VIH et grossesse Diplôme Universitaire IMEA, novembre 2009 Pr Laurent Mandelbrot Chef de Service de Gynécologie-Obstétrique, Hôpital Louis Mourier, Colombes Université Paris 7 - Diderot INSERM U882 EPF

VIH : prise en charge de la grossesse Quels médicaments ? Quand débuter ? 2 objectifs : santé de la mère prévention transmission mère-enfant (PTME) Suivi interdisciplinaire, cohérent, personnalisé dépistage en consultation prénatale séropositivité connue Antirétroviraux non traitéetraitée

Caractéristiques des femmes, EPF % INSERM U569

Plan Transmission mère-enfant : rappels Moyens de prévention Recommandations actuelles Conduites à tenir pratique Problèmes actuels et perspectives

Remarques : la plupart des facteurs ont été étudiés avant quon ne dispose des ARV leur pertinence peut changer en présence dARV il faut les connaître pour appliquer les règles de prise en charge aux cas individuels 1)Facteurs de risque de transmission

Ramsey EY, Donner MW, Circulation utéro-placentaire

Facteurs de risque de transmission la mère- charge virale - CD4 le virus- VIH-1 / VIH-2 - sous-types, génotype, phénotype ? le foetus la grossesse- statut nutritionnel, vitaminique - infections génitales, MST - facteurs obstétricaux l'allaitement - hypotrophie, CCR-5, fille > garçon

La charge virale plasmatique : déterminant clé de la TME ? Valeur pronostique de l ARN VIH plasmatique en labsence de traitement (SEROGEST)

Taux de transmission selon le taux de CD4 (sans traitement), EPF INSERM U569

N-32 N-28 N-24N-20 N-16 N-12 N-8N-4 Naissance Moments de la transmission mère- enfant en labsence de traitement en labsence dallaitement Transmission intra-partum Transmission in utero

Facteurs obstétricaux Transplacentaire microtransfusions chorioamniotite paludisme Voie ascendante amnioscopie, lésions scalp vaginites, herpès rupture prématurée des mb J1 > J2 accouchement Effet protecteur Césarienne avant travail membranes intactes

Transmission par l allaitement Essai randomisé Nairobi (JAMA 2000) TME à M24 diminué de moitié sans allaitement : 20,5% (41/162) vs 36,7% (71/171), p=0,001 Transmission précoce ou tardive, pendant toute la durée de lallaitement Risque variable selon CD4 et CV maternels, mastite, séroconversion post-partum, etc Peut exister malgré un traitement ARV de la mère (cellules infectées dans le lait) Conduite à tenir difficile en Afrique

Transmission post-natale par allaitement Efficacité du schéma court dAZT Abidjan (Leroy et al AIDS 2002)

Remarques : il existe de nombreux essais thérapeutiques et études de cohorte dans des pays riches et pauvres nous discuterons seulement quelques études marquantes, les plus pertinentes pour la France 2) Les moyens disponibles de PTME

Taux de transmission mère-enfant du VIH-1 [ ] (63/6497) 1.0% [ ] % INSERM U882 EPF

prévention de la TME : les moyens Moments de la transmission mère-enfant exposition à l accouchement antirétroviraux césarienne charge virale plasma antirétroviraux pendant la G Prophylaxie post exposition Transmission postnatale Allaitement artificiel

ACTG076 / ANRS 024 prophylaxie de la transmission mère-enfant du VIH par lAZT chez la mère (500 mg /j) : débuté entre 14 et 34 SA, jusquà laccouchement pendant le travail : perfusion IV dose de charge 2 mg/kg en 1 heure et dose dentretien de 1 mg/kg/H (soit une dose totale de 5 mg/kg avant une césarienne programmée) chez l'enfant (sirop pédiatrique, 8 mg/kg/jour) pendant 6 semaines. Prématurés < 34 semaines : 3 mg/kg en 2 prises -> TME 7% vs 24% (Connor, NEJM 1994)

