Suivi biologique « simplifié » dans les pays du Sud Eric Delaporte CHU Gui de Chauliac, Montpellier UMR 145 IRD / UM1

Accès au traitement dans les Pays du Sud 1996 1997 1998 2000 2001 2002 2003 2007 Vancouver Constat FSTI Esther “Accès universel” Programmes Pilotes Ex: Sénégal Access Générique Fonds Global PEPFAR Et Autres agences OMS “3 X 5” UNAIDS Drug Initiative Bithérapie ONG Prévention Traitement Prévention et traitement

Difficultés d’accès au traitement Accessibilité,infrastructure Manque de médecins et « turn over »  1 médecin / 10 000 habitants au Cameroun Surtout en milieu rural 1 médecin / 30 000 habitants Rôle des infirmiers++ Plateau technique non adapté au suivi biologique des patients VIH (coûts,logistique,disponibilité) Ressources financières insuffisantes - oui, mais…

Approche de Santé Publique  Approche intégrée et décentralisée  Des traitements simplifiés et standardisés « 4 S » -Start,-Subsitute,-Switch,-Stop  Un suivi biologique simplifié

1 2 3 4 Asymptomatic Mild Advanced Severe WHO Clinical Stage WHO classification of HIV-associated clinical disease Classification of HIV-associated clinical disease WHO Clinical Stage Asymptomatic 1 Mild 2 Advanced 3 Severe 4

Recommandation OMS Charge virale non nécessaire CD4 important, mais pas un obstacle.

Evaluer l’éligibilité Stade III de l’OMS Facile: Candidose orale Leucoplasie chevelue langue Tuberculose dans l’année Infections bactériennes sévères Difficile: Perte de poids> 10% Diarrhée chronique> 1mois Fièvre chronique > 1 mois

Evaluer l’éligibilité Stade IV de l’OMS Facile Tuberculose extrapulmonaire Sarcome de Kaposi Méningite à crypto. Difficile: Toxoplasmose cérébrale Cryptosporidiose Cytomegalovirus

Tolérance Approche SP Approche de référence NFS, plaquettes ALAT/ASAT Amylasémie Créatininémie Cholestérol Triglycérides Glycémie Approche SP NFS, plaquettes ALAT/ASAT Glycémie si glycosurie + Ou orienté par la clinique

Efficacité Approche SP Critères cliniques Stade IV Approche de référence Charge virale CD4 (Critères cliniques) Approche SP Critères cliniques Stade IV

for Patients on a First-Line Antiretroviral Regimen Clinical, CD4 Cell Count, and Virological Definitions of Treatment Failure for Patients on a First-Line Antiretroviral Regimen Clinical failure a Occurrence of new or recurrent WHO stage 4 condition b c CD4 cell failure d Fall of CD4 count to pre-therapy baseline (or below) or 50% fall from the on-treatment peak value (if known) or Persistent CD4 levels < 100 cells/mm3 e Virological failure Plasma viral load >10,000 copies/ml f This event must be differentiated from the immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) Certain WHO clinical Stage 3 conditions (e.g. pulmonary TB, severe bacterial infections), may not be an indication of treatment failure, and thus not require consideration of second-line therapy; Some stage 4 conditions ( EPTB: simple lymph node TB, uncomplicated TB pleural disease, esophageal candidiasis, recurrent bacterial pneumonia) may not be an indicator of treatment failure and thus not require consideration of second-line therapy; Without concomitant infection to cause transient CD4 cell decrease. Some experts consider that patients with persistent CD4 cell count <50/mm3 after 12 months on ART may be more appropriate. The optimal viral load value at which ART should be switched has not been defined. However, values of more than 10,000 copies/ml have been associated with subsequent clinical progression and appreciable CD4 cell count decline.

