G*E: Schizophrénie Philip Gorwood CHU Louis Mourier (AP-HP, Paris VII) INSERM U675 (Faculté Bichat, Paris VII)

GxE La technique Les evidences dans divers troubles psychiatriques La schizophrénie Adoption Epidémiologie Génétique moléculaire Psychopharmaco-génétique Fact génét Marqueur bio phénotype SZ intermédiaire Facteur environnemental

Co-transmission du risque « génétique » et environnement. Etude d’enfants adoptés de mères souffrant de schizophrénie Risque génétique Risque environnemental Wahlberg et al. (1997) American Journal of Psychiatry, 154: 355-362.

Schizophrénie: Jumeaux et pénétrance incomplète La transmission du risque est indépendante de l’expression de la maladie Les parents non-atteints ont « censuré » l’expression du trouble 16.8% 17.4% Gottesman & Bertelsen A (1989) Arch. Gen. Psychiatry,46 : 274-287

Mesure de l’interaction GxE L’effet GxE (a) est-il supérieur à celui de l’effet unique de l’environnement (b) additionné à l’effet unique du facteur génétique (c). Possibilité d’une mesure croisée (multiplicative, et non additive) Fréquence du trouble Marqueur génétique (G) Présent Absent Oui a b Non c d Environnement (E)

Le piège: la Corélation G.E Corrélation GxE: L’exposition à l’environnement est dépendant du génotype. Niveau d’exposition variable à un facteur de risque spécifique (mime une interaction GxE)

La représentation de la consommation… Modification de l’héritabilité du tabagisme chez la femme selon la période Prévalence chez la femme Héritabilité chez la femme Prévalence chez l’homme Héritabilité chez l’homme L’accès au produit, Les modes de vie, La représentation de la consommation… Ont des rôles sur l’héritabilité ! Kendler et al. (2000) Arch Gen Psychiatry,57:886-892. Prévalence ou héritabilité Cohorte (année de naissance)

GxE et anorexie mentale ? La proposante Biologiste 45 ans ADD=15 ans (hospi, CS) BMI<13 Aménorrhée Restrictif puis laxatifs-vomissements. La sœur « discordante » Dentiste 45 ans Jamais de prise en charge BMI>18 Jamais d ’aménorrhée Phobie des dérivés laitiers; Préoccupations corporelles; Périodes de régime grossissant... Gorwood et al. (1998) Am J Psychiatry, 155(5): 708.

GxE et dépression 5-HTT (5-HTT: gène codant pour la cible des antidépresseurs) Les événements de vie stressants sont « dépressogènes », essentiellement chez les sujets porteurs de l’allèle « S » (forme hypofonctionnelle du 5-HTT) Evénements de vie stressants Dépression Allèle S Allèle L Caspi et al. (2003) Science. 2003 Jul 18;301(5631):386-9.

GxE et anxiété L S Hariri et al. (2002) Science, 297:400-402.

GxE et agressivité Score de comportement antisocial 1037 enfants, suivis de 3 à 26 ans Gène codant pour l’enzyme de dégradation des monoamines (5-HT, NAd,DA), avec un allèle (forme) hypoactive Le retentissement des maltraitances infantiles est dose-dépendant, mais essentiellement chez les porteurs de l’allèle hypoactif Score de comportement antisocial MAO forme hypoactive MAO forme active Aucune Probable Sévère Maltraitance infantile Caspi et al. (2002) Science, 297:851-854.

GxE et alcoolo-dépendance S L S L Séparation de jeunes singes en deux groupes, avec ou sans allèle « S » (transporteur de la sérotonine), avec ou sans séparation d’avec leur mère dès la naissance. Jeune singe isolé Jeune singe materné Initiation à L’alcool Abstinence Maintien de la consommation S L Barr et al. (2004) Arch Gen Psychiatry, 61(11): 1146-52.

L S L’augmentation de la préférence pour l’alcool n’existe que chez les sujets génétiquement vulnérables (ayant l’allèle « S ») ET élevés dans des conditions (environnementales) stressantes. Préférence pour l’alcool Elevé par: leur mère seul Barr et al. (2004) Arch Gen Psychiatry, 61(11): 1146-52.

Informations délivrées par les études d’adoption: ATCD familiaux x « Modalités relationnelles précoces » Famille biologique Famille adoptive ATCD familiaux Pas d’antécédent familiaux (N=145) (N=150) Rigide et conflictuel Faiblement 7.6% 3.5% Fortement 34.2% 6.9% Froid et apathique Faiblement 6.4% 2.0% Fortement 40.3% 10.3% Chaotique Faiblement 10.2% 4.2% Fortement 30.2% 6.3% Tienari et al. (2004) Br J Psychiatry, 184: 216-222.

