LE POINT SUR LES INTERACTIONS ENTRE INFECTION VIH  PALUDISME Olivier Bouchaud (Marie Gousseff) CHU Avicenne, Bobigny et IMEA

Les différentes interactions Impact du VIH sur le paludisme Impact du paludisme sur le VIH Impact VIH et paludisme sur la grossesse Impact pharmacologique des antipaludiques et anti-rétroviraux Efficacité croisée Interactions pharmacocinétiques

Epidémiologie VIH/SIDA PALUDISME Prévalence : 40 millions PVD : 95% Incidence : 4,3 millions/an Mortalité : 3 millions Afrique sub-Sahara : 60% Enfants <15 ans : 380 000 (UNAIDS 2006) Incidence : 350-500 millions/an Afrique sub-saharienne : 90% Mortalité : 1 à 2,5 millions/an Afrique sub-Sahara : 80% Enfants <5ans : 75% (WORLD MALARIA REPORT 2005) VIH: malaria 15-36/5-15/1-5/0,5-1/0,1-0,5/0,0-0,1 rouge: endém; jaune:épidémie; vert:0 Afrique sub-S: 25 m° (70%) infection morteelle la + répandue (avec BK ) Asie sud / sud-est: 6,5m° (15%) Caraibes: 430 000 + Am Latine: 1,6 m° (5%) Europe est / Asie centrale: 1,3 m° Asie est / Pacifique: 900 000 Afr Nd Moyen orient: 480 000 Am Nd: 1 m° + Europe occ: 580 000 (0,6%) Prévalence: = / / rebond incidence,  delai maladie,  DC

paludisme Réponse immunitaire complexe humorale et cellulaire (Ly T4) 2 faciès de transmission Stable  endémique Prémunition Fragile et difficile à acquérir Portage asymptomatique Clairance parasitaire Instable  épidémique Pas de prémunition Morbi-mortalité

1. Impact du VIH sur le paludisme Premières études : avant 2000 La plupart : absence de lien significatif, discordances Nombreux biais

études avant 2000

Impact du VIH sur le paludisme Etudes après 2000 Moins de biais ?? mais persistance du problème de la définition de « cas » (surclassification en palu des fièvres dont l’incidence liée à l’ID) Tendance à un lien significatif Etudes pivots : zone endémique (faciès stable  Ouganda) Whitworth, Lancet 2000 French, AIDS 2001 zone épidémique (faciès instable  Afrique du Sud ) Grimwade Ped Infect Dis J 2003, Grimwade AIDS 2004, Cohen CID 2005,

études pivots (?)

WHITWORTH 2000 : Ouganda VIH+ vs VIH-

FRENCH 2001 : Ouganda (endémique), cohorte VIH+ Densité parasitaire en fonction des CD4 et des manifestations palustres Patients asymptomatiques Patients symptomatiques

Grimwade 2004 : Afrique du Sud (épidémique), VIH+ vs VIH-

Impact du VIH sur le paludisme : effet sur la réponse au traitement Efficacité des traitements antipaludiques Diminuée femmes enceintes VIH + vs VIH- (prévention) Parise ME, Am J Trop Med Hyg 1998 SP (Kenya, VIH+ < 200 T4 vs VIH-) Shah JID 2006 mortalité plus élevée (< 5ans VIH + vs -, palu grave, Ouganda) Malamba Malar J 2007 Non influencée efficacité et clairance (Malawi, SP) Laufer AJTMH 2007 voire meilleure (CQ+SP) Byakika Afr Health Sci 2007 Réinfections plus fréquentes après TTT efficace Malamba Malar J 2007 (enfants <5 ans, palu graves) ; Kamya JID 2006

Impact du VIH sur le paludisme : effet sur la réponse au traitement Résistance Moins bonnes réponses en faciès stable sur souches de Pf résistantes (?) Hewitt AIDS 2006, Shah JID 2006 Impact de la surconsommation en antipaludiques chez VIH+ (plus d ’épisodes fébriles) ?? Impact du CMX sur la résistance au Fansidar® ??

Impact du VIH sur le paludisme : effet des TTT VIH sur le paludisme CMX quotidien  fréquence des épisodes fébriles (Ouganda) Mermin Lancet 2006 réduction de l’incidence du palu de 97% (+ bed-nets) (Enfants, Ouganda) Kamya AIDS 2007 HAART  fréquence des accès palustres Impact négatif des IP ??  récepteurs CD36 (impliqués dans l’immunité antipalustre) par diminution de la clairance des GR infectés Nathoo Lancet 2003

Impact du VIH sur le paludisme synthèse Une des premières causes de morbi-mortalité du sujet VIH : TB, infections bactériennes, paludisme Seyler, Antivir Ther 2003; Holmes, CID 2003 Parasitémie  Plus fréquente  faciès instable/ épidémique  Plus élevée  faciès stable/ endémique Inversement corrélée au taux de CD4 Accès cliniques Plus sévères  faciès instable/ épidémique  jeunes enfants et adultes Plus fréquents  faciès stable/ endémique Réponse au traitement ??

