PRIMEVA – ANRS 135 « Prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à l’enfant sans utilisation d’analogue nucléosidique en pré-partum » Etat d’avancement de l’essai Sandrine DELMAS Roland TUBIANA INSERM-INED U822 EPF Service d’épidémiologie Hôpital de Bicêtre

AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822 PRIMEVA – ANRS 135 Introduction Rappel des critères d’inclusion Bilan des ouvertures Avancement de l’essai Bilan des prélèvements Amendement 1 Nouveaux consentements Procédure fragment de cordon AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Critères d’inclusion PRIMEVA – ANRS 135 Femme enceinte infectée par le VIH-1, âge ≥ 18 ans Grossesse prise en charge dans un site EPF avant 24SA Pas d’antécédent d’IP (sauf grossesse antérieure) Pas d’indication clinique à un traitement ARV Pas de symptôme clinique lié au VIH CD4 nadir ≥ 350 /mm3 CV ≥200 copies/ml et <30 000 copies/ml au bilan pré-inclusion (20-24SA) CV max <30 000 copies/ml Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion PRIMEVA – ANRS 135 Critères de non inclusion VIH-2 ou sous type non quantifiable par PCR standard Bilan de pré-inclusion non fait entre 20 et 24 SA Contre indication norvir, lopinavir, zidovudine, lamivudine Si traitée par IP: présence de mutations de résistance sur la protéase du VIH-1 (1 mutation parmi V32I et I47A, I50V V82A/F/S/T, I84V, L90 M, M46I/L, L76V ou > 3 mutations parmi L10 F/I/R/V, K20/M/R, L24I, L33F, F53L, I54M/L/T/V, L63P, A71L/V/T) Diabète non équilibré Risque de prématurité (grossesse gémellaire, MAP) Pathologie maternelle ou fœtale grave évolutive

AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822 PRIMEVA – ANRS 135 Bilan des ouvertures 24 sites d’inclusions ouverts/24 Première ouverture: 25 mai 2007  Pré-inclusion le 14 juin 2007 Dernière ouverture: Pitié-Salpêtrière (Service du Pr Herson) le 25 février 2008 - Amendement 1 Sous-étude Pk: 14 sites ok pour participer 10 sites ne participent pas AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822 PRIMEVA – ANRS 135 Etat d’avancement 30 patientes randomisées: Bras « monothérapie »: 20 Bras « contrôle »: 10 7 patientes en attente 16 patientes arrivées à S8 13 naissances AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822 PRIMEVA – ANRS 135 Patientes incluses /Patientes à inclure AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Répartition des inclusions par centre PRIMEVA – ANRS 135 Répartition des inclusions par centre 6 4 3 2 1 5 7 L.Mourier Pitié 060 St Antoine CHG-Saint Denis Béclère Cochin Port Royal CHIC Créteil Lariboisière Pitié 061 CH Sud Francilien Bicêtre Lille Tourcoing nombre de patientes Répartition des inclusions dans 12 des 24 sites AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822 PRIMEVA – ANRS 135 AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Etat d’avancement (visites effectuées) PRIMEVA – ANRS 135 Etat d’avancement (visites effectuées) 32 30 23 17 16 12 9 13 3 5 10 15 20 25 35 pré-incl rando J0 S2 S4 S8 S9-10 S12 Accoucht S4 pp S12 pp Nombre de patientes AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Dérogations aux critères d’inclusion PRIMEVA – ANRS 135 Dérogations aux critères d’inclusion Demandes acceptées n=8 Bilan de pré-inclusion effectuée avant 20 SA n=2 (-1j) Bilan de pré-inclusion effectuée entre 25 et 26 SA n=2 CD4 au nadir < 350/mm3 (sur 1 prélèvement) n=3 CV max >30000 copies/ml n=1 AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Patientes pré-incluses/non incluses n=2 PRIMEVA – ANRS 135 Patientes pré-incluses/non incluses n=2 1 patiente naïve 22SA+1j CV max à 31500 copies/ml CD4<350/mm3 sur les 4 derniers prélèvements 1 patiente naïve 22SA+4j CV max à 34096 copies/ml CD4 nadir = 549/mm3 Pré-inclusion: CD4=398/mm3 et CV =13742 copies/ml Anomalie rénale fœtale AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Patientes potentielles/non incluses n=12 PRIMEVA – ANRS 135 Patientes potentielles/non incluses n=12 Age<18 ans n=2 CD4 <350/mm3 (sur plusieurs prélèvements) n=1 CV indétectable au bilan de pré-inclusion n=2 CV max > 39000 copies/ml n=1 Prise en charge tardive (28SA) n=2 Nombreuses mutations de résistance aux IP n=1 Patiente participant à un essai vaccinal n=1 Irrégularité dans le suivi n=1 Refus du conjoint n=1 AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822 PRIMEVA – ANRS 135 Inclusion à tort Patiente naïve- pré-inclusion à 23 SA Critères d’inclusions validés CD4 nadir =673 /mm3 CV max =36300 copies/ml Pré-inclusion: CD4=957/mm3 et CV =3014 copies/ml Dérogation autorisée et randomisation à 25 SA+5j Mais début des traitements ARV avant la randomisation à 23 SA+5j INCLUSION A TORT DE LA PATIENTE AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Caractéristiques démographiques n=30 PRIMEVA – ANRS 135 Caractéristiques démographiques n=30 Age Médiane 29 ans [21-44] Origine AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Caractéristiques cliniques (1) n=30 PRIMEVA – ANRS 135 Caractéristiques cliniques (1) n=30 Transmission VIH Voie sexuelle: 80% Toxicomanie IV: 3% Inconnue: 17% Stade CDC Stade A : 97% Stade C : 3% (1: Primo infection tuberculeuse) Co-infection: VIH-VHB: 2 VIH-VHC: 1 AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Caractéristiques cliniques (2) n=30 PRIMEVA – ANRS 135 Caractéristiques cliniques (2) n=30 Sous-type VIH: AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Caractéristiques cliniques (3) n=30 PRIMEVA – ANRS 135 Caractéristiques cliniques (3) n=30 Terme (médiane) Pré-inclusion: 22 SA [19 SA+6j – 25 SA+5j] Randomisation: 24 SA + 6j [21 SA+5j – 26 SA+1j] Inclusion: 25 SA + 6j [25 SA – 26 SA+6j] ATCD traitement ARV Patiente Naïve: 13 (44%) Patiente traité lors d’une précédente grossesse Avec IP : 7 (23%) Sans IP : 10 (33%) AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Caractéristiques biologiques n=30 PRIMEVA – ANRS 135 Caractéristiques biologiques n=30 Médianes (min-max) Pré-inclusion J0 CD4 481 [381-957] 472 [368-725] CD4 nadir 439 [313-673] 31% [21-43] CV (copies/ml) 3967 [270-27782] 2106 [70-28258] CV max (copies/ml) 6887 [270-36300] AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Tolérance chez la mère (1) PRIMEVA – ANRS 135 Tolérance chez la mère (1) 1 arrêt des traitements essais: intolérance Diarrhées, vomissements, douleur abdominale Perte d’appétit Vertige Co-infectée VIH-VHC Effet indésirable lié au traitement ARV Arrêt des traitements de l’essai entre S2 et S4 Passage en monothérapie d’AZT  accouchement 37SA +6j AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Tolérance chez la mère (2) PRIMEVA – ANRS 135 Tolérance chez la mère (2) 1 EIG biologique: cytolyse hépatique Gr3 à 30 SA (S4) ASAT Gr 3 (9N) et ALAT Gr 4 (>10N) Co-infecté VIH-VHB Non lié au traitement ARV Réactivation modérée probable de l’HBV à l’instauration du traitement ARV Hospitalisation de la patiente Retour à la normal à 34 SA (S8) Pas d’arrêt ni modification des traitements de l’essai Accouchement à 38SA AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Tolérance chez la mère (3) PRIMEVA – ANRS 135 Tolérance chez la mère (3) Chute (23 SA): hospitalisation pour surveillance fœtale Poursuite des traitements de l’essai  accouchement 40SA Dépression (pb sociaux, observ) 37SA+4j : Hospitalisation 3j Pas d’arrêt des traitements de l’essai  accouchement 39SA Surinfection bronchique (crise d’asthme) 32 SA Hospitalisation 7j Pas d’arrêt des traitements de l’essai Anomalie du rythme cardiaque fœtale Hospitalisation pour douleurs +contractions (utérus bi cicatriciel) Césarienne d’urgence à 37+6j 5 EIGs cliniques : chez 4 patientes Tous non liés aux traitements de l’essai AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822 PRIMEVA – ANRS 135 Biothèque de la mère J0 S2 S8 Accouchement J0-J3 pp S4pp Sang maternel 26/30 21/23 14/16 12/13 10/13 9/9 Lavage vaginal 25/30   Sang de cordon Liquide gastrique Fragment de cordon 3/13 Dosage pharmacologique 14/23 11/15 1 NF 8/13 2 NF AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Sous étude pharmacocinétique à S8 (1) PRIMEVA – ANRS 135 Sous étude pharmacocinétique à S8 (1) 20 patientes Consentement signé Inscription au fichier national des personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale Indemnité compensatrice de 80€ Hospitalisation de jour prévue à S8 6 prélèvements: H0, H1, H2, H4, H6 et H8 de la prise du traitement AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Sous étude pharmacocinétique à S8 (2) PRIMEVA – ANRS 135 Sous étude pharmacocinétique à S8 (2) 14 sites participent à cette sous-étude 7 Paris-RP 7 Province 4 patientes ont signées le consentement Pitié salpêtrière: 3 Saint Antoine: 1 1 patiente a effectuée les prélèvements H0 à H8 3 patientes suivi < S8 AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822 PRIMEVA – ANRS 135 Naissances (n=13) Terme accouchement (médiane): 39 SA [37 SA+2j – 41 SA+4j] Mode d’accouchement Voie basse: 5 Césarienne: 8 utérus cicatriciel: 6 (1 en urgence) Terme>41Sa: 2 Sexe enfant Fille: 62% Garçon: 38% Poids de naissance (médiane):3230g [2660-3590] AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Avancement du suivi de l’enfant (n=13) PRIMEVA – ANRS 135 Avancement du suivi de l’enfant (n=13) 13 11 5 2 4 6 8 10 12 14 J1-J7 M1 M3 M6 M12 M18-24 nombre d'enfants AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Avancement du suivi de l’enfant (n=13) PRIMEVA – ANRS 135 Avancement du suivi de l’enfant (n=13) ARN VIH-1 plasmatique et/ou PCR ADN VIH-1 13 9 5 2 1 3 4 6 7 8 10 11 12 J1-J7 M1 M3 Résultat négatif Résultat en attente AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Sous-étude chez l'enfant PRIMEVA – ANRS 135 Sous-étude chez l'enfant Consentements sous-étude enfant: 11 accords 2 refus Bilan des examens: J1-J7 M1 M12 M18-24 Sang de l’enfant 8/11 - 1NF Frottis jugal Echographie cardiaque 8/9 - 1NF AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Amendement 1 (Avis favorable CPP 23/01/2008) PRIMEVA – ANRS 135 Amendement 1 (Avis favorable CPP 23/01/2008) Modification des consentements de la mère et de l’enfant Mise à jour des annexes et du calendrier des visites Modification de la procédure de fragment de cordon destiné à une évaluation de la morphologie mitochondrial par microscopie électronique Déclaration Nouveau centre: centre 61 Pitié (Pr Herson) changement d’IP et de chef de service déménagement de la maternité de Rothschild  Trousseau nouveau site de conservation des biothèques AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Consentements Modifications des consentements PRIMEVA – ANRS 135 Consentements Modifications des consentements Mise en conformité / analyses génétiques Consentement de la mère (étude générale) Consentement sous-étude enfant A utiliser pour les prochaines inclusions et prochaines naissances 1 Attestation pour les patientes déjà incluses 1 consentement pour les enfants ne participant pas à la sous-étude

