CHU X Bichat-Cl Bernard Le Meilleur de … actualités 2006 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes « 2èmes Rencontres Nord-Sud IMEA-IRD » Endémies croisées : VIH et paludisme, VIH et hépatite B Interactions pharmacologiques entre antirétroviraux et antipaludiques Gilles PEYTAVIN CHU X Bichat-Cl Bernard Paris (5 décembre 2007)

« Similitudes » pharmacologiques Le Meilleur de … actualités 2006 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes « Similitudes » pharmacologiques Antirétroviraux 6 classes thérapeutiques (INTIs, INNTIs, IPs, IF, IE, INSTI) 22 composés commercialisés, Synergie/additivité des associations, Résistances identifiées, Pharmacocinétique : Variabilités inter- & intra-individuelles importantes, Relation PK-PD Antipaludiques > 6 classes thérapeutiques (A4Q, Antifolates, Quinoléines méthanol, Phénanthrènes méthanol, Qinghaosu, AB etc.) > 12 composés commercialisés, Synergie ou additivité des associations, Résistances identifiées, Pharmacocinétique : Variabilités inter- & intra-individuelles importantes, Relation PK-PD

Le Meilleur de … actualités 2006 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F Le Meilleur de … actualités 2006 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Principales voies enzymatiques responsables du métabolisme des médicaments Wilson et al. Nature Genetics 29:265, 2001.

Pharmacocinétique des Antirétroviraux Absorption intestinal Distribution Métabolisme Elimination Interactions PK INTIs & INtTIs ++ ++++ Intracellulaire (Prodrogues) Urine + (Intra & extra cellulaire) IPs Foie +++ Bile INNTIs Urine/bile ENF - (SC) +/- inhibiteurs CCR5 ? Anti-intégrases ++ (CYP450) + (UGT1A1)

Drug-Drug Interactions CYP 3A4 CYP 2C19 CYP 2C9 CYP 2D6 CYP 1A2 CYP 2E1 CYP 2A6 CYP 2B6 CYP 2C8 Inhibition Enzymatique Induction RTV, NFV EFV, NVP APV, LPV TPV +++ IDV, APV, DRV SQV, DLV Modified from Fichtenbaum et al, Clin Pharmacokinet, 2002 DLV LPV ? RTV DLV, EFV RTV, NFV ? EFV NVP

Pharmacocinétique des antipaludiques Le Meilleur de … actualités 2006 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Pharmacocinétique des antipaludiques F (%) Fixation protéique (%) T1/2 Métabolites actifs Métabolisme Excrétion Quinine Chloroquine >80 100 70-90 50-70 8-18h 30-60j Substrat CYP3A4 Inhibiteur CYP2D6 Urine Urine (inchangée) Pyriméthamine Sulfadoxine Proguanil +++ >90 94 75 95h 170h 16,5h Cycloguanil (T1/2=20h) Foie - CYP2C19 Urine/bile Dapsone  50 27h (N-acétylation) Méfloquine Amodiaquine 75-80 >95 21,4j 5h Desethyl-AMQ équipotente Substrat CYP450 Bile Artemether 95 1,4h Dihydro-artemesinine Inducteur CYP2C19 &3A4 Lumefantrine Halofantrine <10 + 99,9 2-3j 1-4j Desbutyl-HF (T1/2=2-5j) Primaquine ++ Élevée 6h Atovaquone Variable >99 2,9j

Difficultés méthodologiques Le Meilleur de … actualités 2006 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Difficultés méthodologiques Quel schéma d’étude PK (ou PK-PD) chez les patients co-infectés ? Quelles combinaisons respectives ? Multithérapies = risques de difficultés d’observance, Interactions avec l’alimentation ou les pansements gastriques, Variabilités d’absorption intestinale, Longues demi-vies, Composés inducteurs et inhibiteurs des CYP450, Polymorphismes génétiques des CYP450, Prophylaxie antipaludique chez le patient VIH(+), Etude de résistance des parasites aux antipaludiques (efflux via transporteurs type Pgp etc.), Zones thérapeutiques pas toujours définies, Etc.

Interactions potentielles entre antirétroviraux et antipaludiques Le Meilleur de … actualités 2006 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Interactions potentielles entre antirétroviraux et antipaludiques Quinine CQ SP Pro Dap MQ AMQ Art LUM HF ATQ PQ INTIs ZDV 3TC ddI d4T ABC FTC TFV √ INNTIs NVP EFV DLV  ND  IPs SQV RTV IDV NFV APV LPV ATV IF ENF √ : interaction non pertinente sur le plan clinique ou invraisemblable compte tenu des métabolismes respectifs connus  : interaction potentielle justifiant un monitoring étroit, un ajustement des doses ou des intervalles d’administration  : interaction vraisemblable, à utiliser avec prudence ou à éviter

Le Meilleur de … actualités 2006 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F Le Meilleur de … actualités 2006 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Prophylaxie et traitement de réserve du paludisme chez les patients VIH(+)

Standardisation des pratiques thérapeutiques ?? Le Meilleur de … actualités 2006 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Conclusion Malgré l’importance des ces deux pandémies, la littérature reste “pauvre” sur le sujet ! « Case report », Etudes à effectifs modestes, Un seul versant PK de la co-infection est étudiée, Difficultés méthodologiques évidentes, Nécessité d’étudier « les vieux antipaludiques » ?? Doxycycline une solution …..bien peu documentée !  Standardisation des pratiques thérapeutiques ??