UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Experimentales ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Le médicament vétérinaire et le médicament humain: similitudes, différences et enjeux de santé publique PL Toutain UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Experimentales INRA,ENVT

Dispositifs législatifs & réglementaires Objectifs et Enjeux pour le médicament vétérinaire Le marché du médicament vétérinaire Spécificités du médicament vétérinaire Grands Enjeux actuels de santé publiques Antibiorésistance Sécurité chimique des aliments Respect de l’environnement

La loi de 1975 sur la pharmacie vétérinaire: Avant la loi de 1975, la fabrication, la détention et la vente des médicaments vétérinaires étaient libres, à l’ exception des vaccins et de certains produits comportant des substances vénéneuses Après la loi de 1975 et son décret d’application du 10 juin 1977, codifiés dans le code de la santé publique Prise en en compte de deux préoccupations: santé publique et économie de l’élevage . définit le médicament vétérinaire ; fixe les règles de mise sur le marché (AMM), de fabrication et de distribution en gros ; fixe les règles de distribution au détail et de délivrance du médicament ; institue des procédures de contrôle

Apparentes grandes similarités avec médicament usage humain Une seule définition du médicament, qu’il soit destiné à l’homme au à l’animal Selon l’article L.5111-1 du CSP « on entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques ». Apparentes grandes similarités avec médicament usage humain Mêmes finalités (curatif, préventif, diagnostic médical, restaurer, corriger ou modifier fonctions organiques)

L’AFSSAPS L ’AFSSA Agence Française de Sécurité des Produits de Santé Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments Agence nationale du médicament vétérinaire Commission d’AMM Commission de pharmacovigilance Pas de circuit lié au remboursement

Répartition du CA par catégories d’ayants droit La distribution et les ayants droit Le vétérinaire est un propharmacien Répartition du CA par catégories d’ayants droit Source AIEMV 2000

Agence européenne des médicaments Créée en 1995 Basée à Londres Règlement CE 726/2004 Couvre le médicament humain et vétérinaire

Agence européenne des médicaments CHMP Comité des médicaments humains CVMP COMP Comité des médicaments orphelins Comité des médicaments vétérinaires (CVMP) HMPC Comité des médicaments à base de plantes G Moulin ANMV

Rôle du CVMP dans la vie du médicament COMMERCIALISATION EVALUATION R et D CVMP Pharmacovigilance Élaboration de lignes directrices Délivrance des AMM des médicaments suivant la procédure centralisée G Moulin ANMV

Pharmacovigilance vétérinaire Chez l’animal traité Effet indésirable chez l’homme toute manifestation immédiate ou différée qui peut porter atteinte à la santé de la personne qui administre le médicament vétérinaire ou qui est en contact avec l’animal traité par un médicament vétérinaire

Le cas du Micotil® (Tilmicosine)

RCP HUMAN WARNINGS: Not for human use. Injection of this drug in humans has been associated with fatalities. Keep out of reach of children. Do not use in automatically powered syringes. Exercise extreme caution to avoid accidental self-injection. In case of human injection, consult a physician immediately and apply ice or cold pack to injection site while avoiding direct contact with skin. Emergency medical telephone numbers are 1-800-722-0987 or 1-317-276-2000. Avoid contact with eyes. NOTE TO THE PHYSICIAN: The cardiovascular system is the target of toxicity and should be monitored closely. Cardiovascular toxicity may be due to calcium channel blockade. In dogs, administration of intravenous calcium offset Micotil-induced tachycardia and negative inotropy (decreased contractility). Dobutamine partially offset the negative inotropic effects induced by Micotil in dogs. Epinephrine potentiated lethality of Micotil in pigs. This antibiotic persists in tissues for several days. As stated before, there have been changes to the Micotil label. The changes are noted in bold-face type print. The first change provides additional information around applying ice or cold pack to the injection site while avoiding direct contact with skin. The next change is additional information in the NOTE TO THE PHYSICIAN: Cardiovascular toxicity may be due to calcium channel blockade. In dogs, administration of intravenous calcium offset Micotil-induced tachycardia and negative inotropy (decreased contractility). Providing supportive treatment information (i.e., the Micotil label or MSDS) to the attending physician will facilitate treatment. The NOTE TO THE PHYSICIAN is critical in the event of an accident. Therefore, it is important to take the bottle or other tools containing the label, to the doctor. In addition, Epinephrine potentiated lethality of Micotil in pigs, was added to the label. Epinephrine, typically used in cardiac cases, should not be used with Micotil human exposures. Please note the 1-800-722-0987 number for the Rocky Mountain Poison and Drug Center (RMPDC). This number is also important for your local physician. The RMPDC is staffed 24/7 with physicians who know how to handle a Micotil human exposure. Note: The label changes do not appear in bold type on the actual label. 12 SAFE – PROD v2.0

