Infection par le Papillomavirus Humain ( HPV) Dr Ph.Faucher Service de Gynécologie Obstétrique Hôpital Bichat Claude Bernard

Épidémiologie et histoire naturelle de l’infection génitale à papillomavirus humain

Caractéristiques des papillomavirus Les papillomavirus sont des virus de petite taille (de 45 à 55 nm de diamètre), non enveloppés, composés de 72 capsomères disposés selon une symétrie icosaédrique. Leur génome est constitué d’une molécule circulaire d’ADN double brin de 8 000 paires de bases environ.

Au cours des ces 20dernières années, plus de 120génotypes de papillomavirus humains (HPV) ont été identifiés. Les génotypes sont classés en fonction de leur tropisme (peau, muqueuses) et de leur potentiel oncogène. Deux grandes classes sont répertoriées :  les HPV préférentiellement associés aux lésions cutanées: les HPV de type 1 et 4 par exemple sont fréquemment retrouvés dans les verrues les HPV infectant les muqueuses anogénitales (col utérin, vulve, vagin, pénis et anus) et oropharyngées.

HPV infectant les muqueuses Certains sont dits à bas risque ou à faible potentiel oncogène : HPV 6 et 11 retrouvés dans les condylomes génitaux d’autres sont dits à haut risque : HPV16 et 18 impliqués dans la carcinogenèse du col utérin. Dans ce dernier groupe,sont aussi inclus des HPV dits à risque intermédiaire: HPV 31, 33, 35, 51…fréquemment détectés dans les lésions anogénitales.

Transmission de l’infection à HPV La voie sexuelle représente la voie classique de contamination La fréquence la plus élevée d’infection à HPV est observée chez la femme jeune Plus de 40 % des femmes en période d’activité sexuelle sont en contact avec les HPV Mais ces virus nus, très résistants aux écarts de température, peuvent être transmis par des vecteurs comme l’eau, le linge, le matériel et les gants souillés. Il existe également une contamination verticale au cours de l’accouchement.

Association HPV et cancer Les femmes ayant eu leur premier rapport sexuel avant l’âge de 16 ans présentent un risque de développer un cancer du col utérin deux fois plus élevé que celles dont le premier rapport a eu lieu après 20 ans. Le risque de développer un cancer du col est environ trois fois supérieur chez les femmes ayant dix partenaires différents,comparativement à celles ayant un seul partenaire. Le cancer du col utérin est exceptionnel chez les femmes vierges. La fréquence de ces cancers est aussi plus élevée dans la population dont les partenaires présentent des antécédents de lésions génitales ou de MST ; elle diminue lorsque le partenaire utilise des préservatifs

De sérieuses études épidémiologiques ont permis de montrer que les HPV oncogènes sont les principaux facteurs de risque indépendants du développement des lésions intraépithéliales de haut grade Les cancers du col contiennent dans 99,8 %des cas de l’ADN d’HPV (Bosch et al) Les facteurs de risque historiquement associés au cancer du col se sont étroitement corrélés à la présence d’HPV. Le développement de ces lésions concerne en particulier les femmes infectées de façon chronique avec des HPV de type oncogène. Ces virus représentent donc les facteurs nécessaires, mais non suffisants, de la carcinogenèse cervicale.

HISTOIRE NATURELLE DES INFECTIONS À HPV 40 % des jeunes femmes de 20 ans de moyenne d’âge sont porteuses à un moment donné du suivi d’un HPV au niveau génital Ho GYF et al N Engl J Med 1998 ; 338 : 423-8. Le taux de progression des infections génitales à HPV vers des lésions intraépithéliales est de 8 à 13 % L’évolution naturelle normale de l’infection génitale à HPV est la guérison, avec une clairance virale moyenne de 8 mois mais pouvant aller jusqu’à 16 mois

Ho G, Bierman P. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women N Engl J Med 1998; 338: 423-8 608 étudiantes suivies pendant 3 ans Recherche d’HPV et frottis annuel Entre 20 et 23 ans, 60% des femmes seront infectées par le HPV Infection transitoire; durée moyenne = 8 mois ; sans traduction clinique 80% des femmes contracteront entre 20 et 79 ans au moins une fois une infection à HPV

Le rôle de l’immunité cellulaire apparaît primordial dans le contrôle de l’infection Il semble exister une association entre certains groupes HLA DQ et DR et le cancer du col . Le rôle du complexe majeur d’histocompatibilité apparaît primordial dans le caractère persistant de l’infection à HPV , lui même nécessaire à la progression lésionnelle. Chez les femmes HIV positives, la prévalence et l’incidence des infections à HPV du col utérin et des dysplasies est beaucoup plus importantes que chez les femmes séronégatives.