2. Impact du paludisme sur le VIH  Pourquoi se poser la question ? Charge virale : augmentée en cas d'IO (HSV, TB…) Goletti, J Immunol 1996 Paludisme : stimule l'inflammation (Th1, TNFα) et la réplication virale dépend des cytokines inflammatoires Pronostic du VIH/SIDA : dépend de la charge virale

Impact du paludisme sur le VIH : a. effet sur la charge virale Etudes in vitro : culture cellulaire VIH-1 stimulée par Antigène de P. falciparum Élévation de la charge virale Médiation TNF α +++, +/- IL 6 Xiao, J Infect Dis 1998

Impact du paludisme sur le VIH : a. effet sur la charge virale Etudes cliniques : charge virale augmentée jusqu'à 7 fois de façon stable mais transitoire réversible sous antipaludique en lien avec les taux de TNFα, IL6 Mais impact clinique et sur la transmission inconnu Hoffman, AIDS 1999; Freitag, J Infect Dis 2001; Kublin, Lancet 2005

HOFFMAN 1999 : Malawi (endémique) Patients avec paludisme vs donneurs de sang (aparasitémique)

Impact du paludisme sur le VIH : b. effet sur le diagnostic du VIH Risque de faux positifs des sérologies VIH Watt CID 2000

3. impact VIHpaludisme sur la grossesse Chez la mère Parasitémie Plus fréquente Plus élevée : sang / placenta / cordon Bloland, AIDS 1995; Steketee, AJTMH 1996; Verhoeff TMIH 1999 Manifestations cliniques du paludisme Moins de formes asymptomatiques Plus de formes sévères Van Eijk, AIDS 2003

impact VIHpaludisme sur la grossesse Chez la mère Le risque de paludisme n'est plus dégressif avec la parité si co-infection VIH Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001; Ladner, Am J Trop Med Hyg 2002 Le traitement présomptif intermittent moins efficace?   nombre de prises ? : 3 voire mensuelle ? Gill, JID 2007 ; Hamer, JID 2007  quelle molécule ? : fansidar, méfloquine, dérivés artémisinine? Verhoeff, Trop Med Int Health 1999

impact VIHpaludisme sur la grossesse Chez la mère  anémie gravidique Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001 Charge virale :  dans le sang jusqu'à 7 mois en post-partum  sur placenta (liée à la parasitémie placentaire) Kapiga, J Acquir Immune Defic Syndr 2002; Mwapasa, AIDS 2004

impact VIHpaludisme sur la grossesse Chez l'enfant RCIU Petits poids de naissance, prématurités Mortalité post néonatale Bloland, AIDS 1995; Ayisi AIDS 2003; ter Kuile, AJTMH 2004  transmission verticale du VIH : données discordantes Parasitémie faible activation immunitaire protecteur ? Parasitémie élevée altération barrière HP délétère ? Ayisi, Emerg Infect Dis 2004 ; Meshnick JID 2006  risque transmission VIH transfusionnel c/° l’enfant Greenberg, JAMA 1988

Efficacité croisée antipaludiquesantirétroviraux Effet antirétroviral des antipaludiques (chloroquine…) Sperber, Clin Ther 1997; Boelaert J Clin Virol 2001; Savarino, AIDS 2001 Effet antipaludique des antirétroviraux antiprotéases saquinavir et lopinavir boostés inhibition de croissance parasitaire (55 et 70%*) Parikh AAC 2005; Andrews AAC 2006 (modèle murin);Redmond AIDS 2007* Synergie ritonavir et saquinavir avec CQ et MQ Skinner-Adams AAC 2007  Implications cliniques ??

conclusion Impact réciproque…bien long à démontrer en faciès instable surtout ? population à risque surtout ? enfants, grossesse, non immuns, CD4 <200/mm3 manifestations  parasitémie & manifestations cliniques inversement corrélées aux CD4  charge virale VIH en cas d'accès palustre Influence délétère sur la grossesse :  mère / fœtus / nouveau-né Impact sur la transmission ???  8500 VIH et 980 000 palu en plus sur une population de 200 000 h en 25 ans (modélisation, Kenya) Abu Raddad LJ Science 2006

Conclusion (2) « …malaria infection and disease are less strongly associated with HIV-related immuno-suppression than are others OIs » Laufer JID 2006 ; Karp CID 2007

Bibliographie : 3 revues récentes Slutsker L, Marston BJ. HIV and malaria : interactions and implications. Curr Opin Infect Dis 2007;20:3-10 Laufer MK, Plowe CV. The interaction between HIV and Malaria in Africa.Curr Infect Dis Rep 2007;9:47-54 Karp CL, Auwaerter PG. Coinfection with HIV and Tropical Infectious Diseases. I. Protozoal Pathogens. Clin Infect Dis 2007;45:1208-13

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