Cas clinique n°1 20/10/2008

Quelles questions devez vous vous poser? Cas clinique 1 Homme 50 ans Vient pour vaccinations (voyages professionnels prévus en Afrique et/ou Asie) Cs conseil au voyageurs prévues pour vaccinations spécifiques en fonction des pays Vaccinations « universelles » pour les régions concernées: hépatites Quelles questions devez vous vous poser?

Cas clinique 1: questions à se poser Y a-t-il un risque de contamination par un ou plusieurs virus des hépatites dans les régions concernées? VHA VHB VHC VHD VHE

Prévalence des anticorps anti-VHA totaux dans le monde Source : Center for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, USA

VHA Zones de forte endémie: virus très répandu. Maladie asymptomatique fréquente dans l’enfance  fort % d’adultes spontanément immunisés Zones de faible endémie: Amélioration des conditions d’hygiène (eau en particulier)   des hépatites dans l’enfance   % d’adultes immunisés 1979: 50% sujets de 20 ans immunisés, (Allemand et al) 1989: 20% sujets de 20 ans immunisés Hépatites plus sévères chez l’adulte Risque important de contamination pour un sujet non immunisé en pays de forte prévalence (contamination feco-orale: eau souillée, manu-portée…)

Prévalence de l’hépatite B à travers le monde Source : Center for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, USA

Prévalence de l’hépatite C dans le monde Les dernières estimations de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) estiment à 170 millions le nombre de personnes infectées par le VHC.

Risque d’infection associée par le VHD Prévalence de l’hépatite D à travers le monde Source : Center for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, USA Le VHD est lié à 5 à 20 % des hépatites B.Il se trouve essentiellement dans le Bassin méditerranéen, en Europe de l’Est et dans certains pays d’Afrique et d’Amérique latine. Transmission parentérale (toxicomanie essentiellement) et sexuelle. Coinfection ou surinfection

Risque d’infection par le VHE Prévalence de l’hépatite E à travers le monde Source : Center for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, USA Données récentes: hépatites autochtones en France (surtout Sud). Zoonose probable (porc, gibier…..)

Cas clinique n°1 Modes de contamination Virus : A E C B D Féco-orale, alimentaire + - Parentérale +** Sexuelle -* +/- - Mère enfant 3-5% +*** Interpersonnelle (petite enfance) *Sauf pratiques avec contact oro-fécal **Prédominant dans les pays de faible endémie *** Prédominant dans les pays de forte endémie

Cas clinique 1: questions à se poser Y a-t-il un risque de contamination par un ou plusieurs virus des hépatites dans les régions concernées? VHA VHB VHC VHD VHE OUI OUI OUI OUI OUI

Cas clinique 1: questions à se poser Y a-t-il un risque de contamination dans les régions concernées? Oui pour VHA, VHB, VHC, VHD,VHE Existe-t-il un vaccin pour ces virus VHA VHB VHC VHD VHE OUI OUI NON NON NON

Cas clinique 1: questions à se poser Y a-t-il un risque de contamination dans les régions concernées? Oui pour VHA, VHB, VHC, VHD,VHE Existe-t-il un vaccin pour ces virus : Oui pour VHA et VHB Faut-il vacciner ce patient? VHA VHB

Recommandations pour la vaccination contre le VHA  La vaccination contre l’hépatite A est recommandée actuellement pour les voyageurs en zone d’endémie, les jeunes des établissements pour l’enfance handicapée, les patients ou porteurs d’une maladie chronique du foie, les homosexuels masculins les sujets exposés à un risque professionnel (personnels de crèches, d’internats des établissements pour l’enfance handicapée, personnels de traitement des eaux usées, personnels impliqués dans la préparation alimentaire en restauration collective).