Interventions de PTME dans les pays du nord : essais thérapeutiques Intervention Taux de TME témoinstraitées AZT (ACTG076/ANRS024, Connor NEJM 1994) 7.4 %24 % Césarienne programmée (MOD trial/ANRS050, Lancet 1998) 1.8 %10.5% AZT+3TC (ANRS075, Mandelbrot JAMA 2001) 1.6 % 6.8% NVPmd ajoutée (ACTG316/ANRS083, Dorenbaum JAMA 2002) 1.5 %1.5% Toutes les autres données d efficacité sont issues d études de cohorte

Remarques : Les ARV les plus anciens sont les mieux étudiés La plupart des ARV nont pas fait lobjet détudes cliniques Les données pré-cliniques (cellules, animaux) ne sont pas toujours prédictives Il ne suffit pas de rapporter quelques grossesses avec utilisation dune molécule pour conclure Le plus pertinent est souvent de partir des toxicités connues chez ladulte ou lenfant traité au long cours 3) Problèmes posés par lutilisation des ARV chez la femme enceinte et le nouveau-né

Quels antirétroviraux utiliser ? Questions posées 4 Efficacité virologique 4 Tolérance 4 Pharmacologie 4 Résistance 4 Observance Bénéfice / risque

Antirétroviraux disponibles en 2009 NucléosidiquesINNRTI AntiprotéasesInhibiteurs Anti-intégrase de fusion zidovudine (AZT, Rétrovir°) nevirapine (Viramune°)lopinavir (Kaletra°)T20 (Fuzéon°)raltégravir lamivudine (3TC,Epivir°)efavirenz (Sustiva°)saquinavir (Invirase°)maraviroc(Isentress°) Combivir°(AZT+3TC) ritonavir (Norvir°) didanosine (ddI,Videx°)indinavir (Crixivan°) stavudine (d4T, Zérit°)tipranavir (Aptivus°) abacavir (Ziagen°) phosamprénavir (Telzir°) abacavir + lamivudine (Kivexa°)atazanavir (Reyataz°) tenofovir (Viread°, Truvada°)darunavir(Prezista°) Atripla° -> tendance actuelle : trithérapies privilégiant les médicaments connus

Risques connus des antirétroviraux Pour le fœtus malformations (efavirenz) toxicité hémato (anémie ++) (AZT) cytopathies mitochondriales (AZT-3TC) Pour la grossesse accouchement prématuré (HAART) diabète (IP) Pour la mère : toutes les toxicités / adulte acidose lactique : INTI (ddI+d4T) accidents immuno-allergiques (NVP)

ANRS France PTME par AZT+3TC à partir de 32 SA Mandelbrot et al JAMA 2001

Maladies mitochondriales chez les enfants selon le traitement périnatal Blanche et al Lancet 1999, Barret et al AIDS 2002 Sans traitement 0/1732 AZT 5/1318 (0.4%) AZT+3TC 13/1229 (1%) RR 2.79 [1-7.8], p < décès dans un tableau neurologique sévère 4 signes neurologiques : convulsions, retard psychomoteur 1 cardiomyopathie+ myopathie, n=1 3 asymptomatiques INSERM U822

enfant exposé atteinte mitochondriale enfant non-exposé Atteintes mitochondriales et déplétion de l ADN dans lecordon et sang de cordon chez des enfants exposés in utero au Combivir Divi et al. AIDS 2004, 18:1013–1021

Cancer et exposition périnatale aux ARV AIDS 2008, 22:2165–2177

La pointe de liceberg ? Effets à long terme ? Cancers troubles neuropsy, vieillissement ?? Problèmes liés aux excipients, contaminants : Alerte Viracept juin 2007 : Contamination avec éthylmésylate Génotoxique et tératogène chez lanimal

