Corinne Jerphanion Cédric Romand UVP, 2 décembre 2003 Rhumatologie Corinne Jerphanion Cédric Romand UVP, 2 décembre 2003

Rappels sur l’inflammation

Définition et caractéristiques Réaction de défense de l’organisme 4 signes caractéristiques : chaleur, rougeur, douleur, gonflement Suite d’étapes intégrées faisant appel à des médiateurs solubles et des cellules effectrices Phénomène utile et limité dans le temps

Le déroulement inflammatoire Stade d’initiation Libération de médiateurs Stade vasculaire Modification de la perméabilité et œdème Stade d’infiltration cellulaire Migration des cellules immunitaires et émission d’enzymes lytiques et de radicaux libres oxygénés Stade de reconstruction Cicatrisation par les fibroblastes et la sécrétion de matériaux du tissu conjonctif

blessure Relâche de médiateurs chimiques Adhésion des leucocytes vasodilatation Augmentation du débit sanguin dans les capillaires Afflux de cellules activées Augmentation perméabilité vasculaire Passage d’eau dans les compartiments extra-vasculaires =oedème Augmentation de pression hydrostatique dans les petits vaisseaux TNF chaleur rougeur gonflement douleur fièvre

Médicaments anti-inflammatoires

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens Effets favorables sur l’inflammation par: Réduisent l’augmentation de la perméabilité capillaire Inhibent +/- les effets des divers médiateurs inflammatoires Diminue la migration des polynucléaires et des macrophages Effet limité sur les phénomènes tardifs : n’empêche pas la formation du tissu de granulation au niveau de la synoviale, qui détruit le cartilage et l’os sous-jacent

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens Action par leurs effets sur les prostaglandines, notamment sur la série E, synthétisée lors des lésions cellulaires Les prostaglandines sont lipides à 20 atomes de carbone, synthétisés lors d’une inflammation (pas de réserve) Les PG sont impliqués dans tous les signes cliniques de l’inflammation L’inhibition se fait au niveau de la cyclooxygénase (COX)

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens Phospholipides membranaires Indométacine corticoïdes phospholipases Ac arachidonique cyclooxygénases AINS PG G2 peroxydase PG H2 Thromboxane (TX) Autres PG

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens Deux isoformes de COX Action sur l’isoforme COX 1 à l’origine des nombreux effets indésirables communs aux AINS

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens Effets indésirables communs Irritation du tractus gastro-intestinal Inhibition agrégation plaquettaire et trouble de l’hémostase Phénomène de sensibilisation Néphrotoxiques Contre-indications communes Ulcère gastro-duodénal en évolution Insuffisance rénal et hépatique sévères Grossesse (1er et 3ème semestre) et allaitement Allergie connue aux AINS apparentés

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens Interactions majeures Anticoagulants oraux Héparine Ticlopidine (antiagrégant plaquettaire) Sulfamides hypoglycémiants Méthotrexate Uricosuriques Anti-hypertenseurs alcool

Les salicylés Analgésique,antipyrétique, anti-inflammatoire et uricosique à fortes doses, antiagrégant plaquettaire à faible dose Nombreux autres effets indésirables : respiratoire, acido-basique, hépato-rénal, glandes endocrines, fer des GR, tractus digestif et neurologique C.I supplémentaires : maladies hémorragiques, anti-vitamines K et méthotrexate

Les pyrazolés Phénylbutazone (butazolidine®) Activité anti-inflammatoire plus forte que l’aspirine, mais action analgésique moindre Inducteur des enzymes microsomiales, d’où de nombreux effets indésirables et une utilisation qui ne devrait pas dépasser 15 jours Les plus néphrotoxiques Cytotoxicité sanguine Toxicité cardio-vasculaire Effet tératogène …

Les indoliques et dérivés Chef de file : indométacine (indocid®) Indométacine : effet sur le SNC (céphalée à psychose) Sulindac (arthrocine®) ne présente pas d’interaction sur la synthèse rénale de prostaglandine : utilisé chez les insuffisants rénaux et les hypertendus

Les arylcarboxyliques Ibuprofène (brufen®, nureflex®…), acide tiaprofénique (surgam®), diclofénac (voltarène®)…) meilleure tolérance que les autres pour l’ibuprofène et le diclofénac

