Vaccins VPH Dr Nathalie Broutet Département santé et recherche génésiques Au nom du groupe de travail de l'OMS sur les vaccins VPH

Cancer du col de l'utérus: 493,000 cas en 2002 (4.5% total) Incidence ASR per 100,000 per 100,000 women

Cancer du Col (2002) Développé En développement 83,400 cas 409,400 cas 3.6% de tous les cancers 15.0% de tous les cancers Cahnge colors

Cancer du col Cause principale de mort par cancer chez les femmes dans la plupart des pays en développement Tue plus de 270.000 femmes chaque année, >80 % dans les pays en développement Presque 500.000 nouveaux cas détectés chaque année dont une grande majorité dans les pays en développement 99.7% des cas de cancer du col sont associés au VPH Human papillomavirus and HPV vaccines. Technical information for policy makers and health professionals, WHO, 2007

Associations des différents types de VPH aux maladies Muqueux Cutané (~40 types) (~60 types) “verrues” “haut risque” “bas risque” commune types (16,18) types (6,11) (mains/pied) anormalités cervicales de bas grade lésions pré cancéreuses néoplasie intraépithélial(CIN 2/3) adénocarcinome in situ (AIS) cancer anogénital anormalités cervicales de bas grade verrues génitales papillomateuse respiratoire

Histoire naturelle du VPH et du cancer du col and Cervical Cancer Jusqu'á 5 years Décades Infection par le VPH initial Infection persistente CIN* 2/3 AIS * * Cancer CIN* 1 Infection HPV eliminée * neoplasie cervicale intraépitheliale ** adenocarcinoma in situ

8 souches VPH les plus communes dans 14,585 cas de cancer du col invasif par région (CIRC) 70% 72% 67% 74% 76% 65%

Conditions associée aux souches VPH 16,18, 6, 11 HPV 16, 18 % attribuable éstimé Cancer du col 70 % Anormalités cervical de haut grade 50 % Anormalités cervical de bas grade 30 % Cancer anal ~70 % Vulve / Vagin / Penis ~40 % Cancers du cou ~3-12 % HPV 6, 11 Anormalités cervical de bas grade 10 % Verrues génitales 90 % Papillomatose respiratoire (RRP) 90 % Clifford, BJ Ca 2003; Munoz Int J Cancer 2004; Brown J Clin Micro 1993; Carter Cancer Res 2001; Clifford Cancer Epi Biomarkers Prev 2005; Gissman Proc Natl Acad Science 1983; Kreimer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005

Les types VPH dans les cas de cancer du col 16 18 45 31 33 52 58 Others In all region, HPV 16 and 18 –noted in pink and orange -are the most common oncogenic HPV types, comprising about 75% of the oncogenic types in Europe. Adapté de Clifford: Br J Cancer 2003

Vaccins HPV 8 juin 2006, FDA des EUA a approuvé le vaccin quadrivalent VPH (types 6, 11, 16, 18) recombinant: GARDASIL Indication: femmes 9-26 ans Vaccin développé par Merck est maintenant enregistré dans plus de 70 pays Indications: prévention des maladies liés au VPH Cancer du col Verrues génitales Lésions précancéreuses ou dysplasie (AIS, CIN 2/3, CIN 1, VIN 2/3, VaIN 2/3) Fixed typo in last bullet The tragedy of cervical cancer is that it is a totally preventable disease. Primary prevention measures include: education to reduce high-risk sexual behavior and efforts to reduce or avoid exposure to HPV and other STDs such as by the use of condoms. Condom use, however, is not totally protective in preventing HPV infection as it is for other STDs. Secondary prevention measures include treatment of precancerous lesions before they progress to cervical cancer. This, however, implies that a screening test, such as cervical cytology (Pap smears) is available. Unfortunately, in many countries, the Pap test is not universally or even widely available.

Vaccins VP GSK a fini le développement d'un vaccin VPH bivalent (type 16, 18) recombinant: CERVARIX Le dossier pour l'enregistrement du vaccin GSK en Europe (EMEA) et aux EUA (FDA) est approuvé depuis mi 2007 Indications: prévention des maladies liés au VPH Cancer du col Lésions précancéreuses ou dysplasie (AIS, CIN 2/3, CIN 1, VIN 2/3, VaIN 2/3) Fixed typo in last bullet The tragedy of cervical cancer is that it is a totally preventable disease. Primary prevention measures include: education to reduce high-risk sexual behavior and efforts to reduce or avoid exposure to HPV and other STDs such as by the use of condoms. Condom use, however, is not totally protective in preventing HPV infection as it is for other STDs. Secondary prevention measures include treatment of precancerous lesions before they progress to cervical cancer. This, however, implies that a screening test, such as cervical cytology (Pap smears) is available. Unfortunately, in many countries, the Pap test is not universally or even widely available.