Lésions cervicales chez les femmes VIH +

HPV ET LÉSIONS PRÉCANCÉREUSES DU COL Les lésions cliniques sont aisées à identifier par cytologie et colposcopie Dans ces cas, l’infection productive se traduit par un effet cytopathique spécifique lié à la réplication extrachromosomique complète et à la synthèse des protéines de capside Les lésions peuvent persister pendant plusieurs années, mais peuvent aussi régresser pour donner des formes subcliniques, voire des formes latentes.

Les lésions subcliniques et latentes, plus difficiles à détecter, sont probablement les plus courantes L’infection subclinique est parfois associée chez certaines femmes à des brûlures et des dyspareunies. Les lésions de bas grade ou LGSIL (condylomes plans et les CIN 1) et les lésions indéterminées ou ASCUS(atypical squamous cells of undeterminate significance) seraient les plus communes. Ces lésions apparaissent en général un à deux ans après le début de l’infection.

Pap Smear Results:

Les Koïlocytes

PAP Smear Grade Dysplasia CIN Histological Change Bethesda I Normal II Inflammatory Inflammation ASCUS III Mild CIN I Basal1/3 Low SIL Moderate CIN II <Basal2/3 High SIL Sever CIN III W .thickness IV CIS V SCC The majority of squamous cell carcinomas are thought to emanate from a precancerous cervical condition. Such lesions have been termed "cervical dysplasia" or "cervical intraepithelial neoplasia" (CIN). CIN is graded according to the degree of involvement of the epithelium as CIN I, II or III, with CIN III representing full thickness neoplastic change of the epithelium. The likelihood of progression to invasive cancer is much greater with CIN III. Severe dysplasia and carcinoma-in-situ (CIS) have the same prognosis, so both are graded as CIN III. The Bethesda System (TBS) has improved communications between cytopathologists and clinicians, and all agree that "the high-grade squamous epithelial lesions" are clear-cut, but controversy exists regarding the "low-grade squamous epithelial lesions."

Dans le travail de Liaw et al , 10 % des lésions diagnostiquées par cytologie et qui se sont développées peu de temps après le début de l’infection, se sont avérées être des lésions de haut grade. Dans ce cas, on peut se poser la question d’un continuum entre lésion de bas grade et lésion de haut grade, et peut être que dans ce sous-groupe des agents cocarcinogènes et le terrain pourraient jouer un rôle majeur. Liaw KL, J Natl Cancer Inst 1999 ; 91 : 954-60.

ÉVOLUTION DES LÉSIONS Selon la persistance de l’infection à HPV En cas de portage transitoire de l’HPV, le risque de progression des lésions de bas grade est nul, alors qu’en cas de portage persistant le risque est de 7,7 %. C’est le portage persistant, et non pas l’infection en elle-même, qui représente le facteur de risque de progression lésionnelle

ÉVOLUTION DES LÉSIONS Selon le stade initial de la lésion Evolution des lésions de bas grade régression: 57% persistance 32% progression 11% Evolution des lésions de haut grade CIN III: régression 32% persistance 60% progression 12% 1,7%des patientes ayant un CIN progresseront vers un cancer invasif : 1% pour les CIN 1 12% pour les CIN 3

Meta analyse de 15 études publiées entre 1970 et 1996 Taux de régression vers la normale : Lésions de Bas grade : 47,39% ( 35,92%-58,96%) Lésions de Haut grade : 35,03% ( 16,57%-53,49%) Taux de progression vers un cancer invasif à 24 mois: Lésions de Bas grade : 0,15% ( 0%-0.71%) Lésions de Haut grade : 1.44% ( 0%-3,95%) Melnikow J et al . Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 1998 Oct;92(4 Pt 2):727-35

ÉVOLUTION DES LÉSIONS Selon le type d’HPV infectant Il a été observé que les LGSIL causées par des HPV à haut risque persistaient davantage que celles liées à des HPV à bas risque. Les raisons pour lesquelles les virus à bas risque sont éliminés plus rapidement que ceux à haut risque ne sont pas complètement élucidées Les HPV oncogéniques sont le principal facteur de risque de progression des LGSIL vers une HGSIL ou un carcinome Le tabac augmenterait le risque d’évolution des lésions.