Les anthraniliques ou fénamates Chef de file : acide niflumique (nifluril®) Activité anti-inflammatoire plus faible Limité à la phase aiguë Les oxicams Piroxicam (feldène®, brexin®…) Longue ½ vie : 1 ou 2 prise(s) pas jour

Développement des AINS COX 2 sélectif Effets indésirables identiques mais plus rares = nimésulide (Nexen®) et rofecoxib (Vioxx®) Hépatotoxique (CI) CI : enfant

Les glucocorticoïdes Action sur les vaisseaux : réduction de la perméabilité membranaire. Action sur les cellules : effet antiprolifératif : lymphocytes, macrophages, polynucléaires, synoviocytes.

Les glucocorticoïdes CI : certaines viroses (herpès, zona, hépatite) états infectieux ou mycosiques non contrôlés ulcère gastro-duodénal cirrhose goutte état psychotique.  Pas de CI absolues pour une corticothérapie brève.

Les glucocorticoïdes PE : pas de surveillance particulière pour une corticothérapie brève (<10 jours) possibilité de rebond en cas d’arrêt brutal d’un ttt prolongé. régime associé : riche en protides, Ca, K (adjonction éventuelle) et pauvre en lipides et glucides. grossesse, allaitement (passage dans lait maternel)

Les glucocorticoïdes EI : effets sur les métabolismes : hydrominéral : rétention sodée+rétention hydrique et chlorures glucidique : hyperglycémie lipidique : dépôts adipeux, obésité facio-tronculaire protéique : catabolisme, hyperuricémie ostéoporose troubles digestifs : ulcères effet immunodépresseur : réveil d’infections troubles psychiques : euphorie, excitation…

Les glucocorticoïdes IM : association déconseillée : médicaments entraînant des torsades de pointe (hypokaliémiants) associations à utiliser avec précautions : salicylés anticoagulants (risque hémorragique) antidiabétiques et insuline ( glycémie) inducteurs enzymatiques vaccins vivants atténués (risque de maladie généralisée)

Cas clinique : sciatique Mr B, 55 ans, 75 kg, est hospitalisé pour une sciatique hyperalgique droite. Avant son entrée, il était traité par des antalgiques et un corticoïde par voie orale : Skénan LP 30mg : 1 gél matin et soir Actiskénan 20mg : 1 cp ttes les 4 heures Solupred 20mg : 4 cp / jour Ce ttt a été peu efficace. Son médecin veut éliminer le risque d’une hernie discale. Ses antécédents : sciatique bilatérale, lombalgie chronique.

Cas clinique : l’ordonnance Solumédrol inj (IV) : 120mg/jour les 2 premiers jours, puis 80mg/jour les 2 jours suivants, et 60mg/jour les 2 suivants. Skénan LP gélule : 40mg matin et soir. Actiskénan 2Omg cp: toutes les 4 heures. Lovenox 4000UI/0,4ml inj (SC) : 1 seringue/jour. ( plaquettes OK et clairance créatinine < 30ml/mn) Myolastan cp : ½ cp le matin et 1 cp le soir. Mopral 20mg gel : 1 gél le soir. Forlax : 2 sachets le matin. Eductyl suppo : 1 le matin en cas de constipation.

Cas clinique : analyses complémentaires Hypoprotéinémie et hypoalbuminémie. Glycémie = 6,1 mmol/l > 5,8 mmol/l  surveillance de la glycémie capillaire jusqu’à stabilisation. Transaminases ALAT = 182UI/l > 48UI/l. Glutamyl-transpeptidase = 76UI/l > 42UI/l.

Cas clinique : objectifs thérapeutiques Ttt anti-inflammatoire par un corticoïde. Prise en charge de la douleur. Prévention du risque de thrombose. Prévention des troubles gastriques liées au ttt anti-inflammatoire. Prévention de la constipation dûe à la morphine.

Cas clinique : analyse de l’ordonnance CI, posologies : OK. IM : association corticoïde/anticoagulant à utiliser avec précautions. Examens à réaliser : plaquettes et clairance de la créatinine (pas de surveillance de la coagulation) pour le Lovenox®. TA, kaliémie, céatininémie, glycémie pour le Solumédrol®. Utilisation du Lovenox® 4000UI dans le cadre d’un protocole propre à l’hôpital.

