ANRS-EP38-IMMIP Sites Hospitaliers de la cohorte EPF, région Ile-de France INSERM U822 - Le Kremlin Bicêtre Laboratoire de Virologie-EA3620 U. René Descartes-Paris UP Immunopathologie virale & U Régulations infections retrovirales, Institut Pasteur-Paris Promoteur ANRS, Investigateur principal : S. Blanche

OBJECTIF Décrire le statut immunitaire des patients infectés par le VIH-1 en période périnatale depuis au moins 15 ans Etudier ses liens avec : - le statut virologique, clinique et thérapeutique contemporain la durée d’exposition à la réplication active du VIH - l’état virologique, clinique, immunologique et l’âge à l’initiation éventuelle des HAART.

METHODES Un PRÉLÈVEMENT UNIQUE au cours d’une visite de routine Nombre attendu: 100 patients (dont si possible la majorité inclus dans EPF) 13 centres participants en Île de France Période de recrutement : décembre 2006 à février 2009

CRITERES D’INCLUSION Infection par le VIH-1 par voie périnatale Agé de 15 ans ou plus au moment du prélèvement. Inclus dans EPF ou pris en charge <1er jan 1996 (non EPF). Statut thérapeutique inchangé depuis au moins 6 mois Consentement signé par le patient et par le(s) représentant(s) légal (aux) si mineur.

Répartition des patients EPF/non EPF n= 50

Etat des inclusions actuelles (ouvertures 20 décembre 2006-17 janvier 2008)

REPARTITION par SEXE n = 50 n = 50 n = 29 n = 21

Répartition par classe d’âge n = 50 n = 29 n = 21 19 ans 18 ans 20 ans (15 -24) (15-22) (16-24) Médiane

TRAITEMENTS AU PRELEVEMENT IMMIP DUREE médiane au moment du prélèvement : Non traités (N= 7) : 41 mois [ 2 mois – 169 mois] Traités (N= 43) : 30 mois [3 mois – 76 mois]

Types de HAART

Nombre de CD4 Médiane = 494 /mm3 [ 50 mm3 – 1178 mm3]

ARN plasmatique (copies/ml) Médiane < 40 copies/ml (max = 342 498 cp/ml ]

Evaluations biologiques-I Quantification des principales populations de cellules immunitaires CD4 NK DC CD8 gd B

Evaluations biologiques-II Tests fonctionnels des lymphocytes T CD8 VIH CMV EBV FLU CD4 TT

Evaluations biologiques-III Répertoire des récepteurs impliqués dans la cytotoxicité naturelle NK Non NK

Evaluations biologiques-IV Virologie VIH Quel est le niveau des Réservoirs chez ces patients? - Mesure de l’ADN-VIH dans PBMC totaux - Comparaison aux cohortes adultes. - Etude spécifique des sujets non traités Quel type de virus est dominant après 15 ans d’infection? - Etude du Tropisme viral (séquence enveloppe) Quels sont les génotypes des virus dans ce groupe particulier de sujets infectés depuis plus de 15 ans? (HIV 1 M sous-type A, B, C,…) Quel niveau de résistances aux antirétroviraux, y compris parmi les virus archivés?

Quels résultats attendre? Test de prolifération des lymphocytes T Rôle : CD4 anti-VIH : inversement corrélé charge virale plus basse CD8 anti-VIH : corrélé au statut non progresseur Intérêt Restauration partielle sous traitement Déterminants sont controversés (nadir CD4, durée CV supprimée, réplication résiduelle…) Cible des immunothérapies

Prolifération des lymphocytes T & traitement CD4 CD8 VIH Gag Parmi les patients répondeurs CD4 - Gag CV <40-550 CD4 360-684 CD8 - Gag CV <40-6900 CD4 272-1046 CD4 - TT CV <40-1700 CD4 360-1046 Toxine tétanique

Prolifération des lymphocytes T & âge CD4 CD8 VIH Gag Toxine tétanique

Eléments de comparaison Protéine GAG du VIH Enfants traités HAART (1-18 ans) CV <400 : 31% à 67% répondeurs (Feeney, Draenert et al. 2003,Papasavvas, Sandberg et al. 2003, Scott, Beaumier et al. 2003) Adultes traités HAART : 30 à 85% de répondeurs p24 VIH (Lacabaratz-Porret, Viard et al. 2004, Zhang, Huber et al. 2001, Nixon et al. 2000,Palmer, Boritz et al. 2002, Lange, Valdez et al. 2002, Angel, Parato et al. 2001,Tenorio, Smith et al. 2003,Levy, Gahery-Segard et al. 2005) IMMIP : 11% répondeurs CD4 et 37% répondeurs CD8 Toxine tétanique IMMIP : 26% répondeurs CD4 Adultes non infectés (27 ans) 80%répondeurs CD4

Conclusions Patients 85% traités au moment du prélèvement, exclusivement HAART 10 % patients avec CD4<200 , 50% avec CD4 > 500 20% avec CV>1000 copies/ml et 70% avec une CV indétectable Déroulement de l’étude Rythme des inclusions satisfaisants C Continuer à privilégier l’inclusion des jeunes EPF Nombre de sujets nécessaire à l’étude (puissance 85%) : 68-108 selon paramètres Objectif 100 patients et 11 mois pour l’atteindre

Remerciements INSERM U822 Y. Benmebarek T. Wacq J. Warszawski ANRS M. Trumeau Sites hospitaliers EPF S. Blanche, F. Veber, M.C. Mourey A. Chacé, M. Bonnard C. Dollfus G. Firtion, N. Boudjoudi M. Levine, C. Poder A. May J.P.Viard, A. Maignan Que cette liste s’allonge…. Laboratoire de virologie-EA3620 U. René Descartes V. Avettand-Fenoel C. Rouzioux Institut Pasteur de Paris UPIPV P. Louche Y. Rivière F. Buseyne URIR C. Didier D. Scott-Algara