Prévenir la maladie coronaire chez l’hypertendu

L’HTA représente le principal facteur de risque de mortalité dans toutes les régions du monde (WHO World Health Report 2002) 8000 7000 Mortalité élevée, région en voie de développement Mortalité basse, région en voie de développement Région développée 6000 5000 Mortalité (x 1000) 4000 3000 HTA : facteurs de risque de mortalité le plus important 2000 1000 PA élevée Chol élevé. Sexualité non protégée IMC élevé Alcool Inhalation fumées toxiques Pollution Déficit en vit.A Tabac Insuffisance pondérale Alimentation sans fruits ni légumes Inactivité physique Hygiène Déficit en fer Déficit en zinc Ezzati et al., Lancet 2002.

Recommandations sur le traitement de l’hypertension basées sur des études anciennes, utilisant préférentiellement diurétiques et bêta-bloquants Manque de données rigoureuses concernant les nouveaux traitements antihypertenseurs Aucune donnée sur l’évaluation de combinaison spécifique, notamment chez les patients à risque coronaire

The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to Prevent Heart Attack Trial ALLHAT Hypothèse : L’incidence combinée de mortalité coronaire et d’infarctus du myocarde non fatal serait plus faible chez les patients hypertendus traités en première intention par : Un inhibiteur de l’enzyme de conversion, ou Un inhibiteur calcique, ou Un alpha 1 bloquant que chez les patients traités par un diurétique thiazidique. JAMA 2002;288:2981-2997.

Matériel et méthode Étude randomisée en double aveugle 33 357 patients (âge > 55 ans) hypertendus (PA > 140/90 et < 180/100 mmHg), avec au moins un autre facteur de risque coronarien 623 centres nord-américains Traitements : Chlorthalidone 12,5-25 mg Amlodipine 2,5-10 mg Lisinopril 10-40 mg Suivi 4,9 ans (4-8 ans) JAMA 2002;288:2981-2997.

ALLHAT: Critère primaire (mortalité coronaire et IDM non fatal) 20 Amlodipine 16 Lisinopril Chlortalidone 12 Taux cumulé d’évènements (%) 8 4 1 2 3 4 5 6 7 Délai avant évènement (année) JAMA. 2002;288:2981-2997.

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm ASCOT-BPLA Etude internationale (UK, Irlande, Suède, Finlande, Norvège et Islande), randomisée, ouverte 19 257 patients hypertendus Objectif : Comparer les effets de 2 stratégies thérapeutiques antihypertensives : aténolol +/- diurétique amlodipine +/- perindopril sur la survenue d’évènements coronaires mortels et d’IDM non mortels Lancet 2005;10-16;366:895-906.

Protocole + + Étape 1 Étape 2 Étape 3 Étape 4 Coversyl 4 mg 8 mg Amlodipine 5 mg 10 mg n = 19 257 Randomisation Atenolol 50 mg 100 mg + BFZ 1,25 mg 2,5 mg Objectif : PA < 140/90 mmHg ou < 130/80 mmHg (diabétiques)

Choix du traitement si pathologie associée (JNC7) Diurétiques -bloquants IEC AAII Antag. Calciques Insuffisance cardiaque  Post-infarctus Haut risque de maladie coronaire Diabète Pathologie rénale chronique Prévention des récidives d’AVC IEC : seule classe recommandée dans toutes les situations

Objectifs Critère primaire : Évènements coronaires mortels + IDM non fatal Autres critères : Mortalité totale Mortalité cardiovasculaire Infarctus fatal et non fatal AVC fatal et non fatal Insuffisance cardiaque Nouveaux cas de diabète

Critères de sélection Hommes ou femmes âgés de 40 à 79 ans HTA traitée ou non (70 % traités) PA initiale et à la sélection  160/100 mmHg sans traitement, ou PA initiale  140/90 mmHg avec traitement (comprenant 1 médicament ou plus) Pas d’antécédent d’IDM ni de signe clinique de maladie coronaire Au moins 3 facteurs de risque cardiovasculaire Arrêt prématuré de l’étude en novembre 2004 après un suivi de 5,5 ans car bénéfice très important sur la mortalité dans le groupe amlodipine / Coversyl 4 à 8 mg/j

