LES FORMES PHARMACEUTIQUES A USAGE PARENTERAL IFSI, 11 janvier 2010

SOMMAIRE 1. Définitions 2. Caractéristiques 3. Pré-requis à l’administration 4. Matériels 5. Formes pharmaceutiques 6. Incompatibilités

SOMMAIRE 1. Définitions 2. Caractéristiques 3. Pré-requis à l’administration 4. Matériels 5. Formes pharmaceutiques 6. Incompatibilités

1. DEFINITIONS 1.1. Per os Etymologie (latin) : par la bouche On dit d’un médicament qu’il est administré Per Os lorsqu’il est introduit dans l’organisme directement dans la bouche. S’il est avalé, sa distribution a lieu tout au long du tractus digestif en fonction de sa biodisponibilé; il peut aussi être distribué directement via la muqueuse buccale (ex : ACTIQ®, … tabs..)

1. DEFINITIONS 1.2. Parentéral Etymologie (gr) : para : à côté / enteron : intestin Administration parentérale : qui se fait par une autre voie que la voie digestive (bouche, rectum)  injection Applications : médicaments, alimentation Historique : XXème siècle  découvertes aiguilles / ampoules / stérilisation Avantages : rapidité d’action, action localisée, absorption intégrale, évite les inconvénients de la voie digestive L’administration parentérale ne s’est développée qu’à partir du Xxème siècle et trois faits marquants ont alors dominé son évolution : la découverte de l’aiguille et de la seringue par Pravax (1853), la découverte des ampoules par Limousin et les découvertes de Pasteur qui ont conduit à la stérilisation des préparations injectables. Avantages : pas de destruction des substances actives par les sucs digestifs, absent de dégoût dû à l’odeur ou à la saveur. Administration en cas de tr du système digestif : vomissements, diarrhées ou tr de la déglutition (coma, pathologies ORL) Inconvénients : risque infectieux, douloureux, hématomes Dans l’absolu : une administration cutanée est une administration parentérale mais souvent elle est classée à part : caractéristiques des produits différents, pas de nécessité d’aiguilles pour son administration, pas d’effraction cutanée. Or la barrière cutanée est une protection contre les agressions par des microorganismes/particules et qu’une brèche dans ce système est une porte ouverte à de possibles envahissements. D’où l’une des principales caractéristiques de toutes les formes pharmaceutiques pour administration parentérale : la stérilité (à l’exception des vaccins dont la fonction même est de stimuler le système immunitaire pour induire une protection). Inconvénients :

1. DEFINITIONS 1.3. Injection / Perfusion INJECTION : introduction sous pression, dans l’organisme, d’une substance médicamenteuse fluide, au moyen d’une seringue munie d’une aiguille creuse PERFUSION : injection IV, lente et prolongée d’une quantité importante de soluté, contenant ou non des médicaments La pression nécessaire pour l’administration d’une perfusion : gravité.

1. DEFINITIONS 1.3. Entéral Administration directement dans le tude digestif A l’aide d’une sonde oro- ou naso-gastrique Soit directement : au niveau de l’estomac (gastrostomie) ou de l’intestin (jéjunostomie)

1. DEFINITIONS 1.4. Intra-veineuse Directement à l’intérieur d’un vaisseau sanguin du système veineux Voies d’accès : Centrale (veine sous-clavière, jugulaire, fémorale) Périphérique (pli du coude, dos de la main, avant-bras, cheville) Inconvénients : Extravasation Pertes de perméabilité Risque septique Accessibilité Avantages : effet immédiat et même instantané dans le cas de la voie IV, quantité de PA administrée connue, Inconvénients : voie IV fragile, durée limitée, risque septique (+++ voie centrale) Voie centrale : _ l’extrémité du tuyau est glissée sous la peau pour sortir quelques centimètres plus bas sur la paroi du thorax (chimiothérapie de courte durée); surveillance et hygiène +++ cathéter avec site d’injection implantable : avec réservoir (sous la peau); pas de soins particuliers, pas de pansements (sauf au moment de la pose) Anesthésie générale nécessaire

