VIH et grossesse : actions dans des pays à faibles ressources Pr Laurent Mandelbrot Service de Gynécologie-Obstétrique Hôpital Louis-Mourier, Colombes AP/HP et Université Paris 7

Situation du problème Mise en place du conseil et dépistage volontaire en prénatal Prise en charge obstétricale Problème de l’allaitement Accès aux antirétroviraux Laboratoire : CD4 (HIV RNA) Prise en charge des femmes et enfants infectés Pauvreté...

VIH et grossesse dans des PVD PLAN Epidémiologie Conséquences pour la femme, pour l ’enfant Facteurs liés à la transmission mère-enfant (TME) Moyens de prévention de la TME (PTME) Dépistage chez la femme enceinte Recommandations actuelles de PTME Problème de l ’allaitement Conclusion

VIH et grossesse dans des PVD Epidémiologie Conséquences pour la femme, pour l ’enfant Facteurs liés à la transmission mère-enfant (TME) Moyens de prévention de la TME (PTME) Dépistage chez la femme enceinte Recommandations actuelles de PTME Problème de l ’allaitement Conclusion

Prévalence de l ’infection VIH Dans les PVD : Ratio femmes/hommes > 1 Transmission mère-enfant 15-35% sans traitement 1600 enfants infectées par jour

HIV prevalence among 15−24-year-olds in selected sub-Saharan African countries, 2001−2003 20 Men Women 15 % HIV prevalence 10 5 Niger (2002) Mali (2001) Burundi (2002) Kenya (2003) Zambia (2001-2002) South Africa (2003) Zimbabwe (2001-2002) 2004 Report on the Global AIDS Epidemic (Fig 7)

Median HIV prevalence (%) in antenatal clinics in urban areas, by sub-region, in sub-Saharan Africa, 1990−2002 35 30 Southern Africa 25 20 % HIV prevalence 15 Eastern Africa 10 Central Africa 5 Western Africa 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 Source: Adapted from WHO AFRO 2003 Report 2004 Report on the Global AIDS Epidemic (Fig 8)

pTME : le monde attend encore Source : OMS, J McIntyre

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Taux de survie des enfants selon le statut VIH-1, Kampala dès 1 an 26 % morts Jackson JB 18-month follow-up of HIVNET 012. Lancet. 2003

Courbe de survie des enfants infectés, France INSERM U569 [2000-2002] [1996-1999] [1990-1995] [1986-1989] Age en mois

within sub-Saharan Africa, Orphans per region within sub-Saharan Africa, end 2003 5 4 Number of orphans (millions) 3 2 1 Central Africa Eastern Africa Southern Africa Western Africa REGIONS Source: UNAIDS, 2004 Report on the Global AIDS Epidemic (Fig 15)

Impact de l ’infection HIV sur la mortalité maternelle

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Moments de la transmission mère-enfant du VIH Avec allaitement Sans allaitement (Rouzioux, EPF) N-8 N-4 N-28 N-24 N-20 N-16 N-12 Naissance 6

Facteurs de risque de transmission la mère - charge virale - CD4 le virus - VIH-1 / VIH-2 - sous-types, génotype, phénotype ? le foetus la grossesse - statut nutritionnel, vitaminique - infections génitales, MST - facteurs obstétricaux l'allaitement 4

TME à 2 ans selon les CD4 maternels (Abidjan et Bobo-Dioulasso, Leroy AIDS 2002) AZT placebo efficacité (%) CD4 maternels > 500 /ml à 6 semaines 7.7 (3.6 - 11.8) 19.3 (13.5-25.0) 60 % à 24 mois 9.1 (4.7 - 13.5) 22.0 (15.9-28.2) 59 % CD4 maternels < 500 /ml à 6 semaines 25.6 (17.9-33.3) 32.0 (24.0-40.0) 20 % à 24 mois 39.6 (30.8-48.4) 41.3 (32.8-49.8) 4 %

Transmission selon stade clinique de la mère Ditrame Plus (Dabis, CROI 2005)

