Traitement antirétroviral de seconde ligne dans les pays à ressources limitées Recommandations de l’Organisation Mondiale de la Santé Eholié SP, Sow PS

Introduction * Initiative ONUSIDA, début ARV en Afrique Subsaharienne - Côte d’Ivoire, Ouganda (1998) * Initiative pays, Initiative Sénégalaise (ISAARV), IMAARV IBAARV…… * Passage à l’échelle OMS-ONUSIDA, décentralisation utilisation rationnelle des ARV * Augmentation de l’incidence de patients en seconde ligne * Besoins de directives consensuelle et applicables * Recommandations OMS basée sur les données publiées et les expériences des programmes

F. Renaud-Théry and B. Dongmo Nguimfack HIV/AIDS Department WHO Geneva Etat des lieux de la prescription des ARVs dans les pays à ressources limitées F. Renaud-Théry and B. Dongmo Nguimfack HIV/AIDS Department WHO Geneva Joint WHO/UNAIDS informal consultation with pharmaceutical companies on forecasting ARV market up to 2008, Geneva, 16 June 2006

Liste des pays enquêtés Burkina Faso Burundi Cambodia Cameroon Côte d'Ivoire Ethiopia Guatemala Haiti India Kenya Lesotho Malawi Mozambique Namibia Nigeria Russian Federation Rwanda Swaziland Tanzania Thailand Uganda Zambia Zimbabwe

Pourcentage des adultes et des enfants sous 1ère et 2ème lignes Renaud-Théry F, AIDS 2007

Proportion cumulée de patients débutant une 2ème ligne 3 % en moyenne de taux de changement par an Renaud-Théry F, AIDS 2007

Critères de choix ARV de seconde ligne

Profil des molécules * Efficacité /puissance * Tolérance /adhérence * Disponibilité de combinaisons fixes * Expérience clinique * Possibilité de prescription dans des Indications particulières : - femmes enceintes ou allaitantes, enfants, - co-morbidités: TB, VHB, VHC - VIH 2 * Disponibilité * Coût

2003 ART GUIDELINES - 1st LINE FORMULARY d4T NVP 3TC AZT EFZ

t Egger, 2007

ddI ABC or TDF LPV/r or SQV/r or ATV/r or FPV/r or IDV/r NVP or EFV 2006 ART GUIDELINES - 2nd LINE FORMULARY ABC or TDF 3TC ± AZT LPV/r or SQV/r or ATV/r or FPV/r or IDV/r NVP or EFV ddI NFV

Recommandations OMS 2007, seconde ligne ART Prioritizing Second-Line Antiretroviral Drugs for Adults and Adolescents: a Public Health Approach Report of a WHO Working Group Meeting World Health Organization, HIV Department Geneva, Switzerland 21-22 May 2007

Base de sélection des régimes de 2eme lignes * Sélection des molécules en considérément les IP des INRT * Choix des IP basé sur le « boosting » par le ritonavir * Régimes uniquement destinés au traitement de l’infection à VIH 1 * Analogues de la thymidine (D4T ou AZT) base du régime de première ligne * IP boostés supposés être thermostable * DDI supposé être la formulation gastrorésistante

Base de sélection des inhibiteurs de protéase * IDV/RTV: - moins bien toléré (800/100), pb d’observance, d’efficacité - Envisager, dose réduite (400/100) * SQV/RTV: - moins puissant que autres IP « boostés » - grand nombre de comprimés à prendre - adhérence optimisé par formulation à 500 mg Tipranavir et darunavir non discutés (considérés comme salvage therapy)

Base de sélection des inhibiteurs de protéase * LPV/RTV: - seul IP disponible en FDC, thermostable -  anormale des lipides * ATV/RTV: - hyperbilirubinémie - meilleur profil lipidique que LPV/RTV * FPV/RTV - pas largement commercialisé en pays à ressources limitées - ES majeurs: diarrhée et rash

Régimes thérapeutique de seconde ligne préférentiels Inhibiteurs nucléosidiques Inhibiteurs de protéase ABC + DDI LPV/RTV ATV/RTV TDF + 3TC

Recommandations OMS de traitement de première ligne – Oct 2006

ABC+3TC or FTC+ NVP ou EFV 1ere ligne 2eme ligne ZDV or D4T + 3TC or FTC + NVP ou EFV ddI + ABC+ PI/r ABC+3TC or FTC+ NVP ou EFV ddI + ZDV + PI/r ZDV or D4T + 3TC or FTC + ABC NVP or EFV + PI/r

DIFIFCULTES DE MISE EN OEUVRE

Distribution des traitements de 2ème ligne chez les adultes dans les pays à ressources limitées Renaud-Théry F, AIDS 2007 LPV/RTV 52% IDV/RTV 9%

Disponibilité des antiprotéases en Afrique de l’Ouest (exemple de cinq pays) Molécules Burkina-Faso Côte d’Ivoire Guinée-Conakry Benin Sénégal * Indinavir * Lopinavir - Aluvia® - Kalétra® * Nelfinavir** * Ritonavir * Saquinavir + - **Nelfinavir: retrait depuis mai 2007