Passage placentaire des ARV : résumé In vitro (ex vivo)Clinique (cordon)Remarques NUCS AZTdiffusiondiffusion C>M 3TCdiffusiondiffusion C=Mconcentré/LA DDIphosphorylation/placentadiffusion C< M D4Tdiffusiondiffusion ABCdiffusiondiffusion NNRTI NVPdiffusiondiffusion IP Nelfinavirfaible, variableconcentrations env 20% Saquinavirabsence de passageabsence de passageSaqui/r non étudié Lopinavir/rfaible, variablefaible, variable Inhib fusion T20absence de passageabsence de passage

Effets secondaires chez la femme enceinte NVP et NFV Timmermans S et al. AIDS 2005;19:795-9 (Pays-Bas) NelfinavirNevirapine %2%0.02 9% 1%Glycémie 0.864% %4%Hepatite 0.801% 0.709%11%Rash %7%0.429%5%Tr digestifs PN=128N=91PN=58N=95Toxicité Enceinte Non- enceinte Enceinte Non- enceinte

PRIMEVA-ANRS 135 question posée Peut-on prévenir la transmission mère-enfant du VIH par Kaletra en monothérapie sans analogues nucléosidiques ? - en obtenant un contrôle équivalent de la charge virale maternelle - en diminuant les effets secondaires

A l ère des trithérapies pourquoi y a-il encore des enfants infectés ? Défaut de prise en charge absence de dépistage absence de traitement prise en charge tardive Problème virologique traitement sous-optimal résistances non observance Cause obstétricale complication grossesse prématurité

Causes déchec de la PTME INSERM U882 EPF Cas résiduels de TME, chez des femmes suivies et traitées : Défaut dobservance Complications obstétricales (accouchement prématuré,..) Prise en charge tardive , femmes traitées, >37 SA TME = 35/ 3729 = 0,94% à laccouchement 96% des femmes

Taux de transmission VIH-1 % INSERM U882 EPF CO-01 CO-011

TME selon la durée de traitement Durée moyenne d ARV : 10.5 sem en cas de transmission vs. 16 sem INSERM U822

Prise en charge des femmes africaines AIDS 2008, 22:1503–1511

3) Recommandations françaises 2008

Reco 2008 : Chapitre 8 procréation

Yéni 2008 chapitre 8 : Dépistage Dépistage VIH systématiquement proposé aux femmes enceintes Proposer un dépistage aux futurs pères ou partenaires des femmes enceintes Proposer le dépistage au 6ème mois de grossesse aux femmes VIH- en début de grossesse en cas de situation à risque (partenaire VIH, partenaires multiples…) Proposer un test rapide chez toute femme enceinte dont le statut VIH est inconnu à larrivée en salle de travail

Sérodépistage VIH en prénatal 80 % des accouchées ont eu un test VIH pendant la grossesse (Enquête nationale 2003 Inserm U149) 1/3 des femmes ont découvert leur VIH à l occasion de la grossesse (EPF - ANRS) Loi n° du 27 janvier 1993 (JO 30/01/93) : systématiquement proposé, info pré et post-test

Conditions de l annonce Dépistage positif (2 ELISA) Confirmation sur 2e test (Western Blot VIH1 et VIH2) Proposition (demande) de test / « counseling » pré-test ANNONCE en tête-à-tête (seul sauf demande, par le prescripteur, jamais au téléphone) « Counseling » post-test attente

Grossesse : points forts Prise en charge multidisciplinaire 2 objectifs du traitement préventif de la TME : Obtenir une CV indétectable dans le 3 ème trimestre Limiter les toxicités chez la mère et lenfant

Recommandations 2008 Patiente non traitée CD4 > 350 CD4 < 350 charge virale pTME antirétroviraux Patiente traitée Traitement pour la femme Voie basse AZT néonatale < 50 Césarienne > 50 trithérapie néonatale Prise en charge tardive Grossesse Accouchement Nouveau-né

