CANCEROLOGIE GENERALE Docteur Josiane OTTO 2010

PLAN DU COURS EPIDEMIOLOGIE TRAITEMENTS SPECIFIQUES CHIMIOTHERAPIE (RADIOTHERAPIE) (CHIRURGIE) HORMONOTHERAPIE THERAPIES CIBLEES TRAITEMENTS NON SPECIFIQUES TRAITEMENTS ANTI-EMETIQUES FACTEURS DE CROISSANCES BIPHOSPHONATES INDICATIONS

EPIDEMIOLOGIE

DEFINITIONS Taux d ’incidence : nombre de nouveaux cas diagnostiqués / population générale, par unité de temps et de lieu Taux de mortalité : nombre de décès / population générale, par unité de temps et de lieu

SOURCES DES DONNEES Incidence : registres de cancers Mortalité : certificats de décès

MORTALITE PAR CANCER EN FRANCE E n 2004 : première cause de mortalité 152 708 décès = 30% des décès Chez l ’homme : première cause de mortalité = 34.5% des décès Chez la femme : deuxième cause de mortalité = 25.2% des décès après les pathologies cardio-vasculaires

MORTALITE EN FRANCE

MORTALITE PAR CANCER EN FRANCE Évolution dans le temps Hommes : augmentation entre 1950 et 1987 (+ 54%), en diminution depuis 1987 (-16%) Femmes : diminution continue (-20% entre 1960 etn 2002)

Évolution de la mortalité par cancer en France Évolution de la mortalité par cancer en France. Taux standardisés pour 100 000 = indépendant de l’accroissement de la population française et du vieillissement

MORTALITE PAR CANCER EN FRANCE Variations avec l’âge Le risque de mourir d’un cancer augmente avec l’âge Cancer = première cause de décès entre 35 et 70 ans

MORTALITE PAR CANCER EN FRANCE 4 localisations provoquent > 10 000 décès/an Poumon (27 000 décès) Cancers colo-rectaux (16 000 décès) Sein (12 000 décès) Prostate (10 000 décès)

INCIDENCE EN FRANCE En 2000 : 280 000 nouveaux cancers diagnostiqués Entre 1980 et 2000 : incidence + 30% Très sensibles aux pratiques diagnostiques et/ou de dépistage

INCIDENCE EN FRANCE Augmentation de l’incidence Modification de la structure d’âge Modification du risque de cancer

MORTALITE ET INCIDENCE L’augmentation du nombre de décès est inférieure à celle prédite par les changements démographiques Le risque de décéder d’un cancer a diminué de 9% entre 1980 et 2000 Progrès thérapeutique Diagnostic de tumeurs de meilleur pronostic

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

LA CHIMIOTHERAPIE

LA CHIMIOTHERAPIE Chimiothérapie : mauvais terme consacré par l’usage Synonymes - Cytostatiques - Antimitotiques

PRINCIPES GENERAUX Cytotoxicité directe : action sur l’ADN Action non spécifique : toxicité Action à un moment du cycle (mitose) ou à plusieurs niveaux du cycle

PRINCIPES D’UTILISATION DE LA CHIMIOTHERAPIE

PRINCIPES D’UTILISATION DE LA CHIMIOTHERAPIE Monochimiothérapie Polychimiothérapie augmentation de l ’intensité thérapeutique

PRINCIPES D’UTILISATION DE LA CHIMIOTHERAPIE Choix des drogues Médicament actif en monothérapie Mécanisme d’action permettant d’espérer un effet, si possible synergique ou au moins additif Pas de résistance croisée Si possible toxicités non cumulatives

PRINCIPES D’UTILISATION DE LA CHIMIOTHERAPIE Bénéfice établie des poly-chimiothérapies Sein adjuvant Sein métastatique Ovaire Colon adjuvant ou métastatique Poumon métastatique, adjuvant ORL Lymphomes non Hodgkiniens Maladie de Hodgkin 32

PRINCIPES D’UTILISATION DE LA CHIMIOTHERAPIE Traitement séquentiel J21 ou J28 : récupération hématologique Traitement hebdomadaire Chimiothérapie avec injection intercalaire Protocole alterné

PRINCIPES D’UTILISATION DE LA CHIMIOTHERAPIE Voies d’administration IV : la plus fréquente Per os : en développement IM très rarement Intra-thécale

TOXICITES DE LA CHIMIOTHERAPIE

TOXICITES DE LA CHIMIOTHERAPIE Communes : hématologique, digestive, alopécie Spécifiques à certains produits : rénale, cystite hémorragique, cardiaque, pulmonaire, neurologique A long terme : stérilité, leucémies secondaires