Cas clinique : analyse de l’ordonnance Utilisation du Mopral® hors AMM (ce n’est pas une personne à risque : > 65 ans, ATCD ulcères gastro-intestinaux). La corticothérapie peut être à l’origine de certaines anomalies : hyperglycémie, hypoprotéinémie et hypoalbuminémie. remise en question de la corticothérapie ?

Un rhumatisme métabolique La goutte

Définition Crise aiguë articulaire (arthrite) Due à une précipitation de cristaux d’urate de sodium dans les articulations Causée par une hyperuricémie chronique (conc sérique au dessus de laquelle risque de goutte) = uricémie > 420 μmoles/l soit 70 mg/l Risque de goutte important dés 536 mol/L ( 90 mg/L)

Epidémiologie L’hyperuricémie touche 5 à 15% de la population La goutte ne touche que 0,5% de la population 90% des cas chez les hommes

Etiologie Primaire idiopathique (95% des cas) Hyperpurinosynthèse de novo Hypoexcrétion rénale isolée Association des deux Secondaire à une autre pathologie (hémopathies, insuffisance rénale, traitement diurétique au long cours…)

Physiologie de l’acide urique catabolite final des bases puriques (ac nucleiques) Précipite dans les articulations au-delà d’une certaine limite de concentration (faible solubilité). Cristallise et précipite plus vite si pH acide

Activation des mécanismes inflammatoires Physiopathologie Hyperuricémie Dépôt cristaux urate de sodium Formation de tophus Libération des cristaux Activation des mécanismes inflammatoires (phagocytoses, libération de cytokines, attraction des PNN…)

Diagnostic de la crise de goutte Signes cliniques évocateurs Douleur articulaire atroce (gros orteil) Apparition brutale la nuit Articulation rouge, chaude et gonflée Facteurs déclenchant (excès alimentaire, prise de médicaments…) Disparition des douleurs spontanément au bout de quelques jours (amélioration sous colchicine) Pas de position antalgique Peau violacée luisante en pelures d’oignon Antécédents personnels et familiaux

Diagnostic de la goutte chronique chronicité de la goutte : Douleur articulaire entre les crises (arthropathie goutteuse) Enraidissement articulaire Apparition de tophus (concrétions nodulaires indolores molles puis dures qui s ’ulcèrent facilement en laissant couler une «bouillie» d ’acide urique)

Evolution Arthropathie invalidante Complications de la goutte chronique : Lithiase rénale Néphropathie rénale aboutissant à une insuffisance rénale chronique (= facteur limitant la survie)

Traitement de la crise Le repos au lit et utilisation d ’un arceau de lit application de chaud/froid (vessie de glace) Le régime alimentation légère (fruits, légumes, hydrate de carbones) 2 à 3 litres d ’eau minérale/jour dont ½ litre d’eau alcaline (Vichy, St-Yorre) pour alcaliniser les urines Les médicaments Colchicine (Colchicine Houdé®, Colchimax®) AINS (indométacine, diclofénac)

Traitement de fond Règles hygiéno-diététiques identiques au traitement de la crise Traitements médicamenteux: Inhibiteur de la formation d’acide urique Allopurinol (Zyloric®) Uricosurique (activateur de l’élimination de l’acide urique) Probenecide (Benemide®) Uricase / uricolytiques

Les médicaments Colchicine : Colchicine Houdé®, Colchimax® prescrite en 1ère intention aucune action sur le métabolisme de l’acide urique empêche la formation des cristaux d’acide urique (blocage microtubules) effet en 10 à 24h disparition de la crise en 3 à 4 jours Prophylaxie goutte chronique Colchimax® = colchicine + poudre d ’opium pour limiter le principal effet indésirable de la colchicine (la diarrhée)

Les médicaments de la crise Colchicine : Colchicine Houdé®, Colchimax® Posologie 3 mg le 1er jour 2 mg le 2ème jour 1 mg le 3ème jour 1 mg pendant 5 à 10 jours suivant la résolution de la crise CI : femme enceinte, insuffisance rénale et hépatique sévère + glaucome angle fermé et rétention urinaire pour Colchimax® Marge thérapeutique étroite et accumulation : intoxication potentiellement mortelle

