Epidémiologie du risque et vigilance sanitaire Antoine Flahault Hôpital Tenon - UPMC - INSERM U707, Paris

la tolérance au cours des essais cliniques... effectifs de l’ordre de 3 000 à 5 000 patients connaissance des risques fréquents et immédiats nécessaire (signal “blanc”) mais insuffisant

donner l’alerte à partir de publications de cas à partir d’un système de recueil d’information recueil dépendant de l’exposition pharmacovigilance, hémovigilance, matério-vigilance recueil indépendant de l’exposition registres de décès, registres de morbidité (cancer, pmsi), déclaration obligatoire des maladies transmissibles, réseaux sentinelles

évaluer le lien de causalité : l’objectif impossible ! approche diagnostique : l’imputation approche épidémiologique : cohorte essai clinique cohortes d’observation, cohortes historiques cas-témoins approches dérivées cas-témoins emboîtées cas-cohorte séries de cas (méthode de Farrington)

le signal est validé : comment quantifier son ampleur ? estimer la fréquence de survenue incidence, prévalence étudier la force de l’association risque relatif, odds-ratio évaluer son impact en terme de santé publique risque en excès, risque attribuable (danger !)

le risque est reconnu et mesuré : y-a-t-il des facteurs de risque ? recherche d’association entre un facteur de risque et l’effet indésirable cohortes études cas-cohorte études cas-témoins emboîtées dans la cohorte (ex. : polytransfusion et inhibiteurs du facteur VIII) facteurs de risque => restrictions d’utilisation cible la surveillance

interpréter les résultats discuter les biais, la confusion, l’interaction combiner l’information disponible les méta-analyses les réunions de consensus les méthodes Delphi le concept d’opportunité

la pharmacovigilance

Vaccinovigilance (I) évaluation de la sous-notification entre deux grands systèmes de vaccino-vigilance (CDC et VAERS) : nb de réact. indésir. notifiées/nb de doses administrées taux d’incidence de réact. indésir. au cours des essais d’après Rosenthal S, AJPH, 1995

Vaccinovigilance (II) réactions CDC VAERS indésirables ensemble public convulsions (DTP) 42% 24% 36% convulsions (ROR) 23 37 49 hypotonie (DTP) 4 3 4 rash cutané (ROR) <1 <1 5 d’après Rosenthal S, AJPH, 1995

MCJ et hormone de croissance USA, avril 1985 : 3 cas de MCJ après traitement GB, 1986-89 : 1 cas France, 1991: 4 cas; 1992: 18 cas; 07/1996 : 45 cas. cohortes historiques mises en place aux USA (6284 patients traités entre 1963 et 1985, 7 cas) et GB (1980 patients traités entre 1959 et 1985, 6 cas), et en France (1698 patients traités entre 1959 et 1985, 0 cas, mais 10% des patients traités avant 1975) suspension de l’AMM: USA,GB,Suède : 1985 France : 1988

Guillain-Barré et vaccin grippal (I) avril 1976: alerte à la grippe à Fort-Dix aux USA: nouveau virus porcin, voisin de celui de 1918-19 oct-déc 1976 : vaccination de masse (45 millions) + programme de surveillance du risque fin nov 1976 : premiers cas de SGB rapportés surveillance intensive dans 4 puis 7 états : 1300 cas 16 décembre 1976 : suppression (temporaire puis définitive) de la campagne de vaccination

Guillain-Barré et vaccin grippal (II) 4 000 plaintes = 4 milliards de dollars demandés ré-évaluation de tous les cas (Langmuir, CDC) quels sont les cas attribuables ? nécessité d’un dénominateur fiable : combien de doses délivrées, à quelle date

Guillain-Barré et vaccin grippal (III) cas par million après 8 semaines niveau du “bruit de fond” semaines entre la vaccination et le début des signes

Guillain-Barré et vaccin grippal (IV) seuls les cas sévères survenus dans un intervalle de 6 à 8 semaines après la vaccination sont possiblement attribuables au vaccin et donc elligibles pour une réparation entre 211 et 246 devaient remplir ces critères

“épidémie” d’inhibiteurs chez les patients hémophiles A (I) avant 1960 : espérance de vie < 30 ans 1964 : facteur VIII cryoprécipité du plasma humain espérance de vie quasi-normale, mais apparition de nouveaux risques : viraux (VHB, VHC, VHA) inhibiteurs(Ac anti-VIII), surtout chez les jeunes,peu transfusés 1990 en hollande : facteur VIII pasteurisé “épidémie” d’inhibiteurs chez des polytransfusés

“épidémie” d’inhibiteurs chez les patients hémophiles A (II) une étude de cohorte : 20 cas/1000 patient-années durant la période de commercialisation du nouveau facteur VIII une cohorte historique : 4 cas/1000 patients-années durant la période précédente => au total : 1. recommandation de tester les inhibiteurs à intervalles réguliers, particulièrement aux changements thérapeutiques 2. en France, mise en place du suivi national des hémophiles (INSERM, SC4)

la méthode de Farrington pour surveiller la tolérance des vaccins basée sur des séries de cas constituées indépendamment du statut d’exposition comparant des périodes post-vaccinales à des périodes témoins permettant le calcul de risques relatifs aussi puissante que la cohorte et plus puissante que l’enquête cas-témoins

cohorte/cas-témoins/séries de cas Convulsions après le vaccin ROR période à risque cohorte cas-témoins série cas après le vaccin RR IC95% RR IC95% RR IC95% 6-11 jours 1,99 0,6-6,5 2,77 0,3-27 2,02 0,6-6,5 d’après Farrington CP, Am J Epidemiol, 1996

les séries de cas de Farrington conditions d’utilisation couverture vaccinale élevée courtes périodes à risque après la vaccination

Vaccins anti VHB et risque de SEP Thomas Hanslik, Cécile Viboud et Antoine Flahault

Cohortes, vaccin anti VHB et risques de SEP

ré-évaluation du rapport bénéfices/risques du traitement des arguments scientifiques l’évaluation de l’efficacité est peu discutée essais cliniques (randomisés) l’évaluation des risques est partielle (tous les risques ? facteurs de risque ?) partiale : liée à la perception du risque (médias...) une décision “politique” groupes de pression (médias, consommateurs, industriels), responsabilité pénale, idéologie sécuritaire décisions internationales (effet dominos)