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PTME dans les pays en développement : acquis de la recherche Antirétroviraux - AZT, NVP - coût 3-5 Euros ou gratuit Virucides, vitamines, HIVIg - absence d ’efficacité sur TME Dépistage : - Test rapides (ponction digitale) Allaitement - artificiel - maternel exclusif - sevrage précoce (4-6 mois)

pTME : schémas simples validés dans des PED TME à 6-12 semaines %

prévention de la TME : les moyens exposition à l ’accouchement antirétroviraux césarienne programmée charge virale plasma antirétroviraux pendant la G Prophylaxie post exposition Allaitement artificiel Transmission postnatale T-32 N-28 N-24 N-20 N-16 N-12 N-8 N-4 Naissance Moments de la transmission mère-enfant 6

AZT schéma court ACTG 076 / ANRS 024 DITRAME Prepartum 100 mg x 5 à partir 14 SA 300 mg x 2 à partir 36 SA Accouchement Perf 2 mg puis 1 mg/kg/H 600 mg PO / début de W Postpartum Chez le nouveau-né Chez la mère 2 mg/kg x 4 / 6 semaines 300 mg x 2 / 7 jours

Efficacité du schéma court d’AZT Abidjan Leroy et al AIDS 2002 Factors associated with breast milk postnatal transmission risk included: Mean antenatal viral load (adjusted OR 3.3 per 1 log increase) Mean antenatal CD4 count (adjusted OR 1.6 per 100 cell decrease) Short-course ZDV did not affect postnatal breast milk transmission risk (adjusted OR 1.1) Thus, more advanced maternal HIV disease associated with increased risk of postnatal transmission. While short-course ZDV efficacy was retained at 24 months demonstrating significant lasting benefit even in breastfeeding population, the risk of postnatal transmission was ~9% and further interventions to decrease breast milk transmission needed.

Traitement court par Névirapine, Ouganda Guay et al Traitement court par Névirapine, Ouganda Guay et al. Lancet 1999;354:795-802

Essai PETRA (UNAIDS) AZT+3TC /placebo (randomisé à 4 bras) 1 mois intra- nouveau partum -né fin de grossesse 1 mois 1 semaine placebo : 17,2 % 17,7 % (pas de réduction) 10,8 % ( réduction de 37 %) 8,6 % ( réduction de 50% ) 5

Essai AZT / Chang Mai Lallemant et al NEJM 2002 4.7% Final analysis of for the remaining 3 arms showed that all were within an absolute 6% transmission rate used to define “equivalence”: LL rate 6.5% (95% CI, 4.1-8.9%), LS 4.7% (95% CI, 2.4-7.0%) and SL 8.6% (95% CI, 5.6-11.6%). Minimal adverse effects. Overall mortality 16.2/1,000 and for uninfected infants was 8.0/1,000.

AZT + névirapine monodose en Thailande Lallemant M et al. NEJM 2004 TME % Mère : AZT à partir de 28 SA et pendant l ’accouchement Enfant : AZT pendant 1 semaine (4 sem si mère traitée < 4 sem) Allaitement au biberon

Intérêt de combiner NVP monodose + AZT ou AZT-3TC AIDS 2005;19:309-18 allaités TME à 6 sem 95% 12.5% 46% 6.5% 54% 4.7% Ditrame (1995-2000), N=351 AZT 36 SA oral 1 sem Ditrame-Plus 1.0 (2001-2002), N=420 AZT 36 SA oral 1 sem NVP NVP p=0.34 NS Ditrame-Plus 1.1 (2002-2003), N=373 32 SA oral 3 j AZT + 3TC NVP NVP

HAART et grossesse : une expérience africaine MTCT-plus, Abidjan (Tonwe-Gold, CROI 2005)

Prévention non médicamenteuse des déceptions Supplémentation vitaminique Microbicides

Schémas simplifiés de PTME problèmes posés Accès au suivi prénatal Dépistage VIH Disponibilité des traitements Tolérance Résistances Accès au suivi VIH et à la trithérapie Allaitement