Pression artérielle systolique et diastolique aténolol  thiazidique amlodipine  perindopril 180 164.1 PAS 160 163.9 Différence moyenne 2,7 137.7 140 136.1 mm Hg 120 PAD 94.8 100 Différence moyenne 1,9 94.5 79.2 80 77.4 60 Valeurs initiales 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 Dernière visite Temps (années) Lancet 2005;10-16;366:895-906.

Critère principal : IDM non fatal, décès coronaire % 5.0 -10% aténolol  thiazidique (Nb évts =474) 4.0 amlodipine  perindopril (Nb évts = 429) 3.0 2.0 HR = 0.90 (0.79­1.02) p = 0.1052 1.0 0.0 Années 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Lancet 2005;10-16;366:895-906

 24 %  11 %  23 %  30 % Mortalité toute cause Mortalité cardiovasculaire % % 10.0 3.5  24 % atenolol  thiazide atenolol  thiazide  11 % 3.0 8.0 2.5 6.0 2.0 amlodipine  perindopril amlodipine  perindopril 4.0 1.5 1.0 2.0 p = 0.0247 p = 0.0010 0.5 0.0 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 ans 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 ans AVC fatals et non fatals Nouveaux cas de diabète % % 10.0 5.0 atenolol  thiazide atenolol  thiazide  23 % 8.0  30 % 4.0 3.0 6.0 amlodipine  perindopril 4.0 amlodipine  perindopril 2.0 1.0 p = 0.0003 2.0 p < 0.0001 0.0 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 ans 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 ans Lancet 2005;10-16;366:895-906.

Ensemble des évènements cardiovasculaires et procédures de revascularisation dans les sous-groupes 0.0283 <0,0001 0,0001 0,0030 0,0162 <0,0001 <0,0001 0,0227 0,0015 0,0001 0,0056 <0,0001 0,0019 0,0001 <0,0001 0,0055 0,0015 0,0002 <0,0001 Hétérogénéité (p) 0,5205 0,1138 0,6753 0,7816 0,2889 0,6364 0,4863 0,7130 0,9417 Diabétique Non diabétique Tabagique actuel Non tabagique Obèse Non-obèse Sujet âgé (>60 ans) Sujet jeune (≤60 ans) Femme Homme HVG (ECG ou échographie) Absence d’HVG (ECG ou échographie) ATCD de maladie vasculaire Sans ATCD de maladie vasculaire Insuffisance rénale Sans insuffisance rénale Avec syndrome métabolique Sans syndrome métabolique Ensemble de patients 0,60 0,70 0,80 0,90 1,00 1,50 En faveur d’amlodipine  perindopril En faveur d’aténolol  thiazidique

Ensemble des critères 0,50 0,70 1,00 1,45 2,00 HR non ajusté (IC 95%) 0,90 (0,79-1,02) 0,87 (0,76-1,00) 0,87 (0,79-0,96) 0,84 (0,78-0,90) 0,89 (0,81-0,99) 0,76 (0,65-0,90) 0,77 (0,66-0,89) 0,84 (0,66-1,05) 1,27 (0,80-2,00) 0,68 (0,51-0,92) 0,98 (0,81-1,19) 0,65 (0,52-0,81) 1,07 (0,62-1.85) 0,70 (0,63-0,78) 0,85 (0,75-0,97) 0.86 (0,77-0,96) 0.84 (0,76-0,92) Primaire IDM non mortels + mortalité coronaire Secondaire IDM non mort.(silencieux excl)+ mortalité coro. Tout évènement coronaire Tout évènement CV et procédures Mortalité totale Mortalité CV AVC fatal et non-fatal Insuffisance cardiaque fatale et non fatale Tertiaire IDM silencieux Angor instable Angor chronique stable AOMI Arythmies menaçant le pronostic vital Nouveaux cas de diabète Nouveaux cas d’insuffisance rénale Post hoc Critère primaire + procédures de revasc.coro. Mortalité CV + IDM + AVC 0,50 0,70 1,00 1,45 2,00 En faveur d’amlodipine  perindopril En faveur d’aténolol  thiazidique