Personnes chez qui la vaccination anti-VHB est recommandée à partenaires sexuels multiples ; Partenaires sexuels d’1 porteur de l’Ag HBs Voyageant ou amenées à résider en pays de moyenne ou de forte endémie ; Entourage proche d’un sujet infecté par le virus de l’hépatite B Adultes accueillis dans les institutions psychiatriques ; UD IV ou intra-nasale ; Patients susceptibles de recevoir des transfusions massives et/ou itératives (hémophiles, dialysés, insuffisants rénaux, candidats à une greffe d’organe, etc.) ; Adeptes du tatouage ou du piercing (à l’exception du perçage d’oreille). NN de mère porteuse de l’antigène HBs ; Enfants accueillis dans les institutions psychiatriques ; les services et institutions pour l’enfance et la jeunesse handicapées ; Enfants d’âge préscolaire accueillis en collectivité. Indications spécifiques à certaines activités professionnelles ou bénévoles: personnes susceptibles d’être en contact direct avec des patients et/ou d’être exposées au sang et autres produits biologiques, soit directement (contact direct, projections), soit indirectement (manipulation et transport de dispositifs médicaux, de prélèvements biologiques, de linge, de déchets). Il s’agit notamment des professionnels de santé, des secouristes, des gardiens de prison, des éboueurs, des égoutiers, des policiers, des tatoueurs, etc. L’obligation vaccinale ne concerne que les professionnels de santé des établissements de soins ou de prévention exposés au sang et aux liquides biologiques, de même que les étudiants dans ces professions et le personnel exposé des services d’incendie et de secours

Cas clinique 1: questions à se poser Y a-t-il un risque de contamination dans les régions concernées? Oui pour VHA, VHB, VHC, VHD,VHE Existe-t-il un vaccin pour ces virus : Oui pour VHA et VHB Faut-il vacciner ce patient? VHA OUI NON Pas obligatoirement VHB

Faut-il vacciner ce patient? Situations possibles VHA VHB Absence d’immunité Vacciner Immunisation spontanée Vaccination inutile mais sans danger Porteur du virus Pas de porteurs chroniques Vaccination inutile. Risque lié à la méconnaissance de l’infection

Faut-il vacciner ce patient? VHA: patient de 50 ans en 2008, soit 21 ans en 1979: +50% immunisation spontanée VHB: étude des facteurs de risque Polytransfusé en 1970 (leucémie aiguë) Episode bref d’UDIV en 1978

Indication du dépistage pour le VHB Partenaires sexuels et entourage proche des porteurs du VHB Personnes ayant des comportements sexuels à risque, provenant de zones de forte endémie usagers de drogues par voie intraveineuse ou intra-nasale (ou les personnes ayant un antécédent d’usage de drogues) personnes exposées dans le cadre d’une activité professionnelle6. le dépistage de l’AgHBs est obligatoire chez les femmes enceintes (6 ème mois)

Indication du dépistage pour le VHC Personnes ayant des antécédents de transfusion, chirurgie lourde, réanimation, accouchement difficile, hémorragie digestive, soins en néonatologie, greffe de tissu ou d’organe avant 1992 Usagers de drogue IV ou nasale même une fois et même il y a longtemps Hémodialysés Partenaires sexuels et entourage proche des porteurs du virus Personnes ayant eu tatouage, piercing, acupuncture avec matériel non personnel Détenus Personne ayant reçu des soins en pays de haute prévalence (Asie du SE, Moyen Orient, Afrique, Amérique du Sud)

Cas clinique 1: questions à se poser Y a-t-il un risque de contamination dans les régions concernées? Oui pour VHA, VHB, VHC, VHD,VHE Existe-t-il un vaccin pour ces virus : Oui pour VHA et VHB Faut-il vacciner ce patient? Sérologie préalable VHA VHB VHC

Conduite à tenir VHA VHB VHC - + - + + - - + Vacciner - + Anticorps anti-VHA Totaux Anticorps anti-HBS Anticorps anti-VHC - + - + + - Ag HBs ARN - + Vacciner - + Prise en charge

Résultats VHA VHB VHC - + - + + - - + Vacciner - + Anticorps anti-VHA Totaux Anticorps anti-HBS Anticorps anti-VHC - + - + + - Ag HBs ARN - + Vacciner - + Prise en charge

PRISE EN CHARGE Faut-il traiter? VHC VHB

VHC Nature du traitement Objectifs du traitement Interféron pégylé - Ribavirine Objectifs du traitement Arrêt de l’évolution et prévention des complications Eradication virale Prévention des complications Objectif en soi Arguments de la décision Bénéfices potentiels du traitement Risque évolutif Probabilité d’éradication virale Risques et inconvénients du traitement

