SYNTHESE DE RADIOTRACEURS MARQUÉS AU CARBONE 11 UTILISABLES EN TEP 18 janvier 2006 Journée scientifique du CRCM Dr. Szlosek- Pinaud Magali

Meilleure résolution que la TEMP janvier 2006 Technique d’imagerie scintigraphique (radiodiagnostic in vivo) Meilleure résolution que la TEMP Localisation de la répartition spatiale et temporelle d’un traceur radioactif au moyen d’un détecteur externe (caméra à scintillation) Reconstitution d’une image 3D (étude tomographique) d’une unité anatomique ou fonctionnelle de l’organisme

 Diagnostic précoce janvier 2006 Dépistage de perturbations biochimiques avant l’apparition de modifications anatomiques Diagnostic précoce

Isotopes à courte durée de vie avantage et inconvénient janvier 2006 Isotopes à courte durée de vie avantage et inconvénient     S

 [18F]FDG et oncologie : seule AMM janvier 2006 TEP ET AVENIR….  [18F]FDG et oncologie : seule AMM - Diagnostic - suivi thérapeutique  Autres traceurs pour l’oncologie  Radiotraceurs originaux : - Maladies neurodégénératives - Pathologies du SNC Mise au point de nouvelles méthodologies de synthèse compatibles avec les contraintes spécifiques imposées par la nature des isotopes. Pré requis obligatoire à l’émergence de la TEP comme la technique d’imagerie incontournable dans des pathologies où le diagnostic précoce et fiable conditionne la survie du patient.

ETAPES DU DIAGNOSTIC PAR TEP + Cyclotron Radioisotope Vecteur (ligand) 1) Radiosynthèse 11C Radiotraceur 2) Injection Cible biologique 11C Diagnostic 3) Reconnaissance 4) Détection /TEP Image 3D janvier 2006

MONOORGANOETAINS ET COUPLAGE DE STILLE (Stannylène de Lappert) Monoorganoétain Niveau de pollution : 103 ± 10 ppm Etain résiduel < 0,01 % Nature : inorganique J. Org. Chem. 1997, 62, 5242 Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1179 Synlett.. 1998, 1323 janvier 2006

 Avantages de la méthodologie TRANSFERT DE METHYLE janvier 2006 Monoorganoétain J. Org. Chem. 2005, 70, 1953  Avantages de la méthodologie - Transfert de Me rapide et efficace - Pas de problème de purification des résidus de l’étain - Réactifs à toxicité limitée Utilisation des monoorganoétains comme agents de transfert de 11CH3 11C : 0,01 à 0,1mol t1/2 [11C] : 20’ - Chimie de ”traces” Changement de réactivité => Surprises……… - Synthèse du précurseur (11CH3I) - Réaction de couplage - Purification formulation 60’

Antagoniste non-peptidique des récepteurs hNK3 RADIOTRACEURS (R) hNK3 Thèse Aline HUET Implications biologiques des récepteurs hNK3 : - Douleur - Processus inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde…) - Troubles du comportement (anxiété, dépression….) - Maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson…) Antagoniste non-peptidique des récepteurs hNK3 janvier 2006 Chem. Commun. 2006, 97

DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE METALLOPROTEASES DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE Prolifération cellulaire Angiogénèse Dissémination métastatique Réponse immunitaire au cancer 1) Liaison d’une MMP à un récepteur (surface cellulaire) 2) Dégradation d’une fibre de collagène janvier 2006

APTAMÈRES : Vecteurs originaux pour les MMPs Ligands spécifiques d’une cible biologique donnée, de nature oligonucléotidique , conçus in vitro Méthode SELEX = ”Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment” (Sélection/amplification)n Méthode générique permettant de sélectionner, à partir d’une bibliothèque d’oligonucléotides, l’aptamère dont le degré de discrimination moléculaire vis-à-vis de la cible biologique envisagée peut être du même ordre, voire meilleur que celui observé avec des anticorps. => Succession de cycles sélection/amplification permettant progressivement l’enrichissement de la bibliothèque; => La dernière bibliothèque est clonée et séquencée. janvier 2006

RADIOTRACEURS DES MMP : STRATEGIE Cible : métalloprotéases de la matrice extracellulaire Vecteur : aptamère Reconnaissance Détection /TEP + Image 3D Diagnostic Précoce Cancer janvier 2006

RADIOTRACEURS DES MMP : SYNTHESE  Mise au point de nouvelles conditions pour le transfert de CH3 compatibles avec la nature oligonucléotidique des substrats envisagés (problèmes de solubilité, accessibilité, stabilité). Radiosynthèse (Couplage de Stille) janvier 2006

CONCLUSION janvier 2006  Mise au point d’une méthodologie efficace de transfert de méthyle très rapide  Première application très prometteuse au marquage au 11C de petites molécules Projet MMPs particuièrement attractif car il associe de manière très complémentaire à la fois des technologies de pointe, des concepts et une méthodologie innovants. Dans ce contexte favorable, ce projet pourra contribuer, de manière non négligeable, à l’élaboration de radiotraceurs originaux dont dépend, en grande partie, le développement futur de la TEP Diagnostic fiable et précoce Du cyclotron au diagnostic...

Pr Eric FOUQUET (responsable groupe synthèse) REMERCIEMENTS Pr Eric FOUQUET (responsable groupe synthèse) Laboratoire de Chimie Organique et Organométaliique UMR 5802 - BORDEAUX 1 Projet (R) hNK3 Dr Cécile PERRIO Laboratoire de Chimie Moléculaire et Thioorganique UMR 6507 - CAEN Dr Franck SOBRIO Groupe de Développement Méthodologique en TEP UMR CEA 2 - FRE CNRS 2698 - CAEN Projet MMPs Pr Michèle ALLARD LIMF - CNRS-5543 Université Bordeaux 2 Dr Serge MOREAU INSERM U - 386 Université Bordeaux 2 Chercheurs et enseignants-chercheurs Pr Michel BORDEAU Dr Gilles DUMARTIN Dr François-Xavier FELPIN Pr Yannick LANDAIS Dr Jean-Paul PICARD Dr Max RATIER Dr Frédéric ROBERT Techniciens Murielle BERLANDE Marie-Hélène LESCURE Delphine NAUD Doctorants… janvier 2006