Toxicité thyroïdienne N. Hagen, V. Gayrard et C. Viguié UMR181 Physiopathologie et Toxicologie expérimentales, INRA, ENVT

Introduction Importance des hormones thyroïdiennes pendant la vie fœtale et néonatale Développement du cerveau Perturbations de la fonction thyroïdienne Période à risque Irréversibilité des effets Effets à long terme Troubles cognitifs Cancers de la thyroïde Déséquilibre hormonal Identification des perturbateurs endocriniens

Perturbateurs thyroïdiens carcinogenèse thyroïdienne 7.5 2000

Plan La fonction thyroïdienne Les perturbateurs endocriniens Les effets des hormones thyroïdiennes Régulation de la fonction thyroïdienne Les perturbateurs endocriniens Caractéristiques Cibles d’action Exemple du PBDE Exemple du fipronil Difficultés de l’évaluation de la toxicité thyroïdienne

La glande thyroïde

Effets des hormones thyroïdiennes  Métabolisme protéines glucides Lipides Lutte contre le froid Croissance et différenciation Métamorphose des amphibiens Croissance et développement du fœtus et du nouveau né

Effet des hormones thyroïdiennes Perturbation thyroïdienne et désordre neurologique Rat:  disponibilité en HT maternelles au début de la gestation affectent irréversiblement la neurogenèse (J Clin Invest 2003, 111 : 1073). Hypoplasie thyroïdienne lors du développement: crétinisme chez l’homme

Synthèse des hormones thyroïdiennes Iode Capture des iodures NIS I- I- I- Iodation des résidus tyrosils thyroglobuline Na+ 2 Na+ K+ Péroxydase ATPase Tg T3 T4 TSH désiodation T3 Tg T3 T4 T4 Cellule folliculaire Colloïde

La fonction thyroïdienne TRH hypothalamus + hypophyse - Transport HT 75 % TBG 20 % TTR Albumine TSH + T4 T3 foie Métabolisme HT UDPGT désiodation 4. TR ±

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Les perturbateurs de la fonction thyroïdienne Agents chimiques industriels ou polluants Organohalogénés PCB : polychlorobiphényles PBDE : polybromodiphényl éther Dioxines : Sevezo en 1976 Phtalates Pesticides : insecticides organochlorés Agents chimiques cosmétiques Crèmes solaires benzophénone Produits naturels (chou, soja) Flavonoïdes : génistéine tabac

Propriétés de ces perturbateurs thyroïdiens POP : polluants organiques persistants Stabilité des molécules PCB dioxines Accumulation dans l’environnement et dans la chaîne alimentaire Caractère lipophile

Les perturbateurs de la fonction thyroïdienne Contamination de l’environnement Air Eau Terre sédiments Contamination de l’homme et des animaux Alimentation : lait, graisse, poisson Inhalation : PCB, PBDE Voie transcutanée

Perturbateurs endocriniens : les cibles TRH hypothalamus + 5. déiodinases hypophyse PCB PBDE Phtalates - 2. Transport HT TTR 1. TSH Perchlorate thiouracile + 6. Métabolisme HT foie 3. T4 NIS TPO T3 Fipronil PCB Flavonoïdes : Génistéine Dérivés thiouracile 4. TR ± PCB

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Les retardateurs de flamme polybromodiphenyl ether (PBDE) Industrie du plastique, enjeux économiques énormes >65 000 T/an Contamination environnementale majeure: pollution de la chaîne alimentaire Complexité: 2 à 10 atomes de brome. multiplicité des formes commercialisées (mélanges) Législation européenne: forme avec 10 atomes de Brome. O Br 1 à 10 Br O Br

PBDE et Thyroïde O Br Arguments d’une perturbation thyroïdienne par les PBDE Observationnels Corrélation entre taux hormonaux et exposition au PBDE ( faucon –phoque..) Usine PBDE : hypothyroïdie homme trouble du comportement de l’enfant Expérimentaux Inhibition de la métamorphose des batraciens Rongeurs forte dose et courte durée :  T4 libre Activation du catabolisme hépatique des HT Gestation :  HT de la progéniture interaction avec protéines de transport des HT in vivo et in vitro In vitro : Augmentation des effets de la T3 sur la prolifération cellulaire Liaison aux récepteurs des HT

Exemple d’un pesticide le fipronil Perturbateur thyroïdien potentiel : le fipronil Famille des phénylpyrazoles Insecticide le plus utilisé en France (utilisation vétérinaire) Usage phytosanitaire interdit en France depuis avril 2005 Agent potentiel de carcinogenèse chez le rat

Fipronil et fonction thyroïdienne  TRH hypothalamus + hypophyse - X Hormone libre TBG TTR Albumine  TSH + Hormone liée T4 T3 foie  Métabolisme HT Fipronil

Aucun effet du fipronil sur la clairance de la T4 totale Fipronil et clairance de la T4 chez l’ovin Suivi de la décroissance de la T4 avant traitement et après 14 jours de traitement 1 10 100 1000 40 80 120 160 200 Temps (h) TT4 (ng/mL) Avant traitement Après traitement Témoin Fipronil Aucun effet du fipronil sur la clairance de la T4 totale chez les brebis THX

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Perturbateurs thyroïdiens Évaluation toxicologique Évaluation de l’exposition Limites : exemple des PBDE Solubilité des molécules Biotransformation des composés peu connus toxicocinétique Dégradation des composés : UV, température Méthode CG/MS

Perturbateurs thyroïdiens Évaluation toxicologique Évaluation des effets TSH, T3, T4, thyroïde Limites Effets compensateurs Modèles animaux : rat? Ex du fipronil, sulfaméthazine Effets variables Métaboliques Comportementaux Développement SNC Biomarqueurs Transcription de gènes

Conclusion Importance de la fonction thyroïdienne dans l’homéostasie et le développement neurologique Période à risque : vie fœtale Effets à long terme de perturbateurs endocriniens : imputabilité? Exposition à faible dose aux perturbateurs endocriniens Marqueurs des dysfonctionnements thyroïdiens?

Les perturbateurs de la fonction thyroïdienne PCB : Polychlorobiphényles Pyralène, arochlor à partir de 1930 jusqu’en 1980 : 1 M t Problème de dépollution Produits ubiquitaires Eau, Terre, Air Chaîne alimentaire Liposolubles ½ vie d’élimination : plusieurs années ! Absorption variable en fonction de la voie d’exposition Exposition professionnelle : Voie percutanée et inhalation Voie digestive +++ et aérienne Enfant : lait maternel Problèmes cognitifs : consommation de poissons du lac Michigan