ÉVOLUTION DES LÉSIONS Selon la charge virale Les données concernant la charge virale sont variables selon les auteurs Selon Franco, la charge virale aurait une valeur prédictive. Dans les infections persistantes, la charge virale est élevée ; elle est deux fois plus importante que dans les infections transitoires. Mais si la charge est élevée dans les LGSIL, elle tend à décroître dans les HGSIL, car le génome viral est souvent intégré et la réplication incomplète. Les résultats de Clavel n’ont pu confirmer de variations significatives de la charge virale en fonction du stade de la lésion (ASCUS, LGSIL, HGSIL, cancer)

Le dépistage de l’infection par HPV

Typage viral et dépistage primaire Avant 30 ans la combinaison d ’un typage viral négatif et d ’une cytologie normale permettrait d ’espacer le rythme des frottis à 2-3 ans Après 30 ans, le rythme pourrait s ’espacer à 8-10 ans

Typage viral et dépistage secondaire On retrouve un CIN II-III dans 5 à 10 % des frottis ASCUS (2 à 3 % des frottis) 3 possibilités en France :  une colposcopie d'emblée  un frottis de contrôle à six mois  un test HPV qui est remboursé depuis février 2004 dans cette seule indication

Épidémiologie et dépistage du cancer du col de l’utérus

Epidémiologie du cancer du col utérin 2 ème rang des cancers de la femme Monde: 465 000 nouveaux cas /an 200 000 décès /an France: 4300 nouveaux cas/an 800 décès /an La survie à 5 ans est de 65%

Le dépistage organisé du cancer du col utérin Le dépistage organisé est efficace : - exemple de l ’Islande --> réduction de 76% de la mortalité Diminution des K de stade avancé Augmentation des K découverts à un stade précoce Pas de modifications de l ’incidence des adénocarcinomems

Le dépistage du cancer du col en France (1) C ’est un dépistage spontané L ’incidence diminue: 15,6/100 000 en 1978 à 8,6 /100 000 en 1992 Cette diminution des K invasifs s ’accompagne d ’une augmentation des K in situ Cependant l ’incidence du K invasif ne diminue pas chez les femmes de moins de 45 ans et de plus de 69ans

Le dépistage du cancer du col en France (2) 5 millions de frottis/an : nombre suffisant pour un dépistage efficace --> population mal ciblée 50% sont faits entre 25 et 45 ans et seulement 10% entre 56 et 65 ans Implications des généralistes ; étude à Lyon entre 93 et 96décevante: formation insuffisante,incompatibilité avec la pratique de la médecine générale, rémunération ...

Le dépistage du cancer du col en France (3) Enquête de la société française de colposcopie -18% des femmes n ’ont jamais entendu parlé du frottis -9% ont déjà eu un seul frottis -11% en font de façon irrégulière -62% en font régulièrement Enquête Monsonego (500 femmes) -10% des femmes n ’ont jamais fait de frottis ( 1% USA) - 78% des femmes déclarent ne pas connaître les causes du cancer du col (68% USA) -83% n ’ont jamais entendu parlé du HPV ( 70% USA) -93% ne savent pas que le cancer du col est causé par l ’HPV (84% USA)

LE FROTTIS DU COL DE L’UTERUS Conditions optimales du prélèvement A distance des rapports sexuels ( 48h) En dehors des règles Avent le toucher vaginal si necessaire après traitement oestrogénique ou thérapeutique anti-infectieuse En utilisant un matériel adéquat

LE FROTTIS DU COL DE L’UTERUS Conditions optimales du prélèvement Le site du prélevement: l’orifice cervical externe et l’endocol L’étalement: couche mince uniforme La fixation La feuille de transmission: DDR, menopause, motif, ATCD, utilisation du cyrobrush, contraception ( DIU) Formation ++

LE FROTTIS DU COL DE L’UTERUS Interprétation Le système de Bethesda doit être utilisé pour formuler les résultats du frottis 1) Juge du caractère non interprétable : - moins de 10% de cellules malpighiennes - Toute situation ou plus de 70% des cellules malpighiennes ne sont pas interprétables ( sang, inflammation, superposition) NB: cas particulier de l’absence de cellules endocervicales

Le Frottis Normal Chez la femme en activité génitale - cellules superficielles et intermédiaires - cellules cylindriques Chez la femme en post-ménopause - cellules intermédiaires et/ou parabasales et basales - cellules endocervicales

La Métaplasie Mécanisme normal de transformation de l ’épithélium glandulaire en épithélium malpighien par différenciationdes cellules de réserve de l ’épithélium glandulaire Avoir des cellules métaplasiques sur un frottis est une bonne chose et permet de savoir que la zone de jonction a bien été prélevée

Infection par HPV = Le Koïlocyte Cellules superficielles ou grandes intermédiaires à cavité cytoplasmique limitée par une collerette densifiée, à noyau dystrophique souvent rétracté et compacté La koilocytose s ’exprime d ’autant plus que l ’épithélium est bien différencié

La Dysplasie « construction perturbée » : anomalies de la différenciation et de la maturation épithéliale; remplacement par des cellules de type basal immature Chaque cellule présente des stigmates de transformation virale: Anisocaryose, Hyperchromatisme, Augmentation du rapport N/C, Dyscaryose, Koïlocyte typique