Les médicaments de la crise Les AINS : indométacine et diclofénac 2ème intention soulagent la douleur et réduisent le gonflement et la raideur de l ’articulation administrés 2 à 3 jours Aspirine non utilisée car interfère avec l’élimination de l ’acide urique (acidifie les urines)

Les médicaments pour la goutte chronique Objectifs : diminuer l’uricémie pour prévenir les crises les hypouricemiants n’ont aucune influence sur la crise de goutte. Au contraire, il peuvent même la déclencher Installation sous couvert de colchicine Toujours attendre au moins 10 jours après le fin d’une crise pour débuter le traitement

Les médicaments pour la goutte chronique Allopurinol (Zyloric®) Inhibiteur formation acide urique (faux substrat de la xanthine oxydase) CI : femme enceinte, allaitement, enfant peut être administré en cas de lithiase ou IR intolérances rares

Les médicaments pour la goutte chronique Uricosuriques : Inhibition de la réabsorption tubulaire Probénécide (Bénémide®) Benzbromarone (Désuric®) CI : insuffisance rénale, lithiase urique PE : diurèse abondante, alcaliniser urines Effet bi-phasique (faibles doses : rétention d’acide urique)

Les médicaments pour la goutte chronique Uricolytiques ou uricase Enzyme de dégradation de l’acide urique en allantoïne Origine microbienne Intra musculaire réservé au milieu hospitalier

Stratégie thérapeutique

Cas clinique M. P 59 ans, commercial, présente au lendemain d’un repas abondant une arthrite aigue au niveau de l’articulation métatarsophalangienne du gros orteil. Il s’agit du second accès aigu depuis un an. Le patient, dont le père souffre de goutte est « bon vivant ».Il pèse 90 kg pour 1,70 m. Parmi les antécédents de M. P le rhumatologue note une hypertension artérielle équilibré par la prise quotidienne de 2 gélules d’Amlor 5mg. A l’examen clinique, il constate au niveau de l’orteil concerné un gonflement, une rougeur des téguments, une élévation de la température cutanée ainsi qu’une douleur vive entraînant une impotence fonctionnelle. Le bilan biologique montre une leucocytose (12 000/mm3), une vitesse de sédimentation à 25 mm la première heure et une hyperuricémie de 654 µmol/l (110 mg/l)

Ordonnance Colchicine Houdé Di-Antalvic Amlor 5 mg 1 cp matin, midi et soir le premier jour 1 cp matin et soir les deuxièmes et troisièmes jours 1 cp pendant 10 jours Di-Antalvic gél deux ou trois fois par jour. Ne pas dépasser 6 gélules par jour Amlor 5 mg 1 gél matin et soir QSP 1 mois Repos au lit avec arceau sur l’articulation atteinte Nouvelle consultation dans deux semaines Bilan biologique à faire : NFS, plaquettes, CRP, ASAT, ALAT et uricémie

Objectifs thérapeutiques Traitement de la goutte aigue par la Colchicine® Prise en charge de la douleur de la crise par le Di-Antalvic® et l’arceau Prise en charge de l’hypertension artérielle par Amlor®

Analyses de l’ordonnance CI : OK Interaction médicamenteuse : OK Posologies : OK sauf prise de l’Amlor® en une fois le matin et non pas en deux

Conseils à prodiguer Si oubli 1 cp de Colchicine Houdé, ne pas prendre deux comprimés ensemble : risque de surdosage Si diarrhées importante : envisager traitement symptomatique (Colchimax® ou autres anti-diarrhéiques) Risque de somnolence avec Di-Antalvic Prévention : Régime alimentaire Exercice physique Autosurveillance de la tension artérielle ou moins une fois par semaine

Un rhumatisme inflammatoire La polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde (1) La plus fréquente des rhumatismes articulaires chroniques. Rhumatisme destructeur et déformant, invalidant dans un tiers des cas. Sévérité variable d’un individu à un autre.

Epidémiologie (2) Prévalence : entre 0,25 et 0,50% de la population adulte. 3 fois sur 4 chez une femme, vers 30 ans ou plus souvent à la ménopause. Mais peut s’observer à tous les âges.

Etiologie (3) Origine multifactorielle  conjonction : de facteurs génétiques prédisposant, d’infections, de facteurs environnementaux, hormonaux ou alimentaires, de stress. Dans 1/3 des cas, suite à un traumatisme physique ou psychique. Ou suite à un accouchement.