Objectifs et enjeux pour le médicament vétérinaire Santé publique PLAN Dispositifs législatifs & réglementaires Objectifs et enjeux pour le médicament vétérinaire Santé publique Économiques Le marché du médicament vétérinaire Spécificité du médicament vétérinaire Enjeux actuels de santé publiques Antibiorésistance Sécurité chimique des aliments

Enjeux de santé publique pour le médicaments vétérinaire Sécurité générale des populations stratégie médicamenteuse (vaccinale) vs autres options Grippe aviaire: ATU Bioterrorisme: Fièvre Aphteuse & réserve stratégique de vaccin Sécurité du consommateur Qualité sanitaire des produits risques chimiques ( résidus) Risques biologiques (pathogènes zoonotiques & antibiorésistance) Sécurité de l’utilisateur & de l’usager risques professionnels risques domestiques Sécurité de l’environnement

Sécurité du consommateur Qualité sanitaire des produits

l’Afssa et non l’Afssaps est l’organisme gestionnaire du médicament vétérinaire? Mission générale de l’Afssa Hygiène et sécurité des aliments Aliment sain =Animal sain Santé et protection animales garantissent la sécurité des produits Médicament vétérinaire Sera évalué du point de vue du consommateur et non du « patient » donc de la santé publique

Indice de confiance Enquête SOFRES oct.2002 Produits Indices de confiance Attentes de progrès Le train 8 sur 10 10% Produits laitiers 7.6 sur 10 22% Appareils électroménagers 7.5 sur 10 13% Jouets 7.4 sur 10 23% Automobiles 31% Poisson 7.3 sur 10 27% Viande (sauf bœuf) 6.9 sur 10 37% Surgelés 6.8 sur 10 25% Cosmétiques-beauté 6.7 sur 10 11% Viande de bœuf 6.5 sur 10 50% Cartes bancaires 5.9 sur 10 54%

Mortalité par tuberculose en France

L’histoire de l’hygiène du lait recoupe celle de la tuberculose À la fin du XIXe siècle, l‘ urbanisation et l'industrialisation modifient profondément les façons de s'alimenter et les modes d'approvisionnement La consommation de produits laitiers est très augmentée notamment pour les enfants La hausse spectaculaire de la mortalité infantile qui est attribuée au lait. La tuberculose bovine n’est pas identifiée mais sa prévalence était de 10 à 30% La transmission de la tuberculose bovine à l'humain sera cependant longtemps débattue (1910) Les enquêtes rétrospectives ont montré que 1 à 5 %, voire 10 % (chiffres variables en fonction des différents pays) des cas de tuberculose humaine étaient dus au bacille bovin

l’importance de Mycobacterium bovis dans l’endémie tuberculeuse humaine en France . La tuberculose humaine due à M. bovis était très fréquente en France avant les mesures de pasteurisation obligatoire du lait en 1955 et l’abattage systématique des animaux tuberculeux adopté en 1963 Aujourd’hui: interdiction de traiter un animal tuberculeux (même un chien), car la priorité est donnée à la santé humaine

Calmette & C. Guérin de Calmette et Guérin du BCG Albert Calmette (1863-1933) Camille Guérin (1872-1961) Après des essais de vaccinations BCG sur des bovidés et d'autres animaux, B. Weill-hallé procède avec succès à la première vaccination humaine.

