Inhibiteurs de la farnesyl transférase 100 Inhibiteurs de la farnesyl transférase Rationnel : Préclinique : blocage de la farnesyl transférase = effet apoptotique, antiangiogénique et antiprolifératif Plusieurs molécules en essai de phase I-II IFT Farnesyl transférase Ras inactif Ras activé Membrane de la cellule Groupe farnesyl C15 (modification des lipides) On retrouve les mutations de l’oncogène K-ras et d’autres protéines humaines dans de nombreuses tumeurs. La farnesylation est indispensable à l’activation de ces protéines. L’inhibition de la farnesylation entraîne dans les essais précliniques différents effets antitumoraux : induction d’apoptose, effet antiangiogénique et inhibition de la prolifération. Plusieurs inhibiteurs de la farnesyl transférase sont en cours de développement et les premiers résultats des essais de phases II-III ont été présentés. La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Adjei A, abstr. 1156 act.

Inhibiteurs de la farnesyl transférase 101 Inhibiteurs de la farnesyl transférase et CBNPC R115777 = Zarnestra® CBNPC : essai de phase II Patients : 43 vierges de traitement, stades IIIB-IV Traitement : 300 mg x 2/j, p.o., J1 à J21 tous les 28 j Toxicité : neutropénie gr. 3-4 (16 %), dyspnée (7 %), anémie gr. 3-4 (7 %), diarhée gr. 1 (50 %) Réponse : aucune RP/RC 8 stabilisations (19 %) de plus de 6 mois Biologie : accumulation de protéines non farnesylées Temps jusqu’à progression : 3,1 mois Survie : 7,7 mois Peu toxique, activité modeste en monothérapie association Le Zarnestra® est administré par voie orale, bien toléré et peu myélotoxique. Il n’a été observé aucune réponse objective mais quelques stabilisations de longue durée. Cela justifie le développement de la molécule en association avec la chimiothérapie dans les cancers bronchiques non à petites cellules. La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Adjei A, abstr. 1156 act.

Inhibiteurs de la farnesyl transférase 102 Inhibiteurs de la farnesyl transférase et côlon R115777 = Zarnestra® Cancer colorectal : phase III randomisée contre placebo Patients : progressant après plus de 2 lignes de CT Bras Zarnestra® : 235 patients, bras placebo 133 patients (ratio 2:1) Traitement : 300 mg x 2/j, p.o., J1 à J21 tous les 28 j 100 80 60 40 20 Zarnestra® (5,7 mois) Placebo (6,1 mois) Cette étude dans le cancer colorectal est une des études de phase III randomisées contre placebo avec le Zarnestra®. Chez les patients présentant un cancer colorectal, tous prétraités, le Zarnestra® n’apporte aucun bénéfice en survie sans rechute, ni en survie globale. Survie (%) p = 0,375 100 200 300 400 500 Jours La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Cunningham A, abstr. 502 act.

Inhibiteurs de la farnesyl transférase 103 Inhibiteurs de la farnesyl transférase R115777 = Zarnestra® Leucémie aiguë myéloïde : phase II multicentrique Patients : 2 cohortes, 74 patients en rechute et 61 patients réfractaires lourdement prétraités Traitement : 600-900 mg x 2/j, p.o., J1 à J21 tous les 28 j Résultat : Réponses Rechute n = 50 Réfractaires n = 40 Complète/complète p 3/0 0/2 Pour quelques patients atteints de leucémie aiguë myéloïde, le Zarnestra® donne quelques réponses, avec un bénéfice en survie majeur chez les patients répondeurs. Les patients inclus dans cette étude étaient tous très lourdement prétraités. Le Zarnestra® mérite très certainement d’être proposé à ces patients. Partielle 1 Stabilisation 3 2 Survie médiane 2,3 mois 2,1 mois Survie médiane des RC, RP, S NA NA La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Harousseau JL, abstr. 1056 act.

Inhibiteurs de la farnesyl transférase 104 Inhibiteurs de la farnesyl transférase R115777 = Zarnestra® Cancer du sein métastatique (1) : 77 patientes prétraitées 9 RP (11,6 %) et 9 stabilisations (33,7 %) Cancer bronchique à petites cellules en rechute (2) : aucune efficacité Cancer du pancréas métastatique (3) : – essai randomisé en association avec gemcitabine vs gemcitabine + placebo – aucun avantage en survie sans rechute ni en survie globale Gliomes en progression (4) : 33 patients traités 3 RP (9 %), 2 stabilisations (6 %) La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après (1) Jonhston S, abstr. 138 act. , (2) Heymach J, abstr. 1275 act., (3) Van Cutsem E, abstr. 517, (4) Gloughesy T, abstr. 317 act.

