Le foie & la bile PL Toutain Update 6 octobre 2009

Le foie est placé entre le tube digestif et le reste de l’organisme et joue le rôle de douane pour “contrôler” lors de leur “premier passage” toutes les substances absorbées

Le système porte du foie Veine porte Irrigation du tube digestif

Effet de premier passage hépatique (First pass effect) Le foie est capable d’éliminer les substances chimiques issues de l’absorption lors de leur «premier passage» par le foie pour éviter qu’elles ne gagnent la circulation générale acides biliaires, xénobiotiques de l’alimentation Cela est rendu possible par un système porte C’est-à-dire le drainage de la quasi-totalité du sang quittant le TD par la veine porte du foie

Fonction de la bile et de la vésicule biliaire La bile est indispensable à la digestion Des lipides Rôle tensioactif des sels biliaires Pour contrôler le pH duodénale avec le suc pancréatique

Le carrefour duodénal

Physiologie biliaire Système biliaire Bile Formation et sécrétion de la bile Bile Composition et rôle de la bile

1-La formation de la bile

Le lobule hépatique est l’unité fonctionnelle du foie

Structure/Fonction du foie Lobule hépatique Central vein Triade portale Blood Bile Veine centrale Canalicule biliaire Artère hépatique Veine porte Triade Portale

La lobulation hépatique Le foie est constitué de lames de cellule épithéliales (hépatocytes) orientées de façon radiaire vers la veine hépatique A la périphérie des cellules épithéliales, on distingue des formations étoilées nommées espaces portes

Formation de la bile Cellule parenchymateuse Erythrocyte cellules canaliculus Xenobiotic Metabolite Binding Erythrocyte cellules endothéliales Espace de Disse

La formation de bile La bile est formée par les hépatocytes Elle est drainée par des sillons creusés dans les hépatocytes adjacents ce qui forme des canalicules (diamètre 1µm) borgnes Ils convergent pour former les ductules biliaires (paroi épithéliale propre)

Hépatocytes adjacents formant un canalicule biliaire (Mdr1) P-gp Canalicular membrane bile acid/ drug transport systems Mdr2 BSEP MRP2 (cMOAT) hepatocyte bile hepatocyte

Formation de la bile

Les mécanismes de formation des fluides primaires formés par le rein et le foie sont différents et complémentaires

2-Circulation biliaire

Circulation biliaire La bile progresse de façon centrifuge vers les canaux biliaires La bile et le sang circulent en sens opposé Bile entre les lames Canaux biliaires

La circulation biliaire Progresse de façon opposée au sang c’est-à-dire de façon centrifuge

3-La bile

La bile sécrétion exocrine du foie fluide jaune-verdâtre, basique (pH compris entre 7.6 et 8.6) qui participe à la digestion des graisses. produite en continu par le foie à raison de 0.5 à 1 L par jour

Rôle de la bile dans la digestion La bile neutralise le chyme gastrique acide, grâce à des ions bicarbonates. La bile permet la formation de micelles (émulsion) nécessaire à la digestion des graisses par la lipase pancréatique Elle favorise l’absorption des lipides par l'intestin grêle.

Bile vésiculaire vs bile hépatique

Bile de jour (hépatique) Bile de nuit (vésiculaire) Nuit 2 heures après un repas

Composition de la bile (%) Bile hépatique Bile vésiculaire Eau 97.5 92 Sels biliaires 1.1 6 Bilirubine 0.04 0.3 Cholestérol 0.1 0.3 - 0.9 Lécithine 0.04 0.3

Bilirubine (Pigments biliaires) (voir le cours de biochimie)

Bilirubine (Pigments biliaires) Pigment jaune (PM=584) La bilirubine provient essentiellement de la dégradation de l’hémoglobine par les macrophages du système réticuloendothélial Doit être éliminée car son accumulation conduit aux ictères