Les enseignements d’ASCOT Chez des hypertendus en prévention primaire ayant 3 facteurs de risque associés, la stratégie amlodipine-perindopril apporte un meilleur contrôle tensionnel que la stratégie aténolol-diurétique thiazidique Cette stratégie apporte un bénéfice supérieur sur plusieurs évènements cardiovasculaires majeurs. Un bénéfice indépendant de la baisse de la PA ne peut être ni affirmé ni exclu. Lancet 2005;10-16;366:895-906.

On sait que la pression humérale est un facteur prédictif d’évènements cardiovasculaires chez les patients hypertendus Il est admis que la pression de l’artère brachiale est le reflet de la pression centrale et donc de la charge ventriculaire gauche Toutes les classes d’antihypertenseurs n’ont pas le même effet sur la pression centrale

Étude CAFE (Conduit Artery Functional Evaluation) Bryan Williams (Leicester, Royaume-Uni). Late breaking clinical trials. AHA 2005. Hypothèse : des traitements antihypertenseurs ont un effet différent sur la pression centrale, à baisse de pression humérale similaire

Étude CAFE (Conduit Artery Functional Evaluation) 2 073 patients 5 centres (Leicester, Manchester, London (2), Dublin) Patients représentatifs de la population d’ASCOT et représentatifs des groupes aténolol/thiazidique et amlodipine/perindopril 96 % et 93 % des patients sous bithérapie Mesure de l’onde de pouls radiale (Sphygmocor ®) par tonométrie d’aplanation Extrapolation de la PP centrale 3,4 ans de suivi - 305 évènements

Méthode de mesure Radiale Aortique centrale Pression artérielle brachiale Capteur Os Fonction de transfert validée Radiale Aortique centrale

Pression artérielle centrale et pression brachiale 2,073 patients PAS brachiale : différence de 0,7 mm Hg (p < 0,2) PAS centrale : différence de 4,3 mm Hg (p < 0.0001) amlodipine + Coversyl 4 to 8 mg atenolol + thiazide La réduction de la PAS centrale est essentielle pour prévenir les évènements cardiovasculaires (analyse de corrélation) Circulation. 2006;113.

Étude CAFE (Conduit Artery Functional Evaluation) Cette analyse « post-hoc » sur 2 073 patients de l’étude ASCOT montre une différence sur la pression artérielle centrale en faveur du groupe amlodipine + perindopril Cette différence apparaît corrélée à la réduction des évènements cardiovasculaires observés. Bryan Williams. Late breaking clinical trials. AHA 2005. 13/11/05.

Ce que l’on savait par Ce que l’on apprend de On prévient mieux les évènements CV avec une association amlodipine + perindopril qu’avec une association aténolol + thiazide Ce que l’on apprend de L’association amlodipine + perindopril permet de diminuer de façon plus importante la pression aortique centrale La PA humérale sur-estime les effets hypotenseurs de l’association aténolol + bendrofluméthiazide sur la PA centrale La PA humérale sous-estime les effets hypotenseurs de amlodipine + perindopril sur la PA centrale

La prévention de la maladie coronaire chez l’hypertendu repose sur : UNE NORMALISATION DE LA PA UN TRAITEMENT ADAPTÉ

Un rôle essentiel de COVERSYL 4 à 8 mg/j amlodipine + Coversyl 4-8 mg ALLHAT amlodipine + association (47%) Temps (année) Temps (année) JAMA. 2002;288:2981-2997. Lancet. 2005;366:895-906.