Répartition des antiprotéases chez les patients en traitement de deuxième ligne en Côte d’Ivoire (31/05/07) (43 916 adultes, 2394 enfants) ANTIPROTEASES ADULTES N= 623 (1.4%) ENFANTS N=82 (3.4%) Indinavir +ritonavir Lopinavir+ritonavir Saquinavir +ritonavir 298 (4.8%) 244 (3.9%) 81 (1.3%) - 453 (100%)

Répartition des antiprotéases chez les patients en traitement de deuxième ligne en Côte d’Ivoire (31/05/07) (43 916 adultes, 2394 enfants) ANTIPROTEASES ADULTES N= 623 (1.4%) ENFANTS N=82 (3.4%) Indinavir +ritonavir Lopinavir+ritonavir Saquinavir +ritonavir 298 (4.8%) 244 (3.9%) 81 (1.3%) - 453 (100%)

Limites des nouvelles recommandations * Expérience clinique, efficacité * Prise en charge des co-morbidités * Monitoring biologique * Quid en cas d’échec seconde ligne?

Limites des nouvelles recommandations * Expérience clinique, efficacité - Expérience sur VIH-1 sous type B, - Efficacité IP boostée sur sous types non B - peu de travaux sur seconde ligne Afrique subsaharienne

VIH-1 (CRF A-G) NFV= LPV<IDV<RTV<APV Kinomoto M, Clin Infect Dis, 2005 Efficacité maintenue si IP boostée par RTV, intérêt de recommander IP/RTV sur sous type non-B Katzenstein D, Clin Infect Dis, 2005 - Holguin A, AIDS reviews 2006

Efficacité immunologique IDV/RTV vs LPV RTV (expérience SMIT, Abidjan) Evolution du taux de cd4 moyen LPV/RTV + 194.1 LPV/RTV + 93.6 IDV/RTV + 161 LPV/RTV CD4=157.7 IDV/RTV + 79 IDV/RTV CD4=157.5 Tanon A, IVèmes journées francophones VIH/SIDA, Paris 2007

Début seconde ligne (Switch) Lopinavir/RTV en seconde ligne Nigéria (N=120) Traitement initial (D4T + 3TC+ NVP) Début seconde ligne (Switch) S12 N=41 S24 Charge virale % CV indétectable (<400/ml) CD4 (/ml) 6655 - 143 ± 21.2 200 65% 153 ± 20.8 415 51.2% 206 ± 23.9 Onwuegbuzie G, CROI 2007

Limites des nouvelles recommandations * Prise en charge des co-morbidités - TB première cause de morbidité en cas d’échec première ligne - Si rifampicine,  dose RTV dans IP boosté (SQV/RTV ou LPV/RTV) - Traitement anti-TB, RHZE++++. Rifampicine non recommandée avec IP, rifabutine non disponible et accessible (2 US$/j) majorité des pays d’Afrique SS * Prise en charge de l’infection à VIH-2 - première ligne 3 NRTI si CD4 élevés ou - 2 NRTI plus IP boostés par RTV (IDV, LPV) - Choix du traitement de seconde ligne ???

Activité des IP sur le VIH-2 (CI 50) (Virus sauvage) * Atazanavir * Amprénavir * Darunavir * Indinavir** * Lopinavir** * Nelfinavir** * Ritonavir** * Saquinavir** 34 ± 3 855 ± 55 9 ± 2 65 ± 5 35 ± 2 281 ± 32 421 ± 10 3.6 ± 0.6 ** IP disponibles en Afrique de l’Ouest Masse S, Antimicrob Agents Chemother, 2007

Activité des IP sur le VIH-2 (CI 50) (Virus mutés) Masse S, Antimicrob Agents Chemother, 2007 G17N G17N V47A * Atazanavir * Amprénavir * Darunavir * Indinavir** * Lopinavir** * Nelfinavir** * Ritonavir** * Saquinavir** 20 ± 1 583 ± 28 6 ± 0.4 52 ± 5 28 ± 1 199 ± 9 310 ± 23 2.2 ± 0.1 5 ± 0.5 630 ± 118 10 ± 1 34 ± 5 340 ± 15 177 ± 17 115 ± 6 0.2 ± 0.2 Lopinavir IP, première ligne sur VIH-2 et Dual. En cas d’utilisation en seconde ligne, nécessité d’un génotypage

Questions sur la seconde ligne? * Abacavir non disponible dans les pays: Coût, disponibilité - bailleurs de fonds? - autorisation de mise sur le marché? * Si abacavir non disponible, quel INRT, recyclage AZT * Choix des IP: disponibilité LPV/RTV (nouvelle formulation), conservation ritonavir * Quelle IP, utiliser en seconde ligne, maintien des 1ère générations Atelier sur les stratégies thérapeutiques ARV en Afrique Dakar 25-27 novembre 2006: Resapsi, IMEA, IRD

Besoin urgent en ARV * Tenofovir * Ritonavir (thermostable) * LPV/r (forme sèche) * Combinaisons fixes - ABC/3TC - TDF/FTC - TDF/FTC/EFV * Efavirenz 600

Conclusion * Traitement de seconde ligne ARV, véritable challenge en Afrique SS * Urgence de santé publique * Besoin d’évaluation des schémas OMS - Essai ANRS, 2 L ADY (Dakar, Yaoundé) * Implication des décideurs nationaux et des bailleurs