Bilan initial Clinique CD4 Charge virale (ARN VIH-1) plasmatique Pré-thérapeutique : NFS plaquettes, Glycémie, sous-type génotypage de résistance aux ARV Co-infections : VHB, VHC, toxo, CMV, tuberculose, frottis cervical Femme déjà suivie : récapitulatif des traitements

Traitements antirétroviraux et grossesse Indication du traitement ? - pour la femme : CD4<350 - prévention de la transmission mère-enfant : toujours -> bénéfice / risque

PTME et choix des antirétroviraux : quels bénéfices et quels risques ? Traiter plus tôt et plus fort diminuer la transmission résiduelle Risques de toxicité pour la femme le fœtus lenfant à moyen-long terme

ART et grossesse : 2 grandes questions Quelles ARV ? Quand débuter ?

Choix des ART chez la femme enceinte

Quels ARV utiliser chez la femme enceinte

Choix des ART chez la femme enceinte : Reco INTI + IP/r sauf exceptions Premier choix : AZT+3TC+IP/r ayant le plus de recul (lopi, saqui) Alternatives NRTI : D4T ou DDI, ABC IP : indi/r, phosamprenavir/r NNRTI : NVP (ne pas débuter pendant la grossesse) Inhibiteur de fusion : enfurtide Contre-indications : EFV, linitiation de NVP, lassociation ddI + d4T Poursuivre un traitement efficace et bien toléré chez une femme traitée avant sa grossesse, sauf sil comporte un médicament contre-indiqué ou déconseillé Vigilance pour les plus récents (pharmacovigilance)

Dernier ART pendant la grossesse, 2007 INSERM U882 EPF AZT+3TC : 77 % Lopi/r : 71% Un tiers des femmes sont traitées avant la grossesse Presque 1/2 des ART pendant la grossesse sont à visée de PTME 20% changent de traitement pendant la grossesse (5% > deux fois)

Place des autres ART chez la femme enceinte ? EFAVIRENZ3 %4 % Proportion (%) 3e trim4312 3NUC8 %9 %5 % Proportion (%) 3e trim ATAZANAVIR4 %7 %9 % Proportion (%) 3e trim TENOFOVIR8 %12 %14 % Proportion (%) 3e trim INSERM U882 EPF CO-01 CO-011

QUAND DEBUTER LE TRAITEMENT ? Traitement pour la femme si besoin (CD4<350 etc) dès le 1e trimestre Prévention de la TME dès la fin du 2ème trimestre (26 SA) Débuter avant si CV élevée ou risque accru daccouchement prématuré

Surveillance du traitement Suivi obstétrical Tolérance clinique Observance Biologie : ** NFS plaquettes, transaminases ALAT, lipase

Diminution de la charge virale sous HAART Temps ARN VIH Limite de détection Phase 1: T 1/2 jours Phase 2: T 1/2 semaines Phase 3: T 1/2 mois Plus la charge virale initiale est faible Plus elle devient rapidement indétectable

Changement de ligne thérapeutique en cours de grossesse INSERM U882 EPF CO-01 CO-011

Concentrations plasmatiques de lopinavir chez la mère PACTG 1026, Steck et al Bangkok 2004 N=17 N=8

Quels médicaments utiliser selon la patiente ? Quand débuter ? Comment surveiller ? Faut-il poursuivre ou arrêter après laccouchement ? -> comment informer la femme ? 5) Conduites à tenir pratique

1) femme ayant débuté sa grossesse sous traitement poursuivre un traitement efficace et bien toléré remplacer a) d4T + ddI pour son risque chez la mère -> 2 autres IN b) éfavirenz pour risque de toxicité fœtale -> IP

Cas clinique - VIH connu non traité Mme E., 26 ans, G5P3, vit seule avec son dernier enfant, mari décédé dune hépatite B en 2001 Arrivée du Cameroun en France juste après, son VIH1 est dépisté suite à un zona (stade B) Actuellement, elle est suivie et sans traitement, elle a un travail et la CMU Elle est enceinte de 10 SA avec un partenaire au statut inconnu, pas au courant, ni de la grossesse, ni du statut de la femme Quels examens prescrire ?