VHC: Risque évolutif Comment évaluer le risque évolutif? Critères d’évaluation Fibrose Activité Méthodes PBH: Métavir. Référence mais Morbidité, Mortalité, Coût Méthodes non invasives:non pris en charge Biologiques: scores, Fibrotest Actitest, Fibromètre Elastométrique: Fibroscan

Fibrose hépatique Classification Metavir

VHC-Evolution de la fibrose

VHC - Histoire naturelle

Insuffisance hépatocellulaire Risque de carcinome hépatocellulaire Fibrose hépatique: conséquences Cirrhose Hypertension portale Insuffisance hépatocellulaire Risque de carcinome hépatocellulaire

VHC-Indications traitement Conférences de consensus 2002 Objectif préventif: F2 Objectif virologique: indépendant du stade de fibrose AMM: Pas de critère histologique obligatoire

VHC- Efficacité traitement Génotype 1: 50% guérison 2-3:80% 4-5: intermédiaires Charge virale faible (<600 000 UI/ml) Facteurs associés défavorables Sexe masculin Âge Fibrose Alcool Surpoids

VHC Tt risques et inconvenients Effets indésirables graves Cardiaques (Décompensation, Ins coro, Tr du rythme) Psychiatriques: Sd dépressif Thyroïde Hémato (IFN: GB, plaquettes; Riba: anémie hémolytique) Malformations fœtales (Ribavirine) Qualité de vie: syndrome grippal, douleurs articulaires, musculaires, asthénie, irritabilité, insomnie, prurit, sécheresse cutanéo-muqueuse, alopécie, troubles digestifs, amaigrissement……..)

VHC-Bilan avant traitement Evaluation fibrose Génotype, charge virale Bilan cardiaque si facteurs de risque Bilan psy si antécédents Bilan bio: NF, plaquettes, TSH, anti-TPO Test de grossesse. Contraception obligatoire si traitement (formulaire accord de soins)

VHC-Traitement prescription Interféron alpha 2 a : PEGASYS  Génotype Pégasys/sem Ribavirine/j Durée(sem) 1 180µg <75kg : 1000mg ≥75kg : 1200 mg 48 2 ou 3 800 mg 24 alpha 2 b : VIRAFERONPEG  VIRAFERONPEG Ribavirine mg/j 1  : 2 ou 3 : 1,5µg/kg/sem <65kg :800 65-85kg : 1000 >85kg : 1200

VHC-Traitement surveillance Tolérance Clinique Biologique: NF/mois TSH/3mois, test de grossesse/mois Efficacité ALAT Charge virale S4 S12 Fin de traitement 6 mois après la fin du traitement: RVS si -

Surveillance efficacité- Génotype 1 Charge virale à S4 Indétectable: réponse virologique rapide Probabilité d’efficacité finale : 90% Raccourcir le traitement à 24 semaines ? Charge virale à S12 Indétectable: réponse précoce complète Probabilité d’efficacité finale: 72% Détectable avec diminution de 2log: réponse précoce partielle Charge virale à S24 Indétectable: réponse tardive Probabilité d’efficacité finale: 30 - 45% avec 48 semaines de Tt Amélioration de l’efficacité avec 72 semaines de Tt Durée de disparition de la virémie sous traitement chez les patients guéris: au moins 30 semaines

Surveillance efficacité- Génotype 1 PCR S4 Négative Positive PCR S12 Traitement 48 semaines Positive Négative Cv initiale < 600 000 UI/mL et fibrose minime tt 24 semaines?  <2log >2log Traitement 48 semaines PCR S24 Tt? Négative Positive Tt 72 semaines

Surveillance efficacité- Génotype 2-3 PCR S4 négative: probabilité de réponse définitive de 90% Traitement 24 semaines PCR S4 positive Traitement 48 semaines ?