Vaccins VPH VLP Antigène utilisé pour l'immunisation est la proteine majeure de capside HPV L1 L'expression de la protéine L1 utilise une technlogie recombinante Les protéines L1 s'auto assemblent avec des particules ressemblant au virus (virus-like particles, VLP) Les VLPs ne sont pas infectieux HPV VLP

Vaccins VPH: Quelques aspect des programmes de développement clinique Manufactureur Phase II Essais d'éfficacité* Phase III Essais d'éfficacité ** Immunogénicité des adolescents Essais d'ínocuité Quadrivalent Merck (0,2,6 mois) femmes 16-23 ans 16-26 ans 9-15 ans Bivalent GSK (0,1,6 mois) 15-25 ans ~15-25 ans 10-14 ans Both vaccines have been evaluated in phase II and III trials looking at precancerous lesions of CIN 2-3 and AIS as the main outcome, Immunogenicity studies have also been done in younger age groups for which studies of precancerous lesions outcomes were not practical. Studies in boys, HIV+ and African populations recently started, but as yet, no efficacy data available. *puissance pour déterminer les infections incidentes et persistentes comme critère de jugement **puissance pour déterminer CIN 2/3 ou AIS comme critère de jugement

Quel est la réponse immune aux vaccins VPH? La base majeure de protection sont les anticorps neutralisants Les données robustes n'existent qu'après l'injection de trois doses Les vaccins VPH induisent des anticorps sérologiques chez tous les individus vaccinés, et persitent pendant 5 ans Les niveaux d'anticorps sont plusieurs fois plus hauts chez les individus vaccinés que chez les individus ayant été infectés naturellement Les niveaux d'anticorps sont plus élevé après vaccination chez les adolescents de moins de 15 ans que chez les femmes plus âgées Le niveau minimun protecteur d'anticorps n'est pas connu

Anti-VPH 16 MGT pendant 5 ans Vaccin quadrivalent 10000 â GARDASIL 1000 (Echelle Log) MGT 100 10 Placebo (Sero (+) et PCR (-) Phase II studies of quadrivalent vaccine show duration of protection up to 5 years * * Vaccination HPV 16 le jour 1) * 7 12 18 24 30 36 54 60 Temps depuis la première vaccination (Mois) Merck, données non publiées, Presenté á la réunion ACIP, Juin 2006

MGT Anti-VPH 16 pendant 54 mois Vaccin bivalent Vaccine Recipients Type Specific Natural Infection Titers Harper D et al.; Lancet 2006

Anti-HPV 16 Antibody Titers after 3 Doses by Age at Enrollment, Quadrivalent HPV vaccine

Comparison of Antibody titers in 10 - 14 and 15 – 25 year olds (Bivalent vaccine) 15-25 yrs 10-14 yrs Geometric Mean Titer (EU/ml) HPV-16 HPV-18 GMTs at month 7 in 10-14 yr olds >2-fold higher than 15-25 yr olds

Quel est l'efficacité vaccinale contre les maladies/infections liés aux souches incluses dans le vaccin chez les femmes VPH naïve á l'inclusion? Les résultats pour les deux vaccins sont très comparables, mais les données d'essai de phase III ne sont disponibles que pour le vaccin quadrivalent Efficacité contre les infections persistantes dues aux souches 16 et 18 est de plus de 90% chez les femmes qui ont reçu les trois doses L'efficacité contre CIN 2 (bivalent), ou contre CIN 2/3/AIS (quadrivalent), dues aux souches 16 et 18 est proche de 100% avec un haut degré de certitude pour le vaccin quadrivalent.