La surenchère sécuritaire et ses conséquences

Les 3 risques jugés les plus importants pour les 3 prochaines années en sécurité alimentaire BVA 2000 S. Bonny. INRA Prod. Anim. 13, 287-301

Danger / risque et niveau de préoccupation Dangers Niveau de préoccupation + Tabac 60 000 morts/an - Risques professionnels Amiante : 2000 morts/an 100 000 attendus - ESST (vache folle) 2 morts/an +

Coûts: ESB vs Plan Cancer l’ESB 22 cas du nouveau variant de 1996 à 2006 2 M € par bovin positif Coût total en 2001: 850 M € Implications pour le MV Cancer 145 000 morts par an Plan Cancer: 640 M € pour les 70 mesures entre 2003-2007

Les effets bénéfiques de l’animal de compagnie sur la santé de l’homme 13 000 chiens d’aveugle dans l’UE Moins d’hypertension artérielle, de dépression et d’infarctus chez les propriétaires de chien (6 min de caresses pour faire chuter la TA) Augmentation de l’estime de soi chez les enfants Meilleures socialisation chez les propriétaires de chien

Les enjeux sanitaire de demain: l’obésité 30 à 40% des chats et chiens des pays occidentaux sont en surpoids ou obèses,

Les enjeux sanitaires Les enjeux économiques pour le médicaments vétérinaire sont indirectement des enjeux de santé publique

Production d’animaux sains pour fournir des denrées animales ou d’origine animale saines, abondante et bon marché Alimentation Santé

Impact économique des médicaments vétérinaires Le maintien d’une production sans médicaments vétérinaires nécessiterait: 25% de volaille en plus et 89 % de bovins en plus pour maintenir le même volume de production * Source IFAH Europe « Annual report 2004 » mars 2005

Les enjeux environnementaux pour le médicaments vétérinaire sont indirectement des enjeux de santé publique

Écotoxicité L'étude de l'écotoxicité d'un médicament vétérinaire a comme double objectif d'évaluer ses effets nocifs potentiels sur l'environnement et de rechercher toutes les précautions d'emploi qui peuvent permettre de réduire ces risques. Il est obligatoire d'effectuer une évaluation de l'écotoxicité pour toute demande d'autorisation de mise sur le marché relative à un médicament vétérinaire autre que les demandes déposées conformément aux dispositions de…

Écotoxicité le devenir et le comportement dans le sol, . le devenir et le comportement dans l'eau et dans l'air, . les effets sur les organismes aquatiques, . les effets sur d’ autres organismes auxquels le médicament n'est pas destiné.

Ecotoxicité Ivermectine & hypodermose Aquaculture Protéger certains écosystèmes fragiles Préserver la biodiversité Ivermectine & hypodermose Bolus d’ivermectine Maintenir la qualité de l’eau PEC=0.1µg/mL Protéger l’environnement domestique Aquaculture Anticancéreux Assurer la conservation du sol PEC=10µg/mL PEC=predicted Env Conc

Le marché du médicament vétérinaire PLAN Dispositifs législatifs & réglementaires Objectifs et enjeux pour le médicament vétérinaire Le marché du médicament vétérinaire Spécificité du médicament vétérinaire Enjeux actuels de santé publiques Antibiorésistance Sécurité chimique des aliments

Marché mondial des médicaments vétérinaires: 15 milliard $ 34% 36.7% 16.2% 11.4% Reste du monde: 2.9% Petit marché: environ 4% du marché humain