1. DEFINITIONS 1.5. Intramusculaire Dans l’épaisseur du tissus musculaire (vascularisation+++) Lieux d’élection : muscles fessiers, deltoïde, quadriceps Avantages : facile à utiliser Voie douloureuse : présence de lidocaine dans les préparations IM. Attention à respecter la voie d’accès. Lidocaine = antiarythmique; EI cardiaques +++ Solutions isotoniques, concentrées Patients en position couchée Technique d’injection : 90° Attention : présence de structures nerveuses (nerf sciatique, radial, cubital) dans les muscles (à l’exception du quadriceps). Repérage +++ du lieu de l’injection

1. DEFINITIONS 1.5. Intramusculaire Inconvénients : Délai : 15 / 30 min (voire plus avec solution huileuse) Voie douloureuse Volumes : 2 à 5 mL (pas plus de 2 mL chez l’enfant) CI : anomalies de la coagulation (hémorragies), immunodéprimés, lésions cutanées Exemple : anti-inflammatoire, antibiotiques… Voie douloureuse : présence de lidocaine dans les préparations IM. Attention à respecter la voie d’accès. Lidocaine = antiarythmique; EI cardiaques +++ Solutions isotoniques, concentrées Patients en position couchée Technique d’injection : 90° Attention : présence de structures nerveuses (nerf sciatique, radial, cubital) dans les muscles (à l’exception du quadriceps). Repérage +++ du lieu de l’injection

1. DEFINITIONS 1.6. Sous-cutanée ou hypodermique Injection dans le tissu cellulaire sous-cutané Avantages : facile à utiliser (auto-administration) Injections répétées Inconvénients : Pas une voie d’urgence (délai d’action long, vascularisation +/-) Volume injecté faible (0,5 - 1 mL) Douloureux (récepteurs nociceptifs) Techniques d’injection : 45 ou 90° 45°C (aiguille moyenne) ; 90°C (aiguille courte) Solutions isotoniques IDR : réaction cutanée inflammatoire survenant au point où l’on a pratiqué une injection intradermique d’une très minime quantité de certains substances se comportant comme un antigène Réhydratation en gériatrie

1. DEFINITIONS 1.6. Sous-cutanée ou hypodermique Lieux d’élection : face externe des bras Face supéro-externe des cuisses Région abdominale Exemples : Insuline; anticoagulants

1. DEFINITIONS 1.7. Autres Péridural, Intrathécal : anesthésie locorégionale Intra-articulaire : genoux +++ corticoïdes, Intraventriculaire : pulp fiction

SOMMAIRE 1. Définitions 2. Caractéristiques 3. Pré-requis à l’administration 4. Matériels 5. Formes pharmaceutiques 6. Incompatibilités

2. CARACTERISTIQUES 2.1. STERILITE Administration parentérale  effraction cutanée ou muqueuse  franchissement d’une barrière protectrice Définition : probabilité de porter une contamination microbienne est inférieure à 1 pour 106. Les médicaments présentés comme stériles doivent répondre à l’essai de stérilité de la Pharmacopée. Ils sont stérilisés dans leur conditionnement définitif Pré-requis à l’administration : désinfection du lieu d’injection Le contrôle de la stérilité des préparations injectables se fait avec des échantillons prélevés sur les lots de stérilisation dans des conditions précisées par la Pharmacopée.

2. CARACTERISTIQUES 2.2. LIMPIDITE Contrôle optique d’une préparation injectable : Aspect / Coloration / Limpidité = exempte de particules Origine des particules étrangères dans un soluté injectable : - verre, précipités, caoutchouc, micro-organismes Risques liés à la présence de particules : Voie SC / IM : enkystées, digérées Voie IV : thrombose Ceci vaut pour la préparation prête à l’emploi quelque soit son mode de préparation (solution injectable commercialisée telle quelle ou après la mise en solution d’une poudre pour préparation injectable). Attention : certains produits sont sensibles à la lumière Contrôle visuel obligatoire sur 100% des unités d’un lot de fabrication (particules > 100m) + contrôle aléatoire