Fragment de cordon ombilical (Paris-RP) PRIMEVA – ANRS 135 Fragment de cordon ombilical (Paris-RP) Laboratoire d’anatomie pathologie Bicêtre Salle de naissance Prélèvement (5 cm)  Flacon à sec Conserver à +4°C Contacter transporteur Dans les 12h qui suivent l’accouchement 3 sections 3-5mm Fixation dans le Formol Fixation dans le glutaraldehyde dilué (3.6%) Congélation Réalisation de coupes semi-fines AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

Fragment de cordon ombilical (Province) PRIMEVA – ANRS 135 Fragment de cordon ombilical (Province) Laboratoire responsable des biothèques Salle de naissance Prélèvement  Réaliser 3 sections Flacon à sec Conserver à +4°C Dans les 12h qui suivent l’accouchement Fixation dans le Formol Fixation dans le glutaraldehyde dilué (3.6%) Rincer avec PBS Conserver à +4°C dans PBS Laboratoire d’anatomie pathologie Bicêtre AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822

PRIMEVA – ANRS 135 Conclusion Objectif d’inclusion: N = 150 sur 2 ans Analyse du critère principal : CV<200 copies/ml à S8 Dès inclusion de 75 patientes / 50 monothérapie 30 patientes incluses à ce jour Nous comptons sur votre motivation pour le bon déroulement de l’essai AG du 21/03/2008 - EPF - Enquête Périnatale Française - INSERM U822