Quel est l'efficacité vaccinale contre les CIN 2+ lié aux VPH 16/18 chez les femmes déjà exposées á ces souches VPH (vaccin quadrivalent)? 27% des femmes avaient été exposées ou étaient infectées avec un ou plusieurs souches VPH inclues dans le vaccin Overall, no effect of vaccine was seen among women who had already been infected with HPV 16 and 18 against the relevant type-specific events Some evidence of varying effects in different subgroups of women according to the type of previous infection, but further data are needed

Existe t-il une protection croisée pour les souches non inclues dans les vaccins Pour le vaccin bivalent, une protection partielle contre de nouvelles infections par deux autres souches a été rapportée: Souche 45 : 95% (63,100) Souche 31 : 55% (12,78) Pour le vaccin quadrivalent, les anticorps neutralisants contre les génotypes 45 et 31 a été démontré après immunisation Re last bullet - See Lauris slide on cross protection in email ' please do not circulate to others without her permission Smith JF, et al. 23rd International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop. September 1-7 2006, Prague (Abstract PL 1-6)

Résumé, efficacité, et inocuité Efficacité très élevée pour les deux vaccins contre les maladies liées aux types VPH du vaccin et non infectée par le VPH (+/-100%) Les vaccins ne présentent pas d'effet thérapeutiques chez les femmes déjà exposée aux types VPH du vaccin Persistance des anticorps jusqu'á 5 ans Profil d'inoccuité acceptable I made minor edits to first 2 bullets to clarify. The tragedy of cervical cancer is that it is a totally preventable disease. Primary prevention measures include: education to reduce high-risk sexual behavior and efforts to reduce or avoid exposure to HPV and other STDs such as by the use of condoms. Condom use, however, is not totally protective in preventing HPV infection as it is for other STDs. Secondary prevention measures include treatment of precancerous lesions before they progress to cervical cancer. This, however, implies that a screening test, such as cervical cytology (Pap smears) is available. Unfortunately, in many countries, the Pap test is not universally or even widely available.

Réunion de l'OMS-FNUAP sur la place des vaccins VPH dans les programmes de santé sexuelle et santé de la reproduction, Mars 2006 Large consultation en Mars 2006 Directives stratégiques et programmatiques Papier publié Agrément sur les questions clefs qui entourent l'introduction des ces vaccins dans les pays S'adresse aux décideurs et responsables de programme http://www.who.int/reproductive-health/publications/cancers.html

Papillomavirus humains et vaccins VPH Information techniques pour les décideurs et professionnels de santé Document basé sur les délibérations d'experts apartenant au groupe d'expert de l'OMS sur les vaccins VPH. Réunion d'Août 2006 Complémente Son but est de donner des informations á jour et basées sur l'évidence sur les vaccins VPH Much of this technical informaiton is summarized in the blue document in your meeting materials prepared by a group of experts convened by WHO, including representatives from the EURO region.

1- Acceptables et capture automatique 2- Accessibles et abordables La vaccination contre le VPH est très prometteur pour améliorer la santé dans le monde… … cependant, autorisation de mise sur le marché des vaccins ne veut pas dire que ces vaccins soient: 1- Acceptables et capture automatique 2- Accessibles et abordables I think you mean licensure, not existance in first line,

Profil des vaccins VPH: un produit cher Plus cher que tous les autres vaccins Il existe un risque pour que ces vaccins augmentent l'inequité dans la santé Le coût est un critère de choix essentiel pour l'introduction de ce vaccin, mais ne devrait pas être le seul critère – d'autre bénéfices sont aussi importants. Not sure what issue the criterion apply to? Decision to introduce? Perhaps make more explicit.

Profil des vaccins VPH: défis et opportunités La vaccination contre le VPH va ammener les programmes nationaux d'immunisation dans l'environnement, socio-politiquement sensible, de la santé sexuelle des adolescents Mais cela peut renforcer ou stimuler la mise en place programmes d'immunisation dans les ecoles ou pour adolescents, selon les besoins des pays Cela peut être aussi un facteur de liaison entre l'immunisation et les autres interventions de santé publique

Profil des vaccins VPH: défis et opportunités Les programmes de control de cancer confronteront des décisions difficiles en regard des interventions prioritaires á mettre en place pour le contrôle et la prévention du cancer du col Mais cela peut aussi stimuler ces programmes á renforcer leurs registres de cancer

Profil des vaccins VPH: défis et opportunités Les programmes de santé sexuelle et reproductive devront développer de nouvelles stratégies pour conseiller les jeunes adolescents et femmes sur les vaccins L'expérience acquise avec l'introduction de ces vaccins pourront servir de modèle pour l'introduction des vaccins VIH