Mme E : Bilan de début de grossesse Bilan à 15 SA: CD4 = 220(20%) CV =15100 Sous-type C Génotype de résistance = sauvage Ag HBs+ HCV-, toxo-, rub+, VDRL-TPHA-, groupe A-nég, RAI- Frottis cervical : dysplasie bas grade Sans problème sur le plan obstétrical déprime et insomnie suite à des problèmes financiers Difficultés psychologiques : déprime et insomnie suite à des problèmes financiers Examens complémentaires, prise en charge ? Examens complémentaires, prise en charge ?

Mme E : Prise en charge Soutien psychologique Proposition de consulter avec son compagnon Bilan hépatite B : ALAT/ASAT normales, Ag HBe -, AC anti- HBe +, DNA HBV - Traitement ARV dindication maternelle (CD4=200) Information sur traitement et PTME COMBIVIR + KALETRA débutés dès que possible mais sans urgence à 18 SA Contrôle du bilan CV et CD4 avant le début du traitement

Mme E : Prise en charge à 21 SA : CD4 = 250 (28%) CV < 350 Que proposez-vous ? Suivi bio mensuel à 25 SA : CD4 = 240 (29%) CV < 50 à 36 SA : CD4 = 370 (29%) CV < 50 Suivi obstétrical habituel Herpès génital à 28 SA Que proposez vous ?

Mme E : Mode daccouchement Traitement par Zélitrex 5 jours suivi dune prophylaxie jusquà laccouchement Quel mode daccouchement proposez vous ? justifier Voie basse sous perf AZT car charge virale indétectable, herpès traité, (de plus pronostic favorable, multipare) Entrée en travail spontanée à 39 SA Accouchement sous perfusion dAZT, Naissance dune fille de 2960 g, Apgar 10/10 Bilan à laccouchement: CD4: 410 (34%) CV < 50 Traitement ARV à poursuivre ? Mesures à prendre vis-à-vis du bébé ?

Mme E : Post-Partum Tout ré-expliquer -Principes du traitement et du suivi pour elle et pour lenfant -Proposer de voir ensemble le papa, qui est venu pour laccouchement CAT post partum chez la mère ? CAT chez lenfant ? -Combivir ® + Kaletra ® poursuivis car CD4 bas avant traitement -arrêt Zelitrex ® -CI allaitement : mise sous Parlodel ® -injection immunoglobulines anti-D (Rhophylac) si BB Rh+ –Sérovaccination hépatite B –Bilan néonatal avec NFS, ALAT –sirop dAZT pendant 6 semaines –Pas de séparation entre la mère et lenfant

Mme E : Post-Partum Suivi de lenfant : anémie 11 g à J15, fer + folates PCR – à J3 et à 3 mois Mère suivie bonne observance du traitement Contrôle frottis idem, contraception orale

Recommandations 2008 Femme non traitée ou diagnostic tardif indication thérapeutique sur un test rapide avec information AZT+3TC + lopinavir/rito césarienne programmée perfusion AZT renforcer la prophylaxie néonatale : AZT+3TC+lopinavir/rito NB : la NVP monodose n est plus recommandée

VIH type 2 et grossesse Traiter selon les règles habituelles (sans NNRTI) si symptomatique ou CD4 < 350 Le plus souvent, il s agit de femmes immuno-compétentes Risque de TME faible : 1-3% Recommandation : monothérapie AZT schéma ACTG076/ANRS024, pas de césarienne, suivi de l enfant

Hépatite C et grossesse Prévalence 1-2 % en France Effet du VHC sur la grossesse - augmentation des cholestases gravidiques Effet de la grossesse sur le VHC transaminases améliorées (rebond au décours) charge virale augmente Transmission mère-enfant : 4% (14% si VIH associé) Traitement : Interféron alpha (pegylé), ribavirine Contre-indiqué pendant la grossesse et dans les 4 mois précédents -> Intérêt du traitement avant grossesse, sous contraceptif