Efficacité à 2 ans selon les CD4 maternels AZT schéma court : Efficacité à 2 ans selon les CD4 maternels (Leroy AIDS 2002) AZT placebo efficacité (%) CD4 maternels > 500 /ml à 6 semaines 7.7 (3.6 - 11.8) 19.3 (13.5-25.0) 60 % à 24 mois 9.1 (4.7 - 13.5) 22.0 (15.9-28.2) 59 % CD4 maternels < 500 /ml à 6 semaines 25.6 (17.9-33.3) 32.0 (24.0-40.0) 20 % à 24 mois 39.6 (30.8-48.4) 41.3 (32.8-49.8) 4 %

DITRAME PLUS vs DITRAME Efficacité selon les CD4+ maternels

Taux de transmission du VIH chez les femmes ayant une indication de HAART (AZT ou d4T/3TC/NVP) Côte d’Ivoire (Ditrame Plus et MTCT-Plus) Tonwe-Gold et al PLOS 2007 * Indication de mise sous HAART : OMS stade 4 ou Stade 3 et CD4<350/mm3 ou stade 1 et 2 et CD4<200/mm3

Effets secondaires chez la femme enceinte NVP et NFV Timmermans S et al. AIDS 2005;19:795-9 (Pays-Bas) Nelfinavir Nevirapine 0.001 16% 2% 0.02 9% 1% Glycémie 0.86 4% 0.003 19% Hepatite 0.80 0.70 11% Rash 30% 7% 0.42 5% Tr digestifs P N=128 N=91 N=58 N=95 Toxicité Enceinte Non-enceinte

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Dépistage volontaire Voluntary counseling and testing (VCT) Pré-requis pour PTME, vital pour toute la famille Principes : Accès universel Volontaire, avec consentement Inclus dans suivi prénatal de routine Prescrit sauf refus (Opt-out) : méthode la plus efficace, mais attention d ’informer Test VIH doit être fiable et confidentiel Post-test doit être organisé

ACCEPTABILITE DU DEPISTAGE PRENATAL EN AFRIQUE AIDS 1998; 12:489-93 Burkina CI (1) CI (2) Kenya Malawi (1) Malawi (2) South Afr Tanzania Zambia Zimbabwe 1 2 3 4 5 6 7 8 9 %

Du dépistage à la prise en charge exemple d ’Abidjan Méda et al. AIDS 2002 Test proposé n = 7411 Acceptation 90% Retour pour résultat 64 % des VIH+ Acceptation AZT 30 % des VIH+ Prise effective 80 % des traitées

Pregnant women attending antenatal clinics, served by 'Call to Action' programme in Africa*, 2000−2003 (N = 416,498) 100 80 60 % 40 20 Voluntarily counselled Tested (of those voluntarily counselled) Received results (of tested) HIV+ women (of tested) Mothers on NVP (of HIV+ women) Babies on NVP (of those born to HIV+ women) * Cameroon, RD Congo, Kenya, Malawi, Rwanda, South Africa, Uganda, Zambia, Zimbabwe 2004 Report on the Global AIDS Epidemic (Fig 28) Source: Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundation

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Objectifs de la prise en charge prévention transmission mère-enfant (pTME) santé de la mère Grossesse conjoint cellule familiale orphelins enfants malades soins et prévention optimiser bénéfices/risques bénéfices/coûts 24

Quels antirétroviraux utiliser ? Efficacité virologique Questions posées Efficacité virologique Tolérance Pharmacologie Résistance Compliance Coût et accessibilité

Risques liés aux antirétroviraux Pour le fœtus malformations (efavirenz) toxicité hémato (anémie ++) (AZT) cytopathies mitochondriales (AZT-3TC) Pour la grossesse accouchement prématuré (HAART) diabète (IP) Pour la mère acidose lactique : INTI (ddI+d4T) accidents immuno-allergiques (NVP)

Le problème des résistances 1) Variants résistants présents avant la grossesse 2) Sélection de variants résistants par la pTME si le traitement est virologiquement sous-optimal résistance à l ’AZT exceptionnelle avec le schéma ACTG 076 (Eastman JID 1997) résistance à 3TC fréquente (un tiers) avec AZT+3TC (Mandelbrot JAMA 2001) résistance à la NVP fréquente : 15% - 67%