Quel échec? Et quelles conséquences? Echec Virologie Immunologie Manifestation clinique TCD4 Réplication Virale  Résistance 10 000 1 000 Temps

At initiation of 1st or 2nd line ARV regimen Recommended minimum frequency of laboratory tests for monitoring in resource-limited settings Diagnosis and monitoring laboratory tests Pre ART* (at entry into care) At initiation of 1st or 2nd line ARV regimen Every 6 months As required (symptom directed) HIV diagnostic testing  - Haemoglobin a WBC and differential b CD4 cell count c Pregnancy testing d - Full chemistry (including, but not restricted to, ALT e, other liver enzymes, renal function, glucose, lipids, amylase, lipase, lactate and serum electrolytes)f Viral load measurement g * Pre ART assessment is also used to decide if co-trimoxazole prophylaxis is indicated

Test de résistance En santé publique a. Evaluation de l’efficacité de la prise en charge sur une cohorte b. Surveillance de l’émergence de souches résistances aux antirétroviraux chez les patients non traités

Pour répondre à l’urgence mise en place d’une stratégie « allégée » de suivi (OMS) Mais Est elle acceptable,efficace, réaliste,…? Est elle dangereuse pour la personne et/ou la communauté? Est elle nuisible au développement de plateau biologique de qualité? « Learning by doing »

DART Trial : Expérience de Durban « Extensive resistance evolues over 48 weeks in those with viremia who continue to receive first line treatment ». Pillay et al, CROI 2007 Expérience de Durban +/- 50% de mutations de résistance après 10 mois Marconi et al CROI 2007

EXPERIENCE CAMEROUNAISE Etude « STRATALL » ANRS/ESTHER S Koulla-Shiro,Ch Kouanfack,Ch Laurent,Delaporte

Approche alternative proposée (OMS) Tous les niveaux de la pyramide sanitaire Hôpitaux nationaux, régionaux, de district Centres de santé Critères simplifiés Charge virale VIH-1 et CD4 non indispensables Bilan de tolérance limité Critères cliniques ++ Personnel Médecins Infirmiers Agents de santé communautaires

Objectifs de l’étude Objectif principal Objectifs secondaires Comparer le gain en CD4 chez des patients recevant un traitement antirétroviral selon l’approche de santé publique et chez ceux traités avec l’approche de référence, dans des hôpitaux de district Objectifs secondaires Comparer entre les 2 approches L’efficacité virologique et clinique La tolérance clinique et biologique L’observance L’émergence de résistances virales L’impact sur la vie quotidienne des patients L’acceptabilité pour les patients et les soignants Les performances coût-efficacité

Schéma d’étude Essai d’intervention, contrôlé, randomisé, multicentrique, sans insu sur l’intervention, de non infériorité 9 hôpitaux de district (province du Centre au Cameroun) Randomisation des patients en 2 bras parallèles (approche de santé publique ou approche de référence), stratifiée sur les centres 2 x 215 patients Durée du suivi : 24 mois Traitement antirétroviral disponible dans le programme national

Caractéristiques à l’inclusion (1) Approche de référence Approche santé publique p Femme - % 68,0 64,4 0,5 Age médian (EIQ) - années 39 (31-46) 36 (30-44) 0,2 Délai médian statut VIH+ (EIQ) - mois 2,2 (1,2-6,3) 2,1 (1,2-5,6) 0,7 Poids médian (EIQ) - kg 55 (48-62) (48-60) 0,6 BMI médian (EIQ) – kg/m² 19,9 (18,0-22,1) (18,3-21,3)

Caractéristiques à l’inclusion (2) Approche de référence Approche santé publique p Stade OMS - % 3 4 77,1 22,9 77,4 22,6 0,9 CD4 médians (EIQ) - /mm3 188 (92-336) 215 (80-370) 0,5 VIH-1 ARN médiane (EIQ) – log10 cop/ml 5,5 (4,8-6,0) Hb médiane (EIQ) 9,7 (8,6-11,1) 9,8 (8,5-11,2)

Approche santé publique Gain en CD4 à M6 Approche de référence N=46 Approche santé publique N=61 p moyenne médiane EIQ 210 218 84-325 208 183 119-286 0,9

Survie à M6 Délai médian des décès : 28 jours (EIQ 16-79) 30 60 90 120 150 180 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Approche de référence Approche de santé publique Test du log-rank : p=0,4 Délai médian des décès : 28 jours (EIQ 16-79)

Suivi Virologique - Méthode classique : coût / appareillage Mais une baisse sensible des coûts,qui profite à ? PCR Temps réel et test générique,mais « qualification » en attente ANRS, Ch.Rouzioux Méthodes alternatives : -Ag P24 US : oui pour l’enfant non pour le suivi de cohorte -Test cavidi (mesure de la RT),cher et peu évalué Test dipstick H Lee??