Hépatite B et grossesse Dépistage systématique Transmission mère-enfant : 90% si Ag HBc+ / 30% si AC anti-HBe Prévention : séro-vaccination du nouveau-né Vaccination du conjoint Traitement : lamivudine (ou FTC), ADF ou TDF peu de données chez la femme enceinte pas à visée de prévention de la TME discussion au cas par cas si indication maternelle

6) Prise en charge obstétricale

Facteurs obstétricaux Césarienne programmée avant travail à membranes intactes accouchement prématuré rupture prématurée des membranes amniocentèse

TME et mode d accouchement avant lère des HAART

Complications selon le mode d'accouchement Voie bassecésarienne césarienne P électiveurgence n=200n=109n=92 Fièvre >38°7 (3.5 %)8 (7.3 %)27 (29 %) > 1 complication23 (11.5 %)24 (22.0 %)40 (43.5 %) > 1 complication grave*8 (4.0 %)7 (6.4 %)11 (12.0 %)0.04 * sepsis, endométrite, thrombose, transfusion, complication d anesthésie ou reprise chirurgicale Marcollet et al AJOG 2002

Evolution du mode daccouchement 48% 22% 30% TME n= 2914 Terme >37 s 0,6 % 0,4 % 0,6 % INSERM U882 EPF

Prématurité et TME Charge Virale C/mL Taux de transmission

Rupture prématurée des membranes Taux de transmission selon la durée d ouverture de l œuf EPF (n = 2404) (sans traitement) Quel est le risque sous HAART ? Conduite pratique ? à terme avant SA

Grossesses gémellaires : taux de transmission mère-enfant du VIH-1 TME 3 fois plus élevée pour le 1e que pour le 2e jumeau (14/164, 8.5% versus 4/164, 2.4%; P =0.008) C Palladino, L Mandelbrot, A Berrebi, A Batallan, L Cravello, K Hamrene, E Pannier, N Ciraru-Vigneron, A Faye, J Warszawski, ANRS EPF AIDS 2007, 21:993–1002

Amniocentèse : approche pratique 1) Information sur la trisomie 21 et son dépistage (facultatif) 2) Proposer calcul de risque intégré (Recommandations HAS Juin 2007) 3) Si risque accru proposer amniocentèse en informant des risques 4) Encadrer la ponction par HAART

Grossesse à haut risque : importance du suivi cohérent assistante sociale psychologue obstétricien gynécologue Maternité Médecin généraliste médecin VIH Service VIH pédiatre Pédiatrie CISIH Labo virologie PMI associations médiatrices Sage-femme

PRISE EN CHARGE DU NOUVEAU-NE D UNE MERE INFECTEE PAR LE VIH Objectifs: Poursuivre et/ou adapter la prévention dans sa phase post-natale Poser le diagnostic dinfection ou non le plus rapidement possible Détecter des effets 2aires à court, moyen, long terme

CHOIX DU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL Le bénéfice du traitement ARV post-natal est démontré en cas de traitement maternel sub-optimal Son utilité est difficile à démontrer lorsque la mère reçoit une multithérapie prolongée efficace et que la CV est indétectable Le traitement par AZT en monothérapie est la seule molécule ayant lAMM dans cette indication Dose: 2 mg/Kg toutes les 6 H ou 4 mg/kg toute les 12H, sans adaptation de doses ultérieures

INTENSIFICATION DU TRAITEMENT EN CAS DE FACTEURS DE RISQUE la mère na pas reçu de prévention durant la grossesse traitement pendant la grossesse trop court pour contrôler la CV CV maternelle élevée > 1000 c/ml à laccouchement Hémorragie obstétricale anténatale ou blessure du bébé pendant lextraction Autres facteurs de risque obstétricaux à évaluer au cas par cas