11% 15% 18% 23% 13% 11% 1 MILLIARD € 3.5% méd. Hum

Marché mondial des médicaments vétérinaires: 15 milliard $ 5.1% 40% 60% 27.2% 11.2% 16.2%

Marché du médicaments vétérinaires par classe de produits 21% 22% 20% 34%

Les 14 Molécules les plus vendues en MV (CA) Fipronil (Frontline®, Merial) puces Ivermectine (Ivomec ®, Merial ) endectocide Oxytétracycline (antibiotique) Chlortétracycline (antibiotique) Imidaclopride (Advantage ®, Bayer) puces Lufénuron (Program ®, Novartis), puces Tylosine (Tylan ®, Elanco) antibiotique Monensine (Rumensin ®, Elanco) antibactérien et anticoccidien. Salinomycine (coccidiostat, ionophore ) GH Doramectine (Dectomax ® Pfizer) endectocide Enrofloxacine (Baytril ®, Bayer) antibiotique Ceftiofur (Exenel ®, Pfizer ) antibiotique Vaccin FA

Fipronil (Merial): le premier médicament vétérinaire Chiffre d’affaires annuel égal à celui de 20 Airbus A320 Évaluation: Sécurité des utilisateurs Sécurité des usagers 45% des français couchent avec leur chat (sondage BVA sur 1009 personnes en 2002) Combien de caresses par jour suivies par le suçage des doigts chez l’enfant Sécurité de l’environnement

Mais également l’inverse avec des médicaments humains venant de la médecine vétérinaire

Ivermectine (Mectizan®) & Onchocerca volvulus vers adultes sous cutanés à l'intérieur d'une réaction nodulaire des tissus les microfilaires libérées dans le nodule, migrent dans tout le tissu sous cutané, jamais dans le sang, longévité des adultes 10 à 15 ans Cécité des rivières l'onchocercose atteint 25 millions de personnes en Afrique L’Ivermectine est un microfilaricide bien tolérée programme OMS d'éradication dans 11 pays d'Afrique de l'Ouest (début 1987) 250 millions de doses d’ ivermectine sur 15ans Simulie

Spécificité du médicament vétérinaire PLAN Dispositifs législatifs & réglementaires Objectifs et enjeux pour le médicament vétérinaire Le marché du médicament vétérinaire Spécificité du médicament vétérinaire Enjeux actuels de santé publiques Antibiorésistance Sécurité chimique des aliments

Spécificités du médicament vétérinaire La diversité des espèces Leurs particularités physiologiques Les modalités d’élevage et d’intervention thérapeutique médecine individuelle et collective

La diversité des espèces: les espèces de rente (en millions) 9 15 180 1.2 19

La diversité des espèces: les espèces de sport et de compagnie (millions) 9+10 50 1

Particularités physiologiques Liaisons très forte entre physiologie et pharmacologie en MV Estomacs: 150L Salive :200L/J Gaz::600L/J

Ivermectine: Bolus à libération contrôlée Alvinerie & al: Res Vet Sci 1998 66 57-61

Bolus électroniques Identification, température rectale, traitement Température par le bolus vs température rectale

Spécificités du médicament vétérinaire La diversité des espèces Leurs particularités physiologiques Les modalités d’élevage et d’intervention thérapeutique médecine individuelle et collective

Médecines individuelle & collective

Médecines individuelle & collective

Les différents types d’usage des antibiotiques en médecine collective (porc, volaille, veau…) Maladie Santé prophylaxie prévention Facteur de croissance Thérapeutique Métaphylaxie Animaux non malades mais présence d’un facteur de risque comme le sevrage du porcelet Présence de signes cliniques sur un % donné d’animaux Certitude de l’extension de la maladie à tout le groupe Animaux sains & usages zootechniques (interdit en UE) Animaux malades

Variabilité et médecine de population : doxycycline

PLAN Dispositifs législatifs & réglementaires Objectifs et enjeux pour le médicament vétérinaire Le marché du médicament vétérinaire Spécificité du médicament vétérinaire Enjeux actuels de santé publiques Antibiorésistance Sécurité chimique des aliments

Usage des antibiotiques chez les animaux Résidus ??? Résistance??? Well, in a nutshell its based on the premise that proper antimicrobial dosage regimens will decrease the development of antimicrobial resistance, which is increasingly of public health concern.