Informations délivrées par les études d’adoption: ATCD familiaux x « Modalités relationnelles précoces » Famille biologique Famille adoptive ATCD familiaux Pas d’antécédent familiaux (N=145) (N=150) Rigide et conflictuel Faiblement 7.6% 3.5% Fortement 34.2% 6.9% Froid et apathique Faiblement 6.4% 2.0% Fortement 40.3% 10.3% Chaotique Faiblement 10.2% 4.2% Fortement 30.2% 6.3% Tienari et al. (2004) Br J Psychiatry, 184: 216-222.

Cannabis, un facteur environnemental agissant sur des personnes vulnérables ? 2.047 sujets suivis pendant 4 ans (18-22 ans) à Munich Recherche d’émergence de symptôme(s) de schizophrénie et d’utilisation ou dépendance au haschich Au départ: 17% de symptômes psychotiques et 13% d’utilisation de cannabis0 Les sujets à risque de schizophrénie sont-ils plus à même d’être fumeur de cannabis précocement, ou la cannabis constitue-t-il un facteur de risque indépendant ? Henquet et al. (2005) BMJ;330(7481):11

Première étude prospective tenant compte des facteurs de risque génétique Interactions entre la consommation de cannabis et la vulnérabilité à la psychose pour le risque de déclenchement de schizophrénie ≠ de risque Consommation Nbre de Nb de Risque de symptômes De cannabis cas de SZ cas sains psychotiques Sans vulnérabilité Pas de conso 294 1642 15% 5,6% Conso (≥5 fois) 59 216 21% (0.4 à 11) p=0.03 Avec vulnérabilité Pas de conso 47 133 26% Conso (≥5 fois) 23 22 51% 23,8% (8 à 40) P=0.003

Gène COMT et SZ

Psychopharmacogénétique Table 1: Allelic distribution of the CB1 genetic polymorphisms (-1359 A/G polymorphisms) among controls and 133 schizophrenic subjects according to their response to different atypical antipsychotics. Alleles Samples A allele G allele N (%) N (%) Responsive patients 42 (28.4) 106 (71.6) Refractory patients 17 (14.4) 101 (85.6) Controls 15 (19.7) 61 (80.3) Hamdani et al. (submitted)

La clinique se glisse parfois entre G et E… Table 3. Comparison of clinical parameters between schizophrenic subjects classified as responders versus non responders for atypical antipsychotics. Characteristics Responders Non responders Significance (N=74) (N=59) (p) mean ± SD N (%) mean ± SD N (%) Gender 49 (66.2%) 40 (67.8%) 0.847 Duration illness 8.39 ± 8.09 10.90 ± 8.84 0.093 Age at onset 28.33 ± 5.30 23.11 ± 5.90 0.719 SANS score 6.40 ± 4.45 9.43 ± 4.56 0.0003 SAPS score 3.09 ± 10.41 5.10 ± 3.44 0.001 EPS* score 2.55 ± 2.43 3.46 ± 2.84 0.097 Cannabis use 19 (25.7%) 22 (37.3%) 0.133 Age at onset cannabis 20.44 ± 3.94 19.00 ± 4.05 0.268 Consumption duration 4.76 ± 7.03 5.05 ± 4.77 0.883 Alcohol use 14 (18.9%) 8 (13.6%) 0.373 Comorbid depression 28 (37.8%) 19 (32.2%) 0.463

Un modèle heuristique: la saga du « DRD3 saga » Premier épisode: Le DRD3 est un récepteur DA essentiellement localisé dans les aires mésolimbiques, c’est un bon gène candidat dans la schizophrénie Première étude positive du gène DRD3 gene (ser9gly BalI) dans la schizophrénie (Crocq et al., 1992) Suivi de trois réplications positives (Nanko, 1994; Kennedy, 1995; Griffon, 1996)

Un modèle heuristique: la saga du « DRD3 saga » Deuxième épisode: 29 échantillons indépendants 24 études différentes 2.619 patients avec SZ et 2.517 sujets contrôles homozygotes (OR=1.09, 95%CI=0.98-1.22) genotype 1-1 (OR=1.06, 95%CI=0.95-1.18) Hétérogénéité: c2= 11.4, df= 4, p= 0.02 Dubertret et al. (1998) Am J Med Genet, 81 :318-322

Un modèle heuristique: la saga du « DRD3 saga » Troisième épisode: -Première étude positive entre les dyskinésies tardives (DT) et le gène du DRD3 -Très nombreuses réplications, avec des approches variées * Explication de 5% de la variance totale des DBF *Incidence d’akatisie aiguë de 88% (vs 47%) *Schizophrénie avec vs sans DT, vs contrôles (p=0.0008) * 112 patients avec DT induites par les NL (p<0.0005) (Steen, 1997;Segman, 2000; Eichhammer, 2000; Segman, 1999; Basile, 1999)

Schizophrénie GxE Une approche qui se rapproche du concept clinique.. et des cliniciens Comme toujours, l’exhaustivité de l’analyse a un coût: la puissance Comme toutes nouvelles approches, des conséquences éthiques et médico-légales mal estimées