Physiopathologie (4) Prolifération de la membrane synoviale des articulations. Destruction des structures articulaires par production d’enzymes protéolytiques et de radicaux libres. 2 cytokines pro-inflammatoires délétères : interleukine 1 et TNF alpha. Anomalies du système immunitaire  maladie auto-immune.

Signes cliniques (5) Manifestations articulaires : Au début, Douleurs articulaires distales (mains et pieds), symétriques, d’apparition brutale, Réveils nocturnes et sensation de raideur articulaire le matin, Articulations gonflées et tuméfiées. Puis, évolution par poussées : Nouvelles articulations touchées (genoux, rachis cervical, hanches) Déformations possibles (doigts, poignets)

Signes cliniques (6) Manifestations extra-articulaires : Altération de l’état général, Nodules sous-cutanés, Atteinte cardiaque et pulmonaire, Atteinte oculaire (sclérite), Sécheresse des muqueuses.

Examens complémentaires (7) Sur le plan biologique : Augmentation de la vitesse de sédimentation et de la CRP, Présence du facteur rhumatoïde (pas spécifique de la PR). Sur le plan radiologique : signes plus tardifs.

Prise en charge du traitement (8) 4 aspects : l’information du malade, les ttt médicamenteux généraux et locaux, la réadaptation fonctionnelle (kinésithérapeutes, ergothérapeutes) le ttt chirurgical dans certains cas.

Traitement symptomatique (9) Repos lors des poussées. Association d’un antalgique et d’un AINS : antalgiques : tramadol, paracétamol-codéine, paracétamol-dextropropoxtphène. AINS : à libération prolongée, sensibilité variable d’un individu à l’autre (pb gastriques) Corticothérapie par VO (PR très inflammatoires) : prednisone , prednisolone.

Traitements locaux (10) Orthèses de repos qui immobilisent poignets et mains. Infiltrations locales de dérivé cortisonique, efficaces mais peu renouvelables.

Traitements de fond (11) Sels d’or Antimalariques DCI Spécialités Formes galéniques Sels d’or aurothiopropanol sulfonate de Na Allochrysine solution injectable IM auranofine Ridauran cp enrobé Antimalariques hydroxychloroquine Plaquénil chloroquine Nivaquine cp sécable solution inj IM

Traitement de fond (12) Sulfasalazine Dérivés thiolés Salazopyrine cp gastro-résistants Dérivés thiolés D-pénicillamine Trolovol cp sécable tiopronine Acadione cp enrobé Immunosuppresseurs méthotrexate Lédertrexate sol inj IM Méthotrexate bellon cp sol inj Novatrex

Traitements de fond (13) ciclosporine A Sandimmum capsule sol buvable Néoral

Traitements de fond (14) Traitements Effets indésirables Surveillance Sels d’or Cutanés Stomatites Protéinurie+diarrhée protéinurie avant chaque injection NFS, plaquettes chaque mois transaminases,créatinine régulièrement Antimalariques Oculaires (rétinopathie) Cutanées Digestifs examen ophtalmique (1 fois/an), NFS, plaquettes

Traitements de fond (15) Sulfasalazine Cutanés Digestifs Anémie NFS, plaquettes (tous les mois) Dérivés thiolés Cutanés stomatites Protéinurie+diarrhée Troubles du goût Induction maladie auto-immune -protéinurie -NFS, plaquettes (1 ou 2 fois/mois) Méthotrexate Pneumopathie Toxicité médullaire Anomalies hépatiques-digestives Stomatites NFS, plaquettes (1 à 2 fois/mois) créatinine,transaminases chaque mois albuminémie

Traitements de fond (16) Ciclosporine A Toxicité rénale Toxicité hépatique-digestive HTA -créatinine -tension artérielle

Les nouveaux traitements (17) Le leflunomide (Arava®) : immunomodulateur capable de ralentir la prolifération des lymphocytes T activés, impliqués dans le syndrome inflammatoire. Les inhibiteurs de la TNF alpha, une cytokine pro-inflammatoire sécrétée par les macrophages. 2 molécules : l’etanercept (Enbrel®) et l’infliximab (Remicade®).