Consommation mondiale d’antibiotiques pour les animaux 27 000 tonnes 99% : animaux de rente 60% 15-20% 1% 1% animaux de compagnie Barber and associates 1997

Principes généraux de l'antibiothérapie Environnement Aliments germes diffusion des résistances AB résidus/LMR/Délai d’atente

L'écosystème global de l'antibiorésistance Treatment & prophylaxis Veterinary medicine Human medicine Community Animal feed additives Hospital Agriculture Plant protection Environment Industrial use

Microorganismes pathogènes résistants majeurs en médecine humaine Microorganismes Origine animale ? Methicillin-resistant S. aureus oui (rare) Mycobacterium tuberculosis Non Streptococcus pneumoniae Non Streptococcus pyogenes Non Neisseria meningitidis Non Neisseria gonorrhoea Non Campylobacter spp Possible (peu d'évidence d'échec) Salmonella spp Possible (peu d'évidence d'échec) E coli (urogen 0157) Possible (taux de résitants très faible) Vancomycin-resistant enterococci Peut-être Pseudomonas aerugenosa Non Klebsiella spp Non Acinetobacter spp Non Enterobacter spp Non FEDESA

Les germes susceptibles de faire de la résistance Pathogènes animaux Zoonotiques Flore commensale Efficacité des traitements vétérinaires Efficacité homme Problème écologique global Eradication naturelle Risque de colonisation définitive Surconsommation d'antibiotiques Enjeux individuels Enjeux collectifs

Passage du poulet à l’homme de bactéries résistantes 1- Chicken are infected with various bacteria, including E.coli (which is lethal to chickens) and Campylobacter (which is not) 2- Flock of infected chickens is treated with fluoroquinolone antibacterial in drinking water 3- Fluoroquinolone kills E.coli 5- Chickens with fluoroquinolone-resistant Campylobacter enter human food supply 4- Resistant Campylobacter survive fluoroquinolone treatment and multiply 8- Patients fail to recover because they carry fluoroquinolone-resistance Campylobacter 6- Eating under-cooked chicken or contact with raw poultry exposes people to fluoroquinolone-resistant Campylobacter 7- People infected with fluoroquinolone- resistant Campylobacter are treated with fluoroquinolone FDA

Prévalence des dangers microbiologiques (%) dans différentes viandes Espèces bactériennes Porc Bovin Volaille Salmonella spp 24 28 47 Campylobacter jejuni/coli 13 9 62 Listeria 27 29 25 E.coli 0157:47 1.5 1.1 1.5 Teuber. Act. Vet. Scand. 2000

Causes de mortalité d’origine alimentaire Rapport InVS/AFSSA 2000-2002

Les réseaux de surveillance français Bactéries pathogènes: RESAPATH Bactérie de la flore digestive Campylobacter 2 bactéries indicatrices: E. coli - enterococcus faecium Réseau Salmonella Rem une directive européenne 2003/99CE rend obligatoire la surveillance des flores

Conclusion Même définition que le médicament humain mais de nombreuses différences: D’objectifs Non seulement médicaux mais économiques D’enjeux de santé publique Contraintes réglementaires supplémentaires garantie de la qualité des produits Garantie d’une absence d’influence négative sur la santé humaine (antibiorésistance, zoonoses…) Respect de l’environnement Économiques: Un marché 20 fois inférieur à celui du médicament humain Des prix libres et des produits non remboursables Scientifiques et techniques Multiplicité des espèces et des système de production Des besoins spécifiques en fonction de chaque espèce Des présentations et des formes pharmaceutiques multiples