TOXICITE HEMATOLOGIQUE Toxicité limitante Les trois lignées peuvent être touchées - Neutropénie - Anémie - Thrombopénie

NEUTROPENIE Définition Neutrophiles < 500/mm³ 8 à 10 jours après la chimiothérapie La gravité ( = risque infectieux) dépend de 2 facteurs la durée la profondeur

Évolution des neutrophiles après chimiothérapie

NEUTROPENIE : CAT Neutropénie fébrile Neutropénie non fébrile à Antibiothérapie en urgence Neutropénie non fébrile à Maintien à domicile avec surveillance

G-CSF Action Objectifs prolifération et différenciation de la lignée des granuleux  réduit la durée de neutropénie  ne modifie pas le nadir Objectifs Réduire les complications infectieuses Augmenter la dose-intensité Améliorer la survie

ACTION DU G-CSF

G-CSF Produits Mode d’administration Granocyt®, Neupogène®, Neulasta® SC, IV 1 fois par jour 5 à 1à jours (J7 à J12) 1 fois par cycle

ANEMIE Plus tardive, Installation progressive Causes multiples associées : inflammatoire, carentielle, hémorragique Critères transfusionnels : - tolérance (comorbidité, âge) - Hémoglobine < 7 g/100 ml

(ERYTHROPOIETINE) Protéine régulatrice de la production des GR Indications Anémie < 10 g/ml, perte de 2g après le premier cycle, limiter les risques liés aux transfusions, mauvaise tolérance de l’anémie Produits : Eprex®, Néorecormon®, Aranesp® Modes d’administration: sous-cutanée, 1 à 3 fois par semaine

THROMBOPENIE 10 à 12 jours après la chimiothérapie Risque hémorragique / critères transfusionnels : Taux < 10 000/mm³ Taux < 20 000/mm³ : si signes hémorragiques ou facteurs de risque hémorragique Indication: la transfusion plaquettaire n’a d’intérêt que pour passer un cap aigu

TOXICITE DIGESTIVE Nausée – vomissement Mucite

NAUSEES - VOMISSEMENTS Effet secondaire fréquent Trois types Nausées – vomissements aigus (dans les 24 heures) Nausées – vomissements retardés (entre 24 et 144 heures) Nausées – vomissements anticipés

NAUSEES - VOMISSEMENTS Facteurs liés au patient : Sexe féminin Age < 30 ans Terrain anxieux ATCD de chimiothérapie mal tolérée Facteurs liés à la chimiothérapie : Nombre et type de produits Dose Mode d’administration

NAUSEES - VOMISSEMENTS Bonne évaluation au départ Traitement préventif +++ Association Emend® + Anti-HT3 + corticoïde Anti-HT3 + corticoïde Anti-dopaminergique + corticoïde Voies : parentérale (IV), orale (lyoc), suppositoire Anxiolytiques

MUCITE Stomatite: lésions érythémateuses  ulcérations Très douloureux  alimentation liquide voire impossible Favorisée par le mauvais état bucco-dentaire, certains produits de chimiothérapie, prothèse dentaire, xérostomie Surinfection fréquente: mycose, herpès

MUCITE Traitement Préventif: hygiène bucco-dentaire Antalgique Traitement de la surinfection (mycose, herpès)

TOXICITE RENALE Produits de chimiothérapie en cause : Cisplatine, métothrexate Mesures préventives : hydratation, vitesse de perfusion Association avec médicaments néphrotoxiques (AINS, anti-diabétiques oraux, antibiotiques) Nausées-vomissements ou diarrhée associées

CHIMIOTHERAPIE : INDICATIONS Stade métastatique Chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie néo-adjuvante

CHIMIOTHERAPIE : INDICATIONS Traitement des cancers métastatiques : curatif dans quelques indications Lymphomes Leucémies Cancers du testicule Certains cancers de l’enfant

CHIMIOTHERAPIE : INDICATIONS Traitement des cancers métastatiques : palliatif dans la majorité des indications Bénéfices potentiels : Amélioration de la qualité de vie Obtention d’une rémission Allongement de la survie à Balance bénéfice / toxicité, contrainte

CHIMIOTHERAPIE : INDICATIONS Traitement adjuvant Principe : traitement des micro-métastases potentielles après traitement chirurgical Indications : - Cancer du colon - Cancer du sein - Cancer du poumon

CHIMIOTHERAPIE : INDICATIONS Traitement néo-adjuvant Objectifs multiples : réduire la tumeur pour faciliter le traitement loco-régional, traitement des micro-métastases potentielles, Indications : - Conservation de l’organe : larynx,vessie, sein - Ostéosarcome