2. CARACTERISTIQUES 2.3. NEUTRALITE Intervention du pH : Tolérance par l’organisme Stabilité (conservation) Activité pH du sang, de la lymphe et du LCR : 7,35 - 7,40 Tolérance de l’organisme aux variations de pH :  présence d’un système tampon. Signes d’intolérances : douleurs, nécrose tissulaire Le pH joue un rôle important dans la fabrication des préparations injectables du fait qu’il conditionne la tolérance par l’organisme et en particulier celle des hématies ; sa stabilité et donc sa conservation ; et parfois son activité. Les préparations injectables ont, dans la mesure du possible, leur pH qui se rapproche du pH physiologique des liquides biologiques. Les tissus de l’organisme, le sang en particulier, possèdent un pouvoir tampon tel qu’ils tolèrent relativement bien l’injection de préparations ayant un pH allant de pH 4 à pH 10 et que même pour ces deux valeurs extrêmes, la douleur n’est que très légère et transitoire. Les solutions injectables tamponnées à un pH non physiologique sont bien moins tolérées que les solutions de même pH non tamponnées. En effet, les tissus qui ont un pouvoir tampon ramènent plus facilement à la neutralité la solution injectée si celle-ce n’est pas tamponnée. Si elle est tamponnée, les deux systèmes tampons, celui de la solution et celui des tissus, vont entrer en compétition et le rétablissement de la neutralité dans l’organisme sera plus lent. Si la satibilité de la substance active exige un pH non physiologiques : Il est préférable de ne pas tamponner. S’il est absolument nécessaire de tamponner parce que la zone de stabilité est très étroite, on aura recours à un mélange tampon à faible pouvoir tampon et à faible concentration. Si l’optimum de stabilité du PA se trouve dans une zone étroite de pH au voisinage de la neutralité, il y a intérêt à ajuster le pH avec une solution tampon. Dans le cas des grands volumes à perfuser, on éviter dans la mesure du possible l’usage des tampons.

2. CARACTERISTIQUES 2.4. ISOTONIE Même pression osmotique : Comportement des hématies en solution de NaCl à différentes concentrations Solutions iso-, hyper- et hypotoniques Exemples de solutions isotoniques : - NaCl 0,9% / Glucose 5% Pression osmotique : force exercée de part et d’autre d’une membrane semi-perméable séparant deux liquides inégalement riches en molécules dissoutes. Exemple avec la membrane des hématies. Des hématies placées dans une solution à 0,9% ne sont pas modifiées. Cette solution a la même pression osmotique que le plasma : il y a isotonie. Solutions plus concentrées : les hématies s’aplatissent, augmentent de diamètre et se recroquevillent : l’eau interne est passée à l’extérieur de l’hématies. Solutions moins concentrées : gonflement des hématies du fait que l’eau de la solution pénètre dans les hématies. Celles-ci finissent par éclater (hémolyse).

2. CARACTERISTIQUES 2.5. APYROGENE Etymologie (gr) a : privatif pur : feu gennan : engendrer = exempt de substances susceptibles de provoquer par injection une brusque élévation de température Origines (solvant, substances dissoutes, matériel): Particules d’origine naturelle Bactéries gram négatif : endotoxines SC : une heure après l’injection, frissons intenses, cyanose, pouls rapide, dyspnée, 40°C, céphalées et troubles lombaires Injection de grands volumes ou de petites préparations d’origine biologique Endotoxine (toxine contenue à l’intérieur d’une BGN et ne diffusant pas dans les milieux de culture) = fraction LPL de la membrane de la bactérie. Thermostables et résistent à la stérilisation à l’autoclave.

SOMMAIRE 1. Définitions 2. Caractéristiques 3. Pré-requis à l’administration 4. Matériels 5. Formes pharmaceutiques 6. Incompatibilités

3. PRE REQUIS A L’ADMINISTRATION 3.1. OBJECTIFS sécurité efficacité confort économie 3.2. REGLES D’UTILISATION effets recherchés / EI possibles Contrôles : DLU, aspect, étiquette, prescription Remise à TA pour les médicaments conservés à +4°C Durée de conservation de la solution préparée Economie, durée de conservation : particulièrement vrai pour les chimiothérapies