CHOIX du TRAITEMENT en CAS DINTENSIFICATION AZT + 3TC + LOPINAVIR avec prudence Ou AZT + 3TC + NIVERAPINE dose unique En cas dutilisation de la NVP intégrer le risque de sélection de résistance La complexité de mise en route de ces multithérapies, impose, sauf exception, lhospitalisation dans les premiers jours

CAS DU PREMATURE Risque accru de TME ( CV > 500, < 33 SA ) Pharmacocinétique : grande variabilité interindividuelle Adaptation des doses unitaires d AZT selon le terme et lâge post-natal Dosage à J4 Augmentation de fréquence des entérocolites Si intensification du traitement : AZT+3TC+NVP dose unique ou en IV, AZT+ NVP dose unique Lopinavir CI chez le prématuré et lhypotrophe

Recommandations 2008 Patiente non traitée CD4 > 350 CD4 < 350 charge virale pTME antirétroviraux Patiente traitée Traitement pour la femme Voie basse AZT néonatale < 400 Césarienne > 400 trithérapie néonatale Prise en charge tardive Grossesse Accouchement Nouveau-né

prévention de la TME : les moyens Moments de la transmission mère-enfant exposition à l accouchement antirétroviraux césarienne charge virale plasma antirétroviraux pendant la G Prophylaxie post exposition Transmission postnatale Allaitement artificiel

7) Prise en charge avant et après la grossesse

réussir les suites de couches tout ré-expliquer (suivi, traitement, contraception, protection) revoir la situation du père organiser le suivi de l enfant s assurer du suivi de la mère Et après la grossesse...

Préparer la grossesse (1) Informer sur suivi, traitements, risques Discussion sur dépistage de la trisomie 21 Reprendre l histoire médicale et personnelle Question du traitement : Débuter si besoin pour la femme (CD4) Pas de traitement préventif avant la grossesse (sauf cas particulier) Si traitée, modifier si Sustiva (discuter si Trizivir, Zerit+Videx, Viread ?)

Pathologies associées - HCV - Attention aux médicaments associés - Problèmes de tabac, alcool, drogues - Supplémentation en acide folique (0,4 mg/j) Couple : secret partagé, soutien, adhésion du conjoint Encourager la prévention (auto-insémination) Organiser un suivi pluridisciplinaire cohérent Préparer la grossesse (2)

Désir denfant : recommandations Adresser les personnes qui souhaitent procréer à une consultation préconceptionnelle spécialisée (BIII) Conseiller et expliquer lauto-insémination chez la femme infectée par le VIH pour prévenir linfection dun partenaire séronégatif (BIII) Choisir les antirétroviraux compatibles avec une grossesse (BIIa) Orienter vers lAMP les couples dont lhomme est infecté et qui désirent un enfant (AIIa) Lorsque le couple dûment informé ne souhaite pas avoir recours à lAMP, le suivi médical avec une évaluation précise de la situation du couple peut déboucher sur une aide à la réduction des risques au cas par cas ; cela ne constitue pas une alternative validée à lAMP pour la prévention des risques de transmission sexuelle.

Statut VIH du conjoint, EPF

Le poids du secret dans le couple Etude EPF, N=2080 mères Divulgation du statut au pèreProportion Oui74 % Non15 % INSERM U882 EPF Inconnu par le clinicien11%

Probabilité de ne pas obtenir une charge virale indétectable à laccouchement (N=2080) Divulgation du statut au pèreProportionCV > 50 c/ml %OR a*p Oui74 %30.31 Non15 % <0.01 Les femmes qui ont tenu leur séropositivité secrète de leur conjoint ont un risque accru de prise en charge et/ou traitement tardif et de mauvaise observance INSERM U882 EPF Inconnu par le clinicien11%

Origine géographique : nest pas indépendamment associée à ces situations Facteurs de risque indépendants Résumé : facteurs de risque psychocociaux INSERM U882 EPF

