Grossesse et traitements Dr Laurent TOUZART C.H Compiègne 19 Décembre 2006

Généralités tératogène : médicament, substance chimique, virus ou polluant qui perturbe le développement normal de l'embryon et du fœtus malformations congénitales sont mises en évidence à la naissance chez environ 3 % de la population générale La cause précise retrouvée dans moins de 50 % des cas le risque tératologique n'a été correctement étudié que pour très peu de médicaments

Si bien que la notice du VIDAL nous laisse trop souvent dans l’incertitude « bien que les études tératologiques effectuées sur les animaux n'aient pas mis en évidence d'effet tératogène comme pour les autres médicaments, on ne doit cependant administrer cette substance au cours de la grossesse ou pendant l'allaitement que dans le cas de réelle nécessité et sous contrôle direct du médecin »

Raisonner en terme de femme susceptible d’être enceinte Souvent l’inquiétude est majorée par rapport au risque réel Mais … L’exposition pendant la grossesse à un ou plusieurs médicaments est souvent excessive Période à risque: celle ou la femme enceinte ou le médecin ignorent encore la grossesse Raisonner en terme de femme susceptible d’être enceinte

Selon la période d’exposition Avant l’implantation (J0 à J12): Échanges pauvres avec la mère On peut penser que le rôle des médicaments est faible Tenir compte de la ½ vie du médicament pouvant conduire à une exposition supérieure à la durée de prise

Selon la période d’exposition Période embryonnnaire (J13-J56) Organogenèse Risques d’atteinte morphologique

Selon la période d’exposition Période fœtale (fin 2e mois – accouchement) Période de croissance, de maturation histologique et enzymatique Agression pendant cette période peut entraîner RCIU Anomalies fonctionnelles temporaires ou définitives Cancérogenèse à distance Ces troubles de la maturation sont souvent difficiles à déceler à la naissance mais peuvent apparaitre à distance avec le développement psycho-moteur de l’enfant.

Selon la période d’exposition Période néonatale Pendant la vie intra-utérine l’organisme maternel est « l’organe épurateur » du fœtus A la naissance l’enfant est seul avec ses fonctions d’épuration partiellement matures ½ vie d’élimination est 2 à 4 fois plus longue chez le NN que chez l’adulte … encore plus long chez préma Le prévoir à l’accouchement

Historique Thalidomide hypnotique-sédatif Utilisé de 1957 à 1962 12000 cas de malformations recensés

Historique Thalidomide hypnotique-sédatif Utilisé de 1957 à 1962 12000 cas de malformations recensés malformations des membres, anomalies cardiaques et rénales. engendrant par la suite la crainte que n'importe quel médicament pris au cours de la grossesse puisse représenter un danger

Quelques classes thérapeutiques

Anticancéreux cytotoxique Rôle tératogène certain Évaluation bénéfice/risque au cas par cas

Anti-épileptiques Tous les anti-épileptiques traversent la barrière placentaire Risque malformatif de 2 à 3 fois celui de la population générale

Anti-épileptiques Dépakine (Ac valproïque): Anomalies de fermeture du tube neural (1à2%) Malformations cardiaques Dysmorphie faciale (oreilles bas-implantées, petit nez, hyperthélorisme, fente LP) Risque de syndrome hémorragique néonatal

Anti-épileptiques Di-Hydan (phénytoïne) RCIU Anomalies cranio-faciales (microcéphalie, hypertélorisme, implantation basse des cheveux, oreilles mal ourlées) Retard psychomoteur Hémorragies néonatales par hypovitaminose K

Anti-épileptiques Tégrétol (carbamazépine), gardenal (phénobarbital) Risque hémorragie néonatale +++

Anti-épileptiques Conduite à tenir Programmer la grossesse Monothérapie avec la + petite dose efficace Répartition la plus étalée possible de la dose journalière Pour Dépakine et Tégrétol: Ac folique 4 mg/j 2 mois avant la conception et pdt le 1er mois de G Echographie T2 détaillée (Tube neural+++) Dosage AFP maternelle (HT21+++)