SURVEILLANCE DE LA CHIMIOTHERAPIE Efficacité Évaluation de la réponse (clinique, biologique, radiologique) Tolérance - Évaluation clinique (perte de poids) - Biologique : hémogramme, fonction rénale - Échographie cardiaque, EFR, audiogramme - Pharmacocinétique

HORMONOTHERAPIE

HORMONOTHERAPIE Principe Certains tissus de l’organisme humain sont sous la dépendance d’une ou plusieurs hormones (sein, prostate, endomètre, thyroïde); les cancers développés à partir de ces organes peuvent garder une certaine hormono-dépendance

HORMONOTHERAPIE Mécanismes d’action Suppression de l’hormone stimulante (testostérone, œstrogène, orchidectomie, ovariectomie) Action anti-hormone par compétition sur le récepteur (antioestogène tamoxifène, anti-androgène) Inhibition de la synthèse de l’hormone (analogue de la LH-RH, anti aromatase)

HORMONOTHERAPIE Indications Cancer du sein : stade métastatique, traitement adjuvant après chirurgie Cancer de la prostate : stade métastatique

THERAPIES CIBLEES

THERAPIES CIBLEES Bases Meilleure connaissance des mécanismes de multiplication des cellules, des signaux de transmission, des récepteurs et facteurs de croissance impliqués Action ciblée sur un récepteur

THERAPIES CIBLEES Anticorps monoclonaux à visée cytotoxique directe Anti CD20 (rituximab) : lymphome B Anti CD33 (mylotarg) : leucémie myéloÏde Anticorps monoclonal dirigé contre un récepteur de facteur de croissance Herceptine®: les cellules tumorales doivent sur-exprimer HER2/neu Indications: cancers du sein, nombreuses autres tumeurs épithéliales

THERAPIES CIBLEES Inhibiteurs de la tyrosine kinase Glivec® leucémie myéloïde chronique Tarceva®: cancer du poumon Médicament à activité anti-angiogénique Avastin: cancer du rein, poumon

THERAPIES CIBLEES Profil de toxicité très différent de la chimiothérapie Indications en cours d ’évaluation Utilisation seul, en association avec la chimiothérapie, association de plusieurs molécules, traitement d ’entretien …etc

AUTRES MOYENS THERAPEUTIQUES TRAITEMENTS LOCAUX CHIRURGIE RADIOTHERAPIE

INDICATIONS

BASES DES INDICATIONS Facteurs liés à la tumeur Localisation Type histologique Extension de la maladie (classification TNM) Facteurs liés au patient Age Etat général (échelles d ’évaluation) Co-morbidité

INDICATIONS Le plus souvent association de plusieurs moyens thérapeutiques Exemples chirurgie + chimiothérapie Chimiothérapie + radiothérapie Chimiothérapie + thérapie ciblée chirurgie + chimiothérapie + radiothérapie

FIN

LE CYCLE CELLULAIRE

L’ADN s p p c Chaque brin : alternance L’ADN est compacté dans Ac phosphatidique (P) et désoxyribose (S) Sur chaque S est accroché une base purique ou pyrimidique s S L’ADN est compacté dans Le noyau par enroulement p p c G T A Nucléotide = P + S + base ADN topo-isomérase I coupure d’un brin puis réparation ADN topo-isomérase II Coupure des 2 brins puis réparation Bases puriques : Adénine Guanine Bases pyrimidiques : Cytosine Thymine Complémentarité : AT / GC 75

Action des chimiothérapies en fonction du cycle cellulaire Méthotrexate Purinéthol Aracytine 5 Fluorouracile Adriamycine Endoxan Adriamycine Bléomycine Endoxan Adriamycine Endoxan S (synthèse) G2 Vincristine Vindésine Velbé Vinorelbine Etoposide Taxol Taxotère M (mitose) G1 G0

MECANISMES D ’ACTION Le plus souvent action directe sur l’ADN Alkylants : formation de ponts inter ou intra caténaires Antimétabolites : analogues d ’acides nucléïques Poisons du fuseau : inhibition de la polymérisation de la tubuline ou stabilisation des microtubules Inhibiteurs de topo-isomérases

Classification des cytostatiques Mécanisme d’action - Cible(s) cellulaire(s) - Moment(s) d’action dans le cycle

Classification des cytostatiques Alkylants :Cyclophosphamide, cisplatine Antimétabolites : 5FU, ARA-C, méthotrexate Antibiotique : adriamycine, bléomycine Poisons du fuseau : vincalcaloïdes (vincristine, vindésine, vincristine, vinorelbine), taxanes Inhibiteurs des topo-isomérases I et II : VP16, irinotecan,