Anticorps monoclonaux 105 Anticorps monoclonaux (1) Standard thérapeutique dans des indications de plus en plus nombreuses Modes d’action : Cellule tumorale Y Induction d’apoptose Y Blocage de l’angiogenèse Y ADCC Y Y Y Blocage du signal d’activation Immunotoxines radio-conjugués La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Eck S, biologic and targeted therapies, discussion

Anticorps monoclonaux 106 Ovarex dans le cancer de l’ovaire (1) Ovarex : Ac monoclonal murin anti-CA 125 Essai : phase III randomisée Ovarex vs placebo Patientes : 345 patientes cancer de l’ovaire stade III-IV en réponse après chirurgie et CT Traitement : perfusion de 20 minutes, semaines 0, 4, 8 puis toutes les 12 semaines jusqu’à la rechute pendant 2 ans Parmi les anticorps monoclonaux évalués, le développement de l’ovarex dans les cancers de l’ovaire est actuellement le plus avancé. Il a été évalué contre placebo chez les patientes atteintes de cancer de l’ovaire de stades III-IV en rémission thérapeutique après chirurgie et chimiothérapie. La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Ehlen T, abstr. 31 act.

Anticorps monoclonaux 107 Ovarex dans le cancer de l’ovaire (2) Ovarex : survie sans rechute Sous-groupe maladie résiduelle < 2 cm, CA 125  65 au 3e cycle de CT, âge ≥ 50 ans 100 80 60 40 20 Ovarex (méd. 20 mois) Placebo (méd. 10 mois) p = 0,009 Survie (%) Il n’y a pas d’avantage en survie sans rechute pour l’ensemble du groupe. En revanche, une analyse en sous-groupe retrouve une augmentation significative de la survie sans rechute chez les patientes ayant une plus faible masse tumorale (maladie résiduelle inférieure ou égale à 2 cm, CA 125 élevé au départ et inférieur ou égal à 65 avant le troisième cycle de chimiothérapie, âge supérieur à 50 ans). Le bénéfice lié au traitement est confirmé par une analyse multivariée selon le modèle de COX (hazard ratio = 0,59, p = 0,0313). 12 24 36 48 60 Mois La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Ehlen T, abstr. 31 act.

Antiangiogéniques 108 Antiangiogéniques Molécules antiangiogéniques dérivées de substances naturelles : angiostatine endostatine thrombospondine Molécules de synthèse ciblées : anticorps anti-VEGF (bevacizumab, Avastin®) Inhibiteur de la tyrosine kinase du VEGF-Rc (ZD6474) inhibiteurs des voies de signalisation intracellulaires (LY 317615, inhibe la PKC) VEGF Anticorps anti-VEGF VEGF-Rc TK Inhibiteur de TK _ La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Thomas J, discussion oral presentation pharmacology

Anti-angiogéniques 109 Anticorps anti-VEGF bevacizumab (Avastin®) dans le cancer du rein métastatique Avastin® : anticorps monoclonal humanisé anti-VEGF Essai randomisé en double aveugle vs placebo Patients : 150 présentant un cancer du rein métastatique Traitement : Obectif primaire : taux de réponses, délai jusqu’à progression Objectif secondaire : survie globale Bevacizumab : 10 mg/kg toutes les 2 semaines Bevacizumab : 3 mg/kg Placebo R Une des molécules antiangiogéniques dont le développement est actuellement le plus avancé est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le VEGF. Le cancer du rein peut être une cible de choix pour les traitements antiangiogéniques. En effet, la mutation du gène suppresseur de tumeur VHL, fréquemment responsable des adénocarcinomes à cellules claires, entraîne une dérégulation et une sécrétion accrue de VEGF dans cette tumeur par ailleurs très vascularisée. Cette intéressante étude randomisée de phase III compare le traitement par l’anticorps Avastin® à faible et forte dose à un traitement par placebo. L’Avastin® était administré à 2 doses différentes en fonction du bras : – dans le bras forte dose, on administrait une dose de charge de 15 mg/kg, suivie une semaine plus tard d’une dose de 10 mg/kg répétée ensuite toutes les 2 semaines ; – dans le bras faible dose, après une dose de charge de 4,5 mg/kg, les patients recevaient 3 mg/kg toutes les 2 semaines ; – le traitement était poursuivi jusqu’à progression pour une durée maximale de 2 ans. Cross-over autorisé La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Yang J, abstr. 15 act.

Anti-angiogéniques 110 Bevacizumab (Avastin®), cancer du rein métastatique Survie sans progression 100 80 60 40 20 (médiane de SSP) Placebo (41 jours) Faible dose (97 jours) Forte dose (147 jours) Survie (%) Avec 150 patients traités au total, l’objectif primaire de l’étude a été atteint. La forte dose apporte un bénéfice en survie sans rechute supérieur à celui de la dose la plus faible, le bénéfice de survie de la faible dose étant lui-même supérieur à celui du placebo. Avastin® à faible ou à forte dose améliore significativement la survie sans progression par rapport au placebo. Cependant, le bénéfice est plus important avec la forte dose. 5 10 15 20 25 30 Mois P log-rank SSP : Forte dose vs placebo < 0,001, forte dose vs faible dose p = 0,047, faible dose vs placebo p = 0,03 La Lettre du Cancérologue ASCO 2002 - d’après Yang J, abstr. 15 act.