Cytologie et dysplasie de Bas Grade La cytologie ne permet pas de savoir ce qui se passe dans les couches profondes : elle ne permet pas de distinguer une virose pure d ’une dysplasie légère; elle parle alors de Lésion de Bas grade devant des cellules superficielles et intermédiaires présentant des signes d ’infection virale

Cytologie et dysplasie de Haut grade Les anomalies cellulaires intéressent des cellules intermédiaires parabasales ou basales La cytologie ne permet pas de faire la différence entre une dysplasie moyenne et sévère et parle alors de lésion de haut grade

LE FROTTIS DU COL DE L’UTERUS Sensibilité et spécificité Dans les lésions de bas grade: - sensibilité: 30 à 70% - spécificité: 70% NB: Le diagnostic de lésion de bas grade sur un frottis n’exclut pas la présence d’une lésion de haut grade dans environ 20% des cas Dans les lésions de haut grade: -Sensibilité: 32 à 98% -Spécificité: 57 à 97%

Quand commencer le dépistage ? Le dépistage par frottis dans les 3 ans suivant le début de l’activité sexuelle n’identifiera pas de lésions de Haut grade ou un cancer invasif ( exceptionnel avant 20ans) Il est donc recommandé de commencer le dépistage 3 ans après le début de l’activité sexuelle et au plus tard à 21 ans.

A quel rythme optimal ? Plusieurs études ont montré que lors d’un dépistage organisé du cancer du col, un examen annuel offre peu d’avantages par rapport à un examen tous les 2 –3 ans Sawaya GF, Frequency of cervical smear abnormalities within 3 years of normal cytology.Obstet Gynecol. 2000 Aug;96(2):219-23. Comparé au dépistage annuel, un frottis réalisé tous les 3 ans après le dernier frottis négatif chez des femmes de 30 à 64 ans qui ont eu plus de 3 frottis normaux est associé avec un excès de risque de cancer du col d’environ 3 pour 100 000 femmes Sawaya GF.Risk of cervical cancer associated with extending the interval between cervical-cancer screenings. N Engl J Med. 2003 Oct 16;349(16):1501-9

Recommandations ACOG Dépistage annuel chez les femmes de moins de 30 ans A partir de 30 ans, dépistage tous les 2-3 ans si notion de 3 frottis consécutifs négatifs sauf si : - Antécédent de CIN 2 ou 3 traité - VIH + - Immunosuppression ( transplantation) - Exposition in utero au Distilbène

La Colposcopie Elle a pour but de repérer des anomalies au niveau de la muqueuse du col utérin et d’en préciser la topographie Elle est peu performante lorsqu’elle est utilisée comme outil diagnostique ( faux positifs +; spécificité 40 à 60% ) En revanche sa réalisation est indispensable pour diriger les biopsies et aboutir au diagnostic histologique (sensibilité 90%)

La Colposcopie Elle est considérée comme satisfaisante si la totalité de la zone de jonction est explorée et permet de diriger correctement la biopsie Une colposcopie non satisfaisante impose une nouvelle cytologie et une éventuelle conisation

La Colposcopie La fiabilité de la colposcopie est variable suivant l ’expérience du praticien Le site de la biopsie et la visibilité de la zone de jonction sont les 2 seuls critères vraiment concordants entre observateurs --> si la cytologie est anormale, même si la colposcopie est dite normale, ces femmes doivent être suivies +++

CAT devant un frottis évocateur d’une lésion de bas grade Un frottis évocateur d’une lésion de bas grade peut correspondre en réalité à une lésion de haut grade 2 attitudes: - soit une colposcopie d’emblée - soit un FCV de contrôle 6 mois plus tard

CAT devant un frottis évocateur d’une lésion de haut grade Il est recommandé de faire un examen colposcopique d’emblée Il est inutile et dangereux de refaire un second frottis Lorsque la colposcopie est non satisfaisante une exérèse à visée diagnostique est indiquée

Les condylomes acuminés

Quels traitements Différents traitements disponibles des condylomes externes (non utilisables pendant la grossesse) : Azote liquide Acide trichloracétique de 50 à 80% Destruction au bistouri électrique froid ou à l’anse Electrocoagulation Chirurgie Vaporisation au laser CO2 Imiquimod topique ( Aldara ) Podophyllotoxine (Condyline) 5FU (Efudix )

Enquête : prise en charge des condylomes externes chez les femmes Ann Dermatol Venereol 2002;129:997-1002 Gynécologues Dermatologues Cryo. Podophyllotoxine Imiquimod Laser Ac.Trichlo 5FU

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