Principes de toxicologie générale et fondamentale, de cancérogénèse Rivas Stéphanie Interne DES Strasbourg JDV Strasbourg 15 et 16 avril 2008

Toxicologie : Définition Science qui étudie la nature, les effets et la détection des toxiques dans les organismes vivants, ainsi que des substances par ailleurs inoffensives qui s'avèrent toxiques dans des conditions particulières. L'hypothèse de base de la toxicologie est qu'il existe une relation entre la dose, la concentration à l'endroit touché et les effets qui en résultent.

I. FORMES D’INTOXICATION 3 formes selon : - la rapidité d’apparition, - la sévérité et la durée des symptômes - la rapidité d’absorption de la substance toxique.

I.A.Intoxication aiguë Exposition de courte durée Absorption rapide du toxique Dose généralement unique sur une période de 24h Mort ou guérison rapide

I.B.Intoxication subaiguë Expositions fréquentes ou répétées Période de plusieurs jours ou semaines

I.C.Intoxication chronique Expositions répétées Longue période Avec accumulation du toxique: quantité éliminée < quantité absorbée (ex: saturnisme) Accumulation de l’effet Accumulation de l’effet Accumulation toxique Durée d’exposition Expositions répétées

II. TYPES D’ACTION Locale: Action toxique à l’endroit du contact. Phénomène de destruction tissulaire, d’irritation ou de sensibilisation Générale: Action toxique éloignée de l’endroit de contact initial

Facteurs influençant la réponse de l’organisme Quantité de substance directement active fixée au site d’action Activité intrinsèque

III. PROCESSUS FONDAMENTAUX DE LA REPONSE A L’AGRESSION TOXIQUE 1. Métabolisme de la substance 2. Son mécanisme d’action Ces 2 processus sont soumis à de nombreux facteurs: exogènes et endogènes

III.A. Métabolisme de la substance 1.Facteurs toxico dynamiques En général, l’affinité de récepteurs identiques pour une même molécule exogène présente peu de variabilité inter individuelle. Mais différences génétiques dans la structure des récepteurs. Ex pesticides organophosphorés Affections acquises modifiant la réceptivité des molécules cibles. Ex myxœdémateux et warfarine Variabilité du processus de réparation: Ex déficience en facteur antitrypsine

2. Facteurs toxico cinétiques 1. les facteurs endogènes = facteurs biologiques 2. les facteurs exogènes = facteurs environnementaux 3. Caractéristiques physico chimiques de la substance => Une même dose de substance chimique entraine sur des sujets différents, ou sur le même sujet à des instants différents, des concentrations variables de la substance active au niveau de l’organe cible et donc des effets différents

2.a. Les facteurs biologiques Hormis le contact direct, 4 facteurs biologiques principaux: - absorption - distribution - biotransformation - excrétion

L’absorption Influence déterminante sur la fraction de la « dose externe » qui pénètre dans la circulation systémique et atteint l’organe cible. La perméabilité des différentes barrières varie considérablement. Ex: Taux d’absorption du plomb déposé dans les voies respiratoires: 50% contre 5% après absorption du métal ingéré Ex: mercure métal ingéré très peu absorbé versus accumulation irréversible dans le cerveau en cas d’inhalation

Distribution Distribution dans divers tissus de l’organisme entre l’absorption et l’excrétion Stockage préférentiel dans certains tissus (Ex: tissu adipeux pour les pesticides) qui n’est pas nécessairement le site de l’action toxique (mobilisé en période de jeûne et activité toxique sur le SNC)

Excrétion Principales voies d’excrétion: urinaires et biliaires Elimination partielle dans l’air expiré la sueur, les phanères, le lait.. Certains facteurs modifient les vitesses d’excrétion et donc la concentration du toxique (ex: insuffisance rénale)