VHB -HISTOIRE NATURELLE

VHB - Faut-il traiter? Nature des traitements Interféron pégylé 2 a Antiviraux Lamivudine - entécavir Adéfovir – tenofovir Objectif: Inactivation virale (charge virale indétectable IFN: réponse prolongée Antiviraux: réponse maintenue Arguments de la décision Bénéfices potentiels du traitement Risque évolutif Probabilité d’efficacité Risques et inconvénients du traitement

VHB - Arguments de la décision Risque évolutif Evaluation fibrose Evaluation activité PBH ALAT Ag HBe: virus sauvage Charge virale (virus sauvage et mutant pré-C) Porteur inactif: ADN<104 copies /ml

VHB - Arguments de la décision Interféron pégylé Probabilité d’efficacité Ag HBe+ IFN 1 an: 30% seroconversion HBe prolongées Ag HBe- IFN pégylé pendant 1an 4 ans après l’arret du traitement: 24% CV<20 000 copies/ml 17% ADN < 400 copies/ml 11% disparition HBs (augmente avec le temps) (40% chez les patients à ADN indétectable) Facteurs favorables ALAT>3N CV<7 log Inconvénients: effets indésirables

VHB - Arguments de la décision Antiviraux Efficacité : CV indétectable à 1 an de traitement Ag HBe+: 70% Ag HBe-:90% Inconvénients: Effets indésirables: très peu (à long terme?) Durée illimitée Résistances: Lamivudine: 70% à 5 ans Adéfovir : 29% à 5 ans Entécavir : 1,2% à 5 ans chez patient naïf 51% à 5 ans chez résistant à la lamivudine Ténofovir : pas de résistances décrites actuellement

Outils diagnostiques Virus sauvage Virus mutant pré-C Activité ALAT. Histo Contact Récent Ac anti HBc IgM Ancien ou récent Ac Anti-HBc IgG Présence virale Ag HBs Forte multiplication virale(hépatite active) Ag HBe Charge virale >104 copies/ml Charge virale élevée >104 copies/ml faible multiplication virale (porteur inactif) Ac anti-HBe Charge virale non détectable ou faible <104 copies/ml Guérison Ac anti-HBs

Cas particulier ALAT: 4N Métavir: A2 F2 VHC: génotype 1- CV: 500 000 UI/ml VHB: Ag HBe- CV: 5 000 000 copies/ml Quel Traitement?

Outils diagnostiques Virus sauvage Virus mutant pré-C Activité ALAT. Histo Contact Récent Ac anti HBc IgM Ancien ou récent Ac Anti-HBc IgG Présence virale Ag HBs Multiplication virale Ag HBe Charge virale élevée Absence de multiplication virale Ac anti-HBe Charge virale non détectable ou faible Guérison Ac anti-HBs

Traitement proposé VHC: interféron pégylé + ribavirine VHB: interféron pégylé 2 a en première intention (ALAT , CV faible)  interféron pégylé 2 180µg/semaine + ribavirine 1200 mg/j (80kg) Surveillance NF, ALAT/mois TSH/ 3 mois ARN VHC à S4 et S12 ADN VHD/3mois

Quoi d’autre? Patient Entourage Facteurs associés Dépistage Alcool Surpoids Autres virus Entourage Dépistage Vaccination

Cas clinique n°2 20/10/2008

Hypothèses diagnostiques? Cas clinique n°2 Homme de 24 ans UDIV sevré en 2005 Hépatite C aiguë en 2002. Génotype 3 Anticorps anti-VHC positif en 2005, ALAT Nle, PCR – Vaccin VHB en 1994 Sous Subutex Alcool=0 Pas d’autre Atcdt, Vient pour  ALAT à 20N découverte dans un contexte d’asthénie Examen normal Echographie normale Hypothèses diagnostiques?

Hypothèses Dg Migration lithiasique Ischémie Hépatites Virales B Aiguë Chronique Réactivation VHB Surinfection VHD chez porteur chronique VHB C Médicamenteuse

Hypothèses Dg Hépatite virale Hépatite médicamenteuse Subutex IV? A: pas d’info sur état d’immunité - possible B: pas d’info sur sérologie avant vaccin - possible Aiguë Chronique Réactivation VHB Surinfection VHD chez porteur chronique VHB C: guérison spontanée en 2002. réinfection? Hépatite médicamenteuse Subutex IV?