Anti-épileptiques Conduite à tenir Pour Tégrétol, gardénal, dihydan Mère: vitamine K1: 10 à 20 mg/j pdt les 15 jours précédent l’accouchement; vitmine D2: 1000 U/j pdt le dernier trimestre NN: vitamine K1: 1 mg IM ou IVL à la naissance

Anxiolytiques: BZD 1er trimestre: faible augmentation des FLP Fin de grossesse: imprégnation néonatale Aplatissement courbes RCF Hypotonie, tr de la succion, détresse respi Syndrome de sevrage CAT: En fin de G: privilégier ½ vie courte (Séresta) Prévoir prise en charge pédiatrique

Neuroleptiques HALDOL et LARGACTIL ne sont pas tératogènes possibilité chez le nouveau-né de syndrôme extra pyramidal, ou de signes atropiniques. CAT utiliser préférentiellement le LARGACTIL ou l'HALDOL pendant la grossesses à doses faibles Prise en charge pédiatrique surveiller la TA maternelle (risque d'hypotensions)

Antidépresseurs Dérivés imipraminiques (tofranil, laroxyl, anafranil) et les IRS (prozac) bénéficient d’un bon recul d’utilisation Pas de tératogénicité établie Risque néonatal: détresse respi, agitation, hypoglycémie CAT: pas d'arrêt brutal du traitement pas d'argument inquiétant au plan tératogène, diminuer les posologies si possible en fin de G prévoir accueil du NN par pédiatre

Lithium CI pendant les 45 1er jours de G: risque malformation cardiaque (m. d’Ebstein: anomalie d’insertion valve tricuspide: 0,1 à 2%) En fin de G: trouble RCF, hypotonie, difficulté de succion,hypothermie CAT: Interrompre Li jusque J45 Ensuite maintenir lithémie < 1meq/l Echo cœur vers 20 SA Réduire doses en fin de G

Anti-hypertenseurs Médicaments de choix: Aldomet (méthyldopa), catapressan (clomidine) Béta-bloquants: Pas tératogènes Mais retentissement néonatal: hypoglycémie, bradycardie, rarement insuf cardiaque aigue CAT: surveillance NN 3 à 5 j: gly, freq card, TA

Anti-hypertenseurs IEC: CI surtt au 2° - 3° T Mécanisme d’action pvt entraîner oligoanurie, oligoamnios voire insuf rénale CAT: les remplacer le plus tôt possible par autre anti-HTA Inhibiteurs calciques, antagonistes de l’angiotensine: recul insuffisant

Anti-hypertenseurs Diurétiques: Risque d’ischémie foetoplacentaire et d’hypotrophie fœtale Indiqués uniquement en cas d’insuffisance cardiaque congestive

Antalgiques Paracétamol: médicament de choix Aspirine: AINS: Possible jusqu’à 36 SA (prévention de PE chez patiente à risque) Se méfier après:anomalies de l’hémostase, HTAP AINS: CI Fermeture prématurée du canal artériel, insuf cardiaque droite par HTAP Oligoanurie, oligoamnios, insuf rénale Prévenir femmes des risques de l’automédication (douleurs lombaires, soins dentaires, sinusites…)

Antalgiques Morphiniques Dextropropoxyphène Risque d’un syndrome de sevrage en cas de prise au 3e T Dextropropoxyphène Administration ponctuelle possible

Anticoagulants Anticoagulants oraux Tératogènes au 1er T: FCS S. malformatif (fqce=5 à 10%): hypoplasie des OPN, des phalanges distales, épiphyses ponctuées

Anticoagulants Anticoagulants oraux Au 2e et 3e T: risques d’hémorragies intracérébrales (microcéphalie, hydrocéphalies, atrophies optiques)