Antiretroviral Resistance in Mothers 6 Weeks Postpartum Delivery HIVNET 012: dernière analyse : 24% resistance à 6 sem. 1/3=sous-type C, 2/3 =sous-types A et D Saint: 2 doses NVP augmente le risque de résistance PACTG (trithérapie + NVP) et Thai (AZT+NVP) : ajout d'un ARV autre que NVP ne diminue pas le risque de résistance NVP Eshelman 2001 NVP x1 Sullivan 2002 NVP x2 Vanprapar 2002 AZT + NVP x1 Cunningham 2001 ARV + NVP x1 Mandelbrot 2001 AZT + 3TC (From L. Mofeson, NIH 2003)

NVP : problème de résistance Mutations de résistance fréquemment acquises après NVP mono-dose Impact à long terme sur l’efficacité des ARV reste à préciser envisager ARV de 2e ligne avec IP si débuté < 6 mois après l’accouchement Eviter les résistances : pas de NVP NVP seulement chez le Nné AZT/3TC « queue » pendant 3-7 jours PTME avec NVP possible à la grossesse suivante

Pregnancy and ARV : resource-limited settings (WHO 2006) AZT/3TC/NVP Woman requiring ARV WHO stage 4 Stage 3 CD4<350 Stage 1-2 CD4<200 Woman not requiring ARV AZT > 28 wks PREGNANCY LABOR AZT/3TC/NVP AZT/3TC +/- sdNVP* POSTPARTUM *AZT/3TC x 7 days AZT/3TC/NVP sdNVP+/-AZT x 7 days AZT x 7 days POSTNATAL

Grossesse et antirétroviraux : PED Femme ne nécessitant pas de traitement Femme nécessitant un traitement Signes cliniques CD4 < 200 AZT (ou AZT+3TC) trithérapie Arrêt après acct Poursuite après acct NVP monodose NVPmd et/ou AZT chez le Nné

WHO-recommended ARV regimens AZT (zidovudine) 300 mg twice daily 3TC (lamivudine) 150 mg twice daily NVP 200 mg twice daily (start at once daily for 2 wks) Alternate regimens : replace AZT by D4T (stavudine) or abacavir triple NRTI therapy replace NVP by efavirenz beyond 1st trimester PI-based therapy Avoid tenofovir except in research setting

Recommandations OMS 2006 : traitement prophylactique du Nné si PTME maternelle ZDV 7j + NVPdu ou NVPmd si PTME maternelle non faite ZDV 4 semaines + NVPdu ou NVPdu

ART in pregnant woman with anemia Blood cell counts before and during therapy In case of severe anemia < 7 g/dl, no AZT (use D4T or ABC) Prevention and treatment for iron deficiency anemia work-up when possible

Pregnant women with HIV and active tuberculosis TB screening for women with cough > 2-3 weeks If active TB, do not defer treatment Interactions between ARV and rifampicin EFV-based ART triple NRTI regimen (AZT/3CT/ABC or TDF)

What to do if CD4 testing is not available ? WHO PMTCT regimen triple-drug HAART simplified regimens : sdNVP and/or AZT

NOUVELLE GROSSESSE mêmes indications dans l’ensemble place de la nevirapine : OK si délai > 6 mois entre grossesses

Femme en travail n ’ayant pas eu de dépistage Proposer dépistage en salle de travail, ou à défaut en post partum immédiat Si prévalence VIH élevée : dépistage + NVP bi-dose ? NVP universelle déconseillée OMS

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Comment résoudre le dilemme de l ’allaitement ? Allaitement artificiel Sevrage précoce (6 mois) Prophylaxie prolongée chez l ’enfant : non recommandée Traitement des mères pendant tout l ’allaitement Oui si indication maternelle Non recommandée sinon, essais en cours

Transmission post-natale tardive 50 % 49 cas sur 902 enfants allaités (5%) 40 30 incidence = 3, 2 % années - enfant 20 10 9,2 % 4 8 12 16 20 24 28 32 36 mois Leroy et al Lancet 1998 2