3. PRE REQUIS A L’ADMINISTRATION 3.3. EVITER LES COMPLICATIONS Localiser parfaitement le lieu de l’injection Désinfecter correctement la peau Préparer l’ensemble de son matériel Alterner les sites d’injection Toute erreur ou toute observation doit être communiquée NE JAMAIS DECONDITIONNER LES MEDICAMENTS NE JAMAIS SEPARER LE SOLVANT Prévenir les erreurs de technique, d’aseptie Complications : abcès, nécrose, lésion du nerf, kyste, douleur persistante, injection intravasculaire, thrombose, veinite

SOMMAIRE 1. Définitions 2. Caractéristiques 3. Pré-requis à l’administration 4. Matériels 5. Formes pharmaceutiques 6. Incompatibilités

4. MATERIELS 4.1. Dispositifs d’injection 4.1.1. Seringues de 1 à 50 mL / Usage unique Plastique ou verre (héparine) Graduée : mL / UI Avec ou sans aiguille incorporée

4. MATERIELS 4.1. Dispositifs d’injection 4.1.2. Aiguilles Diamètre (mm) Longueur (mm) Emploi 1,20 40 IV 0,90 55 IM 0,70 30 IV (veines fines) 0,55 25 SC Aiguilles biseautées Unités de mesure du diamètre d’une aiguille : gauge. Une injection ne doit être faite que sur prescription médicale et par la personne qui l’a préparée.

4. MATERIELS 4.1. Dispositifs d’injection 4.1.2. Aiguilles

4. MATERIELS 4.1. Dispositifs d’injection 4.1.3. Cathéter Tube souple en silicone ou Téflon 4.1.4. Obturateur Guide rigide Evite la coagulation dans le tube souple du cathéter entre chaque injection Tube de longueur et de diamètre variable Evite de mettre une voie d’attente ou système garde veine

4. MATERIELS 4.2. Modes de perfusion 4.2.1. Ecoulement par gravité 70cm Mise en place rapide, avec peu de matériel Mais : peu précise, débit variable le débit dépend : de la taille du cathéter et de la veine, de la pression veineuse, du dénivelé entre la perfusion et le site injections : principe physique Réglage du débit par compression de la tubulure et par contrôle visuel au compte-goutte, ne convient pas aux médicament sensibles. 30 gouttes = 1mL = 1cc

4. MATERIELS 4.2. Modes de perfusion 4.2.3. Diffuseur Système portable Pas différence de hauteur Débit fixe Précision du débit f() : viscosité remplissage la température Débit fixé par choix du modèle

4. MATERIELS 4.2. Modes de perfusion 4.2.3. Diffuseur Système portable Pas différence de hauteur Débit fixe Précision du débit f() : viscosité remplissage la température Débit fixé par choix du modèle

4. MATERIELS 4.2. Modes de perfusion 4.2.4. Pompe péristaltique Assez précise (+/- 5%) Perfusion de grands volumes Débit continu Incidence relative de la viscosité sur le débit

4. MATERIELS 4.2. Modes de perfusion 4.2.4. Pompe volumétrique Grande précision (+/- 2%) Pas d’influence de la viscosité du produit sur le débit Sécurité et rapidité du système Flux pulsé Fonctionnent grâce au déplacement de volume de fluides mesurés avec grande précision

4. MATERIELS 4.2. Modes de perfusion 4.2.5. Pousse-seringue Perfuser, en continu, à débit constant, un soluté ou un médicament Possibilité d’administrer des bolus programmés Mais : débit débit de démarrage irrégulier (5min); volume limité à la seringue (60 mL) Domaine d’application : Anesthésie, bloc opératoire, urgence, cardiologie, néonatalogie Affichage : Débit (mL/heure); volume perfusé et volume restant; durée; options : bolus, détection de fin de seringue, détection d’occlusion, détection des erreurs de programmation

4. MATERIELS 4.2. Modes de perfusion 4.2.6. Pompe pour l’analgésie Précision d’administration Programmation de la concentration Bolus déclenchés par le patient Autonomie de fonctionnement Perfusion IV ou péridurale Coût important (consommables spécifiques)

4. MATERIELS 4.2. Modes de perfusion 4.2.6. Pompe pour l’analgésie

SOMMAIRE 1. Définitions 2. Caractéristiques 3. Pré-requis à l’administration 4. Matériels 5. Formes pharmaceutiques 6. Incompatibilités