Approche semi-quantitative Approche quantitative Proposition d’une stratégie adaptée aux pays du Sud pour un passage à l’échelle des tests de CV VIH-1 selon 3 niveaux en fonction du degré d’exigence souhaité. François ROUET et Christine ROUZIOUX Niveau 1 Niveau 2 Niveau3 Approche qualitative Approche semi-quantitative Approche quantitative Routine Routine Recherche DIAGNOSTIC PEDIATRIQUE SUIVI DE L’EFFICACITE DES HAART ESSAIS CLINIQUES  Test ANRS  Test p24 US  Test ANRS  Test Dipstick  Test Cavidi  Test moléculaires agrées  Test ANRS Fréquence des mesures Une à 4-6 semaines de vie Si négatif, une autre 2 mois après arrêt de l’allaitement maternel Une/an Quatre/an Coût < 5-10€/test < 5-10€/test > 20€/test Niveau des ressources humaines/ infrastructures/équipememnt Moyen Moyen Elevé Prélèvements Plasma DBS/DPS Plasma DBS/DPS? Plasma

Place du DBS: CV /Résistance Papier filtre sous pli fermé Papier filtre sous pli fermé Papier filtre sous pli fermé NC Toure Kane

Conclusions : Evolution des recommandations/labo Nécessité absolue d’une recherche/accompagnement d’évaluation Importance de la recherche pour la mise au point de techniques alternatives de suivi Les indicateurs d’efficacité des programmes internationaux ne peuvent plus se limiter au « décaissement » et au nombre de personnes mis sous ARV.

Diagnosis and monitoring laboratory tests Laboratory capabilities for ART monitoring in resource-limited settings Diagnosis and monitoring laboratory tests Primary care level District level Regional/ referral level HIV antibody testing  HIV virological diagnostic testing - + Haemoglobin WBC and differential CD4 (absolute count and %) Pregnancy testing ALT Full chemistry (including but not restricted to: liver enzymes, renal function, glucose, lipids, amylase and serum electrolytes) Diagnostic tests for treatable coinfections and major HIV -related opportunistic diseases Basic microscopy for TB and malaria (sputum smear for TB and blood film for malaria diagnosis) Full cerebrospinal fluid (CSF) aspirate examination (microscopy, India ink, Gram stain, Ziehl-Neelsen); syphilis and other STI diagnostic tests Diagnostic tests for hepatitis B, hepatitis C serology, bacterial microbiology and cultures and diagnostic tests and procedures for PCP, Cryptococcus, toxoplasmosis and other major OIs) HIV viral load measurement

Additional management options Clinical staging events to guide decision-making on switching New or recurrent event on ARTa Recommendations Additional management options Asymptomatic (T1) Do not switch regimen Maintain scheduled follow-up visits, including CD4 monitoring (if available) Continue to offer adherence support Stage 2 event (T2) Do not switch regimenb Treat and manage staging event Assess and offer adherence support Check if on treatment for at least six months Assess continuation or reintroduction of OI prophylaxis Schedule earlier visit for clinical review and consider CD4 (if available)c

Consider switching regimenbd Stage 3 event (T3) Consider switching regimenbd Treat and manage staging event and monitor response Assess and offer adherence support Check if on treatment for at least six months Check CD4 cell count (if available)cd Assess continuation or reintroduction of OI prophylaxis Institute more frequent follow-up Stage 4 event (T4) switch regimenbe Check CD4 cell count (if available)c a Refers to clinical stages while on ART for at least six months(termed T1, T2, T3,T4). b Differentiation of opportunistic infections from immune reconstitution inflammatory syndrome is necessary. c Treat and manage the staging event before measuring CD4 cell count. d Certain WHO clinical stage 3 conditions(e.g. pulmonary TB, severe bacterial infections) may be indicator of treatment failure and thus require consideration of second)line therapy; response to appropriate therapy should be used to evaluate the need for switching of therapy. e Some WHO clinical stage 4 conditions (lymph node TB, uncomplacated TB pleural disease, oesophageal candidiasis, recurrent bacterial pneumonia) may not be indicators of treatment failure and thus do not require consideration of second-line therapy; response to apprope-riate antimicrobial therapy should be used to evaluate the need to switch therapy.

(CD4 and VL not available) Immunologic and Virologic Failure WHO Clinical Staging Clinical Failure (CD4 and VL not available) Immunologic Failure (VL not available) Immunologic and Virologic Failure (CD4 and VL available) 1 N/A Do Not Switch Consider Switch 2 Consider Switch 3 4