4-Les acides et sels biliaires

Acides & sels biliaires primaires Acides biliaires (AB) primaires dérivés du cholestérol: acides cholique et chénodéoxycholique qui sont les AB primaires pKa = 6 (peu ionisés) donc peu solubles Les acides biliaires primaires sont les seuls à être synthétisés par le foie (80% des sels biliaires de la bile) La synthèse compense les pertes intestinales (environ 0.5g/jour chez l’homme )

Acides & sels biliaires primaires Sels biliaires conjugués Liaison dans le foie avec la glycine ou la taurine donnant des sels ayant un pKa bas avec une dissociation favorisant la mise en solution (des sels) Bonne propriétés comme émulsifiant Ce sont des stéroïdes souvent conjugués dans le foie à des acides aminés (glycine et taurine) pour donner des glycocholates et des taurocholates.

Acides biliaires secondaires Les acides biliaires sont transformés dans l’intestin (déshydroxylation bactérienne) pour former les acides biliaires secondaires:  acide désoxycholique acide lithocholique .

Acides biliaires secondaires L’acide déoxycholique est résorbé par l’intestin et se retrouve dans la bile par effet de premier passage L’acide lithocholique est peu réabsorbé

Cycle entéro-hépatique des acides biliaires Les acides biliaires sont absorbés par le sang puis retournent vers le foie qui peut à nouveau les excréter. On parle de cycle entéro-hépatique.

Recyclage des acides biliaires Circulation entero-hépatique 98% des acides biliaires

Acides biliaires sanguins Les acides biliaires peuvent passer dans le sang et leur concentration augmente lors de choléstases.

Rôle des acides biliaires Les acides biliaires sont amphiphiles Pôle hydrophile et un pôle hydrophobe Forment des micelles

Micelles Agrégat polymoléculaires inframicroscopiques comportant un noyau central hydrophobe et une surface hydrophile plus ou moins sphérique et une couronne d’ions(Na+)

Rôle des acides biliaires Forment des micelles Les propriétés détergentes des acides biliaires favorisent l’ émulsification des graisses Émulsion = dispersion des lipides dans l’eau L’émulsification permet l’action de la lipase pancréatique et favorise l’absorption des lipides l’absorption des vitamines liposolubles (vitamines A, D, E et K) qui est liée à celle des lipides est favorisée par les acides biliaires

6-Les flux biliaires

Voies de sécrétion biliaire

Production de bile et son stockage

Le foie sécrète de 800 à 1000 ml de bile par jour Bile hépatique Le foie sécrète de 800 à 1000 ml de bile par jour

Débits de la cholérèse chez différentes espèces µl / min / kg Ratio des débits Animal / homme Man Dog Cat Pony Monkey Sheep Rat Mouse Rabbit Guinea pig 3.6 5.6 13 19 20 43 65 69 85 160 1.0 1.5 3.6 5.3 5.5 12 18 19 23 44 Cornelius, 1976, Dig. Dis., 21, 5, 426-428

7-La vésicule biliaire

Vésicule biliaire: homme vs. cheval Présence ou non d’une vésicule biliaire (VB) Pas de VB chez le rat, le cheval, le chameau, l’éléphant, le cerf, le pigeon..)

Pourquoi une vésicule biliaire? Les sels biliaires sont De puissant solvants des lipides Toxiques (détergent) pour les entérocytes Sujets à déperdition par le transit intestinal Sujets à dégradation par la microflore Les solutions Stockage dans une vésicule Pour garder la vésicule petite, mise en place de mécanismes de concentration de la bile Protection de la vésicule avec de la mucine Mécanismes neuro-hormonaux intégrés de vidange

Anatomie de la vésicule biliaire Forme de poire 7-10 cm de long -  : 3cm, 20-30ml Paroi avec une musculeuse Contraction musculaire assure la vidange vésiculaire

La bile vésiculaire Peut ne représenter que moins de 10% de la bile hépatique (<50% chez l’homme) La muqueuse de la VB pompe les électrolytes et l’eau La VB concentre (4 à 5 fois) la bile et en modifie la composition La bile devient visqueuse et les solutés non absorbables (A.B., cholesterol, bilirubine) peuvent se trouver concentrés au point d’atteindre une concentration critique de supersaturation (formation de calculs)