5. LES FORMES PHARMACEUTIQUES 5.1. FORMES LIQUIDES 5.1.1. Solutés Préparations injectables pour perfusion Solutions aqueuses ou des émulsions à phase externe aqueuse Isotoniques Volumes : 50 à 1000 mL  IV (poches ou flacons plastique +++)

5. LES FORMES PHARMACEUTIQUES 5.1. FORMES LIQUIDES 5.1.2. Solutés pour nutrition parentérale Calcul des besoins énergétiques de base * facteur de correction (Kcal) Calcul des besoins azotés (g d’N) Voie d’adm : veineuse centrale +++ (voire périphérique exceptionnellement  étiquette ex : PERISTRUCTOKABIVEN®) NP : complète et équilibrée / eau, macronutriments (glucose, AA et lipides), micronutriments (électrolytes, oligoéléments, vitamines) Présentation : solutions ternaires / binaires (moins lipides)  émulsions Volume  g d’N / composition en lipides, AA La tendance actuelle est de privilégier autant que possible la nutrition entérale. En effet tout en assurant plus d’efficacité nutritionnelle, l’alimentation est plus physiologique, protège la fonction digestive, présente moins de risques de complications et est moins onéreuse. Formule Harris et Benedict 30 -30 Kcal par kg de poids corporel et par jour / 60-70% par les glucides / 30-40% par les lipides 0,2 à 0,25g d’N par kg de poids corporel et par jour

5. LES FORMES PHARMACEUTIQUES 5.1. FORMES LIQUIDES 5.1.2. Solutés pour nutrition parentérale

5. LES FORMES PHARMACEUTIQUES 5.1. FORMES LIQUIDES 5.1.2. Solutés pour nutrition parentérale Mais électrolytes, vitamines, OE insuffisants  complémentation Compléments : CERNEVIT®, TRACUTIL®, NONAN®… ATTENTION : Pour des raisons de stabilité et de contamination il est recommandé de ne jamais faire d’ajout dans les solutions ternaires prêtes à l’emploi. Durée de conservation : 24h Volume d’adm : début / fin : 1/2 volume prévu Les solutés pour NP contenant des lipides doivent être administrés dans les 24h, la fraction restante doit être jetée. Les solutions binaires ont une poche permettant l’adjonction de complément à la NP

5. LES FORMES PHARMACEUTIQUES 5.1. FORMES LIQUIDES 5.1.3. Solutés pour nutrition entérale NE SONT PAS DES MEDICAMENTS Présentation : Solutions composées de molécules entières (glucides, protéines, lipides), Enrichies en fibres (tolérance digestive) et pauvres en lactose Adm : Patient semi-assise Par pompe (meilleure régulation du débit) Adm en continue recommandée Démarrage lent (1L/24h,  500mL/24h) Adm conjointe de médicaments : préférer les médicaments sous forme liquide ou broyés rincer la sonde après chaque adm Adm continue sauf les situations où l’autonomie et la simultanéité d’une alimentation orale sont prioritaires

5. LES FORMES PHARMACEUTIQUES 5.1. FORMES LIQUIDES 5.1.4. Ampoules Volumes : 1 à 20 mL Prêtes à l’emploi : A diluer : seringue ou poche Etiquette +++ : PA, concentration, quantité totale disponible OPC : One Point Cut

5. LES FORMES PHARMACEUTIQUES 5.1. FORMES LIQUIDES 5.1.5. Seringues / Cartouches Seringue pré-remplies : prêtes à l’emploi Exemples : Anticoagulant, médicaments de l’urgence : éphédrine, adrénaline Seringue auto-injectable : facteurs de croissance cellules sanguines Cartouches : nécessitent l’utilisation d’un système d’injection (stylo pour les insulines)

5. LES FORMES PHARMACEUTIQUES 5.1. FORMES LIQUIDES 5.1.5. Seringues / Cartouches

5. LES FORMES PHARMACEUTIQUES 5.2. FORMES SOLIDES 5.2.1. Poudres Flacon verre +++ Système d’obturation : bouchon de caoutchouc + capsule de protection Solvants : NaCl 0,9%, EPPI, Glucose 5% Respecter le volume et le solvant de reconstitution Cas particuliers des chimiothérapies Remise en solution dans le flacon. Poudres facilement solubles. Pour le prélèvement, le bouchon est transpercé par une aiguille à injection.