8) Perspectives davenir de la PTME

Traitements antirétroviraux et grossesse : pratiques actuelles Un tiers des femmes sont traitées avant la grossesse Presque 1/2 des ART pendant la grossesse sont à visée de PTME La monothérapie ne représente plus que 1% Augmentation de lutilisation de abacavir, tenofovir et atazanavir 20% changent de traitement pendant la grossesse (5% > deux fois) cART avec IP principalement, majoritairement à base de lopinavir

Perspectives ? Faut-il renforcer la prévention : traiter plus tôt, plus fort, sans tabous sur les molécules récentes ? Saligner sur les pratiques chez ladulte non enceinte Réduire les cas de transmission résiduelle Faut-il alléger la prévention ? Adapter le nombre de molécules à lobjectif de CV indétectable Supprimer la perf dAZT à laccouchement en cas de CV < 50 Raccourcir la prophylaxie néonatale si CV maternelle indétectable

Essai PRIMEVA - ANRS 135 Prévention de la transmission mère-enfant sans utilisation danalogue nucléosidique en pré- partum Cliniciens Investigateur-coordonnateur : Roland Tubiana Coordonnateur obstétrical : Laurent Mandelbrot Coordonnateur pédiatrique : Stéphane Blanche Centre méthodologique INSERM U882 Bicêtre Josiane Warszawski, Méthodologiste Sandrine Delmas, Chef de Projet

PRIMEVA-ANRS 135 : question posée Peut-on prévenir la transmission mère-enfant du VIH par lopi/R en monothérapie sans analogues nucléosidiques ? - en obtenant un contrôle équivalent de la charge virale maternelle - en diminuant les effets secondaires

PRIMEVA-ANRS 135 : OBJECTIFS 1) Efficacité virologique du Kaletra en monothérapie : % de charge virale VIH1 < 200 copies/ml à 2 mois de Tt et < 50 c/ml à laccouchement comparée à trithérapie 2) Tolérance chez la femme enceinte, le fœtus, le nouveau né 3) Pharmacologie-virologie : passage du lopinavir dans le compartiment vaginal passage placentaire (sang de cordon/sang maternel) et amniotique efficacité sur la présence de VIH dans le vagin, le liquide amniotique et lestomac du Nné

CRITERES DELIGIBILITE Terme < 24 semaines daménorrhée Age > 18 ans Infection VIH type 1 Pas encore traitée par ARV Pas dindication pour la femme : CD4 > 350/ ml Charge virale < copies/ml

PRIMEVA-ANRS 135 CD4 > 350 et CV< c/ml 26 SA : début du traitement (en ouvert) Kaletra 2cp x2 (n=100) ou Kaletra+Combivir (n=50) Suivi toutes les 2 semaines 36 SA : si CV > 200 copies/ml changement de traitement Dans tous les cas, perfusion dAZT/accouchement et AZT chez le N-né PK OP PK

Choix des ARV : questions pharmacologiques Modifications de PK/PD pendant la grossesse : diminution de lefficacité ? ARV dans les voies génitales : rôle dans la prévention ? Passage transplacentaire : bénéfices et risques de lexposition du fœtus ?

Perspectives ? Faut-il poursuivre le traitement après laccouchement même chez les femmes ayant un taux de CD4 conservé ?

Conclusion : points forts Dépistage information, prévention, secret partagé Conception accès à lAssistance médicale à la procréation place de la conception naturelle Grossesse à risque, suivi pluridisciplinaire observance poursuite du suivi mère et enfant après accouchement Poursuite de la recherche tolérance des ARV (TDF, IP récentes, intégrases…) essai PRIMEVA

Merci

EPF - Enquête Périnatale Française INSERM U822 cohorte mère-enfant Josiane Warszawski Jean-Paul Téglas Jérôme Le Chenadec Roland Tubiana Christine Rouzioux Stéphane Blanche Laurent Mandelbrot

Sites internet utiles EPF - Enquête Périnatale Française INSERM U569- ANRS Recommandations françaises : Rapport Yeni OMS : US Public Health Service Guidelines