Biotransformation Principal site de métabolisation: cellules parenchymateuses hépatiques Donnent des composés plus excrétables, mais aussi parfois plus réactionnels avec une capacité de fixation augmentée Détermine la concentration effective du métabolite toxique. Ex: réaction d’oxydation, de réduction, d’hydrolyse, de conjugaison, d’acétylation

2.b. Facteurs environnementaux Modifie le devenir d’une substance dans l’organisme, influence la toxicité Exemples: Réactions photo toxiques cutanées Exposition à plusieurs polluants simultanément Stress physique

2.c. Caractéristiques de la substance Formule et structure chimique Caractéristiques physiques Propriétés physicochimiques Présence d’impuretés

III.B. Mécanisme d’action des toxiques Définition: lésion initiale responsable des perturbations physiologiques et anatomopathologiques observées au court de l’intoxication. Permet de définir les concentrations admissibles au niveau du poste de travail Développer des tests pour détecter précocement l’action délétère sur le travailleur exposé.

B.1. Action primaire du toxique a. Interférence avec le transport de l’oxygène: Action sur l’hémoglobine: CO+Hb= CarboxyHb Application: Détermination du taux sanguin de CarboxyHb comme test de dépistage d’exposition au CO

b. Interférence avec l’utilisation de l’O2 et le stockage de l’énergie c. Action sur les enzymes: Inhibition: compétitive ou non, réversible ou irréversible, Interférence avec un cofacteur, un activateur. Stimulation d. Génération de radicaux libres e. Perturbation de l’homéostasie calcique

f. Désordre métabolique et troubles de l’équilibre acido-basique f. Désordre métabolique et troubles de l’équilibre acido-basique. ex: l'oxydation du méthanol donne de l’acide formique =>acidose métabolique corrélée à la toxicité oculaire g. Interférences avec le système immunitaire - Immunodépression - Immunostimulation (ex toxicité hépatique du tétra chlorure de carbone par sécrétion de médiateur inflammatoire). - Affections allergiques

B.2. Actions secondaires L’action primaire peut engendrer une chaine de réactions secondaires. Ou indépendamment de son action toxique primaire, un agent peut produire des modifications biologiques accessoires Peut aboutir à la mort cellulaire => leur mise en évidence peut servir de test d’exposition

IV. INTERACTIONS En milieu professionnel: interactions entre différents agents sur le lieu de travail mais aussi sources d’expositions non professionnelles (tabac, alcool..) Différents effets: - additifs - synergiques - potentialisation - antagonisme

Quelques notions simples à retenir sur les critères à prendre en compte Caractéristiques de la substance Dose absorbée et relation dose-effet Durée, niveau et fréquence d’exposition Susceptibilité inter et intra individuelle

V. Notions de cancérogénèse Définition: C’est l’ensemble des facteurs et des mécanismes à l’origine des cancers ou tumeurs malignes Le cancer résulte du dérèglement du programme génétique de la cellule

V.A. Prolifération cellulaire, apoptose et mécanisme de régulation 2 types de gènes responsables: Proto oncogènes et gènes suppresseurs des tumeurs, la rupture de leur équilibre entraîne la prolifération maligne. Induction des mutations: interaction carcinogène/ADN Mécanisme de défense: Détoxification cellulaire, réparation de l’ADN

V. B. Etapes multiples vers la cancérogénèse Nombres de cellules tumorales 10°12 10°9 Temps Initiation promotion Précurseurs biologiques Mort Envahissement Progression Métastases Cancer clinique Etats précancéreux Cancer préclinique

Toxicologie et Cancérogénèse Toxiques peuvent être responsables de l’apparition de cancers Exemple l’amiante

Sources Toxicologie industrielle et intoxications professionnelles. Robert Lauwerys. Ed. Masson Les Cancers professionnels. J.C Pairon. Ed. Margaux Orange Médecine du travail. P.Dyèvre et D.Léger. Ed. Masson Cancérologie générale. E. Cabarrot. Ed. Masson