Plaidoyer, Information et Communication Ménager les espérances et prendre en compte les doutes Il s'agit d'un vaccin contre les cancer et aussi contre une IST, ce qui peut être sensible politiquement et culturellement Considération de base: comment présenter ces nouveaux vaccins avec des messages clairs et adaptés aux normes socio-culturelles de chacun des pays This may include Lack of awareness of cervical cancer burden More public education to improve awareness that cervical cancer is preventable and potentially fatal Coordination may require new or strengthened partnerships between groups that may have not worked together in the past Promotion strategies based on country-specific circumstances and resources

Options pour la délivrance du vaccin aux jeunes femmes A l'école première option attractive á envisager cependant de nombreuses jeunes filles n'ont pas accès á l'école dans de nombreux endroits Délivrance sporadique, à l'école ou lors de journées nationales de vaccination ou de santé de l'enfant permet d'être plus flexible dans le calendriere et réduits la conservation et la chaîne de froid dans les endroits plus isolés Les programmes de la santé sexuelle et reproductive peuvent former et conseiller sur les benéfices de la vaccination des jeunes filles et adolescents Note: PATH is conducting demonstration projects in 4 countries to evaluate different delivery options, including school-based programs

Autres vaccins: tetanos, ROR, hepatiteB,; eventuellement VIH, HSV2 Synergies des vaccins avec d'autres interventions de santé pour les adolescents Autres vaccins: tetanos, ROR, hepatiteB,; eventuellement VIH, HSV2 Autres interventions: vitamines, fer, nutrition Education et message de promotion de la santé: santé sexuelle et reproductive, réduction des comportements á risque, lavage des mains Delivery in adolescents provides options for synergies with other interventions risk behavior reduction: tobacco, alcool, drugs

Systèmes de santé organisation et financement Partenariat: tous les acteurs de santé devraient être impliqués dans le développement d'une stratégie intégrée pour l'introduction des vaccins VPH (au niveau national et international) Demande: des modèles pour prévoir la demande de vaccins devraient être développés au niveau de chaque pays qui permettront d'estimer le coût mais aussi la couverture nécessaire pour avoir un impact sur la maladies au niveau de la population Financement: comment les pays vont-ils payer les vaccins et leur introduction, particulièrement face á l'introduction de nouveau vaccin. Il est donc important de considérer et d'étudier de nouveaux mécanisme de financement internationaux (e.g. GAVI, UNICEF, PAHO revolving funds) Minor edit in first bullet Clarifiaction in second bullet

Possibilités très intéressantes avec ces nouveaux vaccins, mais plus de donnée sont encore nécessaire Durée d 'immunité – besoin de rappel? Inocuité et efficacité chez les patients immuno déprimés (HIV+)? Administration simultanée avec d'autres vaccins: tetanos, ROR, Hepatite B, meningite Age: est ce que le calendrier de vaccination peut être simplifié – Vaccination des hommes Protection croisée contre les infections persistentes et lésions CiN2+ dues aux souches HPV 31, 45? Logistique: stabilité / chaîne frois/ capacité des services á faire des injections Coût et mécanismes de financement Clarification of first bullet 4th bullet ' fixed color 6th bullet – routinely used adol vaccines also include Hep B and menig (MCV4) 7th bullet -is my correction what you mean? 8th bullet – fixed color

Conclusions Les vaccins VPH ont un énorme potentiel pour réduire l'importance du cancer du col globalement Le vaccin VPH est un des éléments pour les stratégies de contrôle du cancer du col Le fil conducteur est que dans toute stratégie d'introduction le vaccin VPH doit être positionné dans une approche integrée, et comprehensive. Le partenariat entre programme est clé Parce que le coût de ce vaccin est actuellement très élevé, les questions critiques d'équité doivent être adressées Revised 3rd and 4th bullets

Groupe de travail sur les vaccins VPH FNUAP Lindsay Edouard Arletty Pinel OMS Teresa Aguado Nathalie Broutet Venkatraman Chandra-Mouli Felicity Cutts Dale Huntington Kathleen Irwin Patrick Kadama Andreas Ullrich WHO is supporting countries through evidence based decision-making process for cervical cancer prevention and potentialvaccine introduction : Policy Programmatic support Research Communication