SOMMAIRE 1. Définitions 2. Caractéristiques 3. Pré-requis à l’administration 4. Matériels 5. Formes pharmaceutiques 6. Incompatibilités

6. INCOMPATIBILITES 6.1. DEFINITIONS 6.1.1. Instabilité = résultat de réactions continues, irréversibles, aboutissant à la formation d’entités chimiques distinctes, inactives et / ou potentiellement toxiques Une instabilité n’est pas nécessairement visible Conservation au froid : liée à une instabilité du produit ou de la solution

6. INCOMPATIBILITES 6.1. DEFINITIONS 6.1.2. Incompatibilités = résultat d’un changement physico-chimique qui peut se manifester par : Formation d’un précipité Changement de coloration (opalescence) Dégagement gazeux Changement de pH Diminution de concentration Ne pas confondre avec IM : modification de l’effet pharmacologique attendu Une bonne connaissance des phénomènes physico-chimiques permet de prévoir d’éventuelles incompatibilités, permet d’éviter l’association de certains médicaments lors de la mise en place de traitements complexes. Les types d’incompatibilités les plus fréquemment rencontrés sont la conséquence de :

6. INCOMPATIBILITES 6.2. Exemples 6.2.1. Réactions d’oxydo-réduction Echange d’oxygène entre un oxydant et un réducteur NA et A : sensibles à l’oxydation, présence de disulfite de Na dans les solutions 6.2.2. Photodégradation Décomposition du médicament à la lumière F() durée de l’exposition / Intensité lumineuse « à conserver (et à administrer) à l’abri de la lumière » Ampoules, tubulures colorées Ex : amphotéricine B, furosémide, quinine, LENITRAL® (TNT)…

6. INCOMPATIBILITES 6.2. Exemples 6.2.3. Réactions acide - base Précipitation de la forme acide ou basique d’un sel, consécutive à un changement de pH Ex : furosémide sodique (pH 8 - 9,3) + dopamine HCl (pH 3,5)  précipitation du furosémide et la dopamine Ne pas administrer par la même voie, un médicament très acide et un médicament basique

6. INCOMPATIBILITES 6.2. Exemples 6.2.3. Réactions acide - base

6. INCOMPATIBILITES 6.2. Exemples 6.2.4. Solubilité Lorsqu’on dépasse la solubilité d’une substance dans un solvant donné on parle de sursaturation. Une solution sursaturée peut précipiter à tout moment. Attention lors de l’administration de certains électrolytes : phosphate, magnésium ou calcium en même temps qu’un traitement déjà instauré, risque de précipitation Ex : mannitol à 10%, la solution est stable. A 20%, la solution risque de précipiter surtout si t<15°C

6. INCOMPATIBILITES 6.2. Exemples 6.2.5. Coloration Résultat d’un changement de la structure moléculaire du PA 6.2.6. Dégagement gazeux Ex : bicarbonates (pH 8,5) + médicament acide  formation de gaz carbonique

6. INCOMPATIBILITES 6.2. Exemples 6.2.7. Incompatibilité contenu / contenant Adsorption : interaction entre certains groupements de la molécule avec des sites de liaison à la surface du contenant Désorption : extraction de l’un des composants du contenant et libération dans la solution du médicament (ex : certains plastifiants du PVC qui donnent à la poche sa souplesse) Les récipients en verre et en polypropylène peuvent résoudre ce problème

6. INCOMPATIBILITES 6.2. Exemples 6.2.8. Rupture des émulsions Emulsion : système dispersé composé de deux liquides non miscibles dont l’un est finement dispersé dans l’autre à l’aide d’un tensio-actif Rupture de l’émulsion  coalescence : phénomène irréversible Ex : Solutés pour NP + électrolytes Solutions huileuse : propofol / phénytoine / amphotéricine B… …

6. INCOMPATIBILITES 6.3. Conséquences obstruction des cathéters Perte d’efficacité Formation de dérivés toxiques Risque d’embolie …