Démarche Dg Hépatite médicamenteuse Hépatite Virale Pas d’utilisation IV Hépatite Virale A : Ac anti-VHA IgM négatif B Aiguë; Ac anti-VHB IgM négatif: non Chronique: Ag HBs négatif, Ac anti HBs positif, Ac anti HBc positif Réactivation VHB: non Surinfection VHD chez porteur chronique VHB; non C: Recherche ARN positive Génotype 1 Réinfection

CAT Hépatite C aiguë: ictérique: environ 50% de chance de guérison spontanée Surveillance ALAT et PCR Dans le cas particulier: négativation de l’ARN viral à 3 mois; guérison très probable Prévoir contrôle ultérieur: guérison confirmée Traitement entre 3 et 6 mois si persistance ARN: Interféron pégylé (Ribavirine?) 24 semaines

Cas clinique n°3 20/10/2008

Cas clinique n°3 Femme de 60 ans adressée pour hépatite C AsthénieALAT=1,5N confirmé 3 et 6 mois + tard Echo Nle sauf foie hyperéchogène  sérologies Ag HBs - Ac anti HBs - Ac anti HBc- Anti-VHA totaux – Anticorps anti-VHC + Antécédents: ASH pendant 20 ans Non transfusée. Pas de toxicomanie. Pas d’Atcdts médico-chirurgicaux Atcdts familaux: RAS Alcool, tabac, médicaments = 0

Examen clinique Poids 80 Kg - taille 1;65 (IMC=29;4) Examen abdominal normal Pas d’ictère, pas de signe d’HTP ou insuffisance hépatocellulaire TA normale Que faites vous?

Que faites vous? Confirmation du diagnostic d’hépatite C  recherche de l’ARN viral négative Asthénie + élévation modérée et prolongée ALAT Causes éliminées VHC VHB Alcool, médicaments Causes possibles restantes?

Causes possibles restantes Syndrome métabolique Auto-immunité Surcharge en fer Dysthyroïdie Causes + rares Hépatiques Wilson Déficit en 1 AT Extra-hépatiques Maladie coeliaque Insuffisance surrénalienne

Syndrome métabolique en Europe : tour de taille  94 cm pour les hommes et  80 cm pour les femmes (seuils différents pour les autres continents. EU: 102 et 88) et au moins 2 des 4 facteurs suivants : 1) TG  1,50 g/l (ou traitement spécifique pour cette anomalie) – 2) HDL bas < 0,40 g/l hommes et < 0,50 g/l femmes (ou traitement spécifique) 3) Pression artérielle systolique  130 ou diastolique  85 mmHg (ou traitement d'une HTA connue) 4) glycémie  1 g/l (ou diabète de type 2 antérieurement diagnostiqué).

Bilan complémentaire Syndrome métabolique: T taille= 88, Triglycérides Nles, HDL 0,45g/l, Glycémie 1,08g/l Auto-anticorps anti noyau, ML, LKM1 négatifs Ferritine 2000µg/l TSH Nle Ceruloplasmine, cuprurie des 24 heures, 1 AT,cortisolémie Nles, pas d’Ac anti endomysium, anti-transglutaminase, Que reste-t-il?

Que faire? Syndrome métabolique Hyperferritinémie Insulinémie glycémie à jeun Formule HOMA= (insulinémie µmol/l x glycémie mmol/l )/22.5 =3 Insulino-résistance probable Hyperferritinémie Saturation transferrine 90%, confirmé à 92% Test génétique hémochromatose: homozygotie C282Y

Prise en charge Evaluation des conséquences de la surcharge en fer PBH: cirrhose Recherche des complications CHILD: A FOGD: VO GII Bilan cardiaque, endocrinien Dépistage familial: parents 1er degré (frères et sœurs, enfants si>18 ans, père et mère selon âge): bilan ferrique = test génétique

Indications de traitement dans l’hémochromatose de type 1 Stade Sat et ferritine Nle Pas de traitement 1 Sat ferritine Nle 2 Sat ferritine  H<300, F>200µg/l traitement 3 Sat ferritine  signes cliniques non menaçants 4 Sat ferritine  complications sévères

Traitement Tt de la surcharge en fer: Saignées Phase d’attaque: hebdomadaires 7ML/kg maximum Jusqu’à ferritine<50 µg/l (adapter en fonction de Hb) Phase d’entretien; rythme variable Tt du syndrome métabolique: diététique et activité physique Tt des risques d’HD liés à HTP:  bloquants

Mesures associées Dépistage CHC : écho et -foetoprotéine /6mois Vaccination VHA VHB Régime alimentaire Pour la surcharge en fer: non Pour la surcharge pondérale: oui Déconseiller alcool