Anticoagulants CAT: Éviter la prescription des anticoagulants oraux (au 1er T, possible au 2e T en cas de valve cardiaque méca) Si G débutante sous anticoagulants oraux  prévoir échographie du massif facial, du squelette et du cerveau Faire un relais par héparine ou HBPM (lovenox) ou calciparine en fin de grossesse (pas de passage transplacentaire, pas de risque malformatif)

Antidiabétiques Biguanides Sulfamides Pas d'effet malformatif connu chez l'animal. On ne dispose pas de donnée clinique Sulfamides effet malformatif possible chez l'animal doutes sur de possibles effets malformatifs chez l'homme. Le risque est probablement minime avec les sulfamides actuels, à demi-vie courte

Antidiabétiques CAT PROGRAMMER LA G les risques sont liés au mauvais équilibre du diabète maternel (cardiopathies congénitales, macrosomie). Il est indispensable que le diabète soit correctement équilibré dans la période périconceptionnelle, et pendant toute la grossesse. Il faut exiger une Hb A1 C inférieure à 6 %. En cas de grossesse débutée sous ADO  pas de raison d'interrompre la grossesse. Prendre le relais par l'insuline.

Antiacnéiques (rétinoïdes) Hautement tératogènes (SNC, oreille externe, cœur) Frqce malformations: 25% G = CI absolue CAT En cas d’exposition en début de G: IMG peut être justifiée Roaccutane: contraception débutée 1 mois avant et poursuivit 1 mois après arrêt ttt Soriatane: éviter G dans les 2 ans suivant l’arrêt du ttt (accumulation tissulaire)

Ototoxicité (sauf genta) Antibiotiques ATB 1e T 2e T 3e T Rmq Pénicillines/Céph oui Macrolides Tétracyclines non Dyschromie dentaire Aminoside Ototoxicité (sauf genta) Imidazolés térato Quinolones Tr croissance osseuse Rifampicine Hémodilution maternelle: NE PAS DIMINUER LES POSO

Traitements hormonaux Contraception OP: pas de risque Androcur: risque de féminisation du fœtus masculin si poso importante entre 8e et 17e SA Danatrol: risque de masculinisation du fœtus féminin (même période) Corticoïdes: non tératogène, risque RCIU si ttt prolongé à forte dose Lévothyrox: pas de risque

Vaccins Admis: tétanos polio injectable Grippe hépatite B hépatite A Typhim VI vaccination antiméningococcique.

Vaccins Vaccins contre indiqués: Vaccins à éviter Les vaccins vivants: rubéole, BCG Mais l'administration d'un de ces vaccins à une femme enceinte n'est pas une indication d’IMG (aucun accident tératogène ou toxique n'a été décrit) Vaccins à éviter diphtérie, coqueluche, rage, rougeole, oreillons, fièvre jaune en raison de réactions maternelles possibles (fièvre) pratiqués si la nécessité est plus forte que les inconvénients potentiels (fièvre jaune +++)

antipaludéens NIVAQUINE, PALUDRINE: aucun problème en prévention QUININE injectable: aucun problème en traitement LARIAM: pas de tératogénicité ni toxicité rencontrée dans l'espèce humaine à ce jour. Théoriquement contre-indiqué. Le problème est plus au paludisme qu'aux médicaments, et il faut conseiller, si c'est possible, un séjour en zone non impaludée

RESUME DES POINTS ESSENTIELS Le placenta est perméable à la plus part des médicaments Lors de la naissance d’un enfant malformé: rechercher une prise médicamenteuse mais … médicament est responsable que dans 1% des cas Interdiction formelle: Roaccutane, Soriatane Diagnostic anténatal possible pour: lithium, Dépakine, Tégrétol, Anticoagulants oraux, anticancéreux

RESUME DES POINTS ESSENTIELS Tout vaccin nécessaire doit être pratiqué à défaut de pouvoir empêcher la mère de voyager en zone endémique En cas de doute: Avis auprès de la pharmacovigilance: Amiens: 03.22.45.54.10