Vidange et remplissage de la vésicule biliaire

Vidange de la vésicule biliaire A jeun Pendant le repas En phase post-prandiale

Vidange de la vésicule biliaire après un repas

Vidange de la vésicule biliaire après un repas % fasted gallbladder volume 100 80 t 1/2 = 32 min 60 40 20 20 40 60 80 100 120 Time after the meal Un repas provoque immédiatement une vidange de la VB qui se fera en 50 min

Vidange de la vésicule biliaire avec le repas 80 % du contenu de la VB est vidé dans le duodénum après un repas

Vidange de la vésicule biliaire avec le repas La vidange de la VB se fait en réponse au repas via le système nerveux (phase céphalique avec le nerf vague) et le système endocrinien (phase liée à la vidange gastrique avec la CCK et la motiline)

Vidange de la vésicule biliaire avec le repas Elle dépend de la vitesse de vidange de l’estomac (composition et volume) les graisses favorisent la contraction de la VB Les graisses présentent dans le duodénum entraînent la libération de CCK La CCK joue un rôle majeur dans la contraction de la VB et l’ouverture du sphincter d’ Oddi (le proglumide, un antiulcéreux, est un antagoniste de la CCK et il bloque les contractions post-prandiales de la VB

Vidange de la vésicule biliaire pendant la période de jeûne Vidanges périodiques en relation avec les Complexes Moteurs Migrants (CMM) de l’intestin Vidange partielle (20-30%) pendant chaque phase II d’un CMM au niveau du duodénum • Durée: 10 - 20 min

Vidange de la vésicule biliaire pendant la période de jeûne Un volume de bile (équivalent à environ 20% de la réserve biliaire pour les espèces ayant une vésicule biliaire (VB) est chassé de la VB vers le duodénum au cours d’une phase II du CMM (juste avant l’arrivée d’une phase III ) y compris pour les espèces sans VB Poussée par la phase III du CMM , la bile atteint en 60-90 min la zone iléale ou se trouvent hydrolysés (déconjugués) les acides biliaires (AB) qui vont pouvoir être réabsorbés (cycle entéro-hépatique des AB) Une large quantité d’AB se trouve présentée au foie juste avant l’arrivée d’une phase III du CMM au bout de l’iléon

Vidange partielle de la vésicule biliaire avec l’arrivée d’une phase III du CMM

Arrivée de la bile dans l’iléon 90 minutes plus tard grâce au CMM • Les Acides biliaires seront rapidement réabsorbés et ne seront restés que peu de temps dans l’intestin portal vein phase III ileum

Signification physiologique des vidanges périodiques de bile Les vidanges partielles de la VB permettent d’éliminer une bile concentrée pour faire de la place à une bile plus diluée venant du foie Ce mécanisme de remplacement régulier de bile vésiculaire évite des surconcentrations de solutés biliaires qui pourraient précipiter et former des microcalculs durant les périodes de jeûne (la nuit chez l’homme)

Débit de bile en phase post-prandiale La bile hépatique ne s’accumule plus dans la VB pendant plusieurs heures après un repas mais gagne directement le duodénum

Importance relative des biles vésiculaire et hépatique La moitié de la bile hépatique produite en 24h n’ entre pas dans la VB L’autre moitié de la bile hépatique se trouve stockée et concentrée dans la VB (essentiellement la nuit)

Remplissage vésiculaire

Remplissage vésiculaire Hepatic ducts Gallbladder (relaxed) Bile Duct Sphincter d’Oddi Duodenum Pendant la période de jeûne, le sphincter d’Oddi est fermé ce qui oriente la bile hépatique vers la VB

Sphincter d’ Oddi Contrôle l’accès de bile au duodénum Ouverture par la CCK Règle la direction des flux biliaires Vers la VB (sujet à jeun) Vers le duodénum (phase post-prandiale) - Prévient les reflux du contenu duodénal