Lait maternisé/allaitement maternel Kenya, essai randomisé, 1996-1998 (JAMA 2000;283:1167-74) Efficacité : 44%

Allaitement et transmission postnatale : allaitement maternel exclusif M3 vs allaitement mixte dans une cohorte observationnelle Coutsoudis A. Lancet 1999;354:471-6 et AIDS 2001;15:379-87

Allaitement et transmission postnatale : allaitement maternel exclusif vs allaitement mixte dans une cohorte observationnelle Coovadia H et al. Lancet 2007 N=372

Facteurs de risque de transmission par l ’allaitement (Embree AIDS 2000 Nairobi) suivi 0 - 2 - 6 - 14 sem ; 6 - 9 - 12 - 18 mois 317 enfants non infectés - 51 infections perinatales - 42 postnatales Odds Ratio lésions du mamelon 2.3 (1.1-5) mastites 2.7 (1.1-6.7) CD4 < 400 4.4 (1.9-9.9) séroconversion / l’allaitement 6 (1.8-19.8) candidose buccale < 6 mois 2.8 (1.3-6.2) allaitement prolongé > 15 M 2.4 (1.2-5.1)

Charge virale dans le colostrum et incidence de la TME Rousseau et al JID 2003 (Nairobi)

Correlation between breast-milk virus load in HIV-1 and maternal plasma virus load Rousseau et al JID 2003 (Nairobi)

Formula feeding vs breastfeeding with zidovudine in infant (Mashi Study) Thior, I. et al. JAMA 2006;296:794-805. Copyright restrictions may apply.

Intérêt du traitement antirétroviral de la mère pour diminuer le risque de TME par allaitement ? Femmes au Botwana non-traitées ou traitées par HAART nevirapine, lamivudine +zidovudine, médiane 98 j N=26 N=25 Shapiro RL et al JID 2005

Intérêt du traitement antirétroviral de la mère pour diminuer le risque de TME par allaitement ? Charge virale dans le lait en fonction de la TME postnatale tardive après 6 mois emmes au Malawi : taux = 98/1256 (9.68 %) Taha TE et al JID 2007

Intérêt du traitement antirétroviral de la mère pour diminuer le risque de TME par allaitement ? Etude MITRA Plus, Dar es Salaam, Tanzanie Traitement à partir de 34 SA (avant si CD4 < 200/ml ) Poursuivi pendant 6 mois d’allaitement ZDV + 3TC + NVP ou nelfinavir CD4 Médiane : 416 5,5% rash (tous à CD4 > 200) N= 441 enfants TME = 4.1 % (95%CI 2.1%-6.0%) à 6 semaines TME = 5.0% (95%CI 3.2-7.0%) à 6 mois Durée médiane d’allaitement maternel 24 semaines Conclusion : peu de TME tardive sous couvert d’un traitement de la mère Kilewo et al IAS 2007

Prévention de la transmission mère-enfant par allaitement (2) Essai AMATA, Rwanda HAART et allaitement maternel vs allaitement artificiel : D4T + 3TC + NVP (femmes éligibles) AZT + 3TC + EFV (femmes non éligibles) N= 573 57% allaitement artificiel Transmission à 6 mois 1,6% (7 cas dont 1 par allaitement) Pas de différence en termes de morbidité, mortalité et croissance des enfants jusqu’à 6 mois V. Arendt

Probabilité de rester allaité dans DITRAME (1995-1999)

The selected use of HAART: Abidjan MTCT-Plus (Tonwe-Gold, PLOS Medicine 2007;4:e257-) 107 women starting HAART antenatally: >95% ZDV + 3TC + NVP 189 CD4+/mm3 in median 30.9% at WHO stage 3-4 Initiating treatment at 30 weeks, 74 days til delivery Week-4 transmission risk: 1.0% [0-3.1%] 37% of HAART-treated women started formula feeding, 63% opted for early weaning Postnatal infections: 0 / 35 in formula feeding group 1 / 52 or 1.9% [0.04-10.2%] in early weaning group (breastfeeding for a median of 140 days)

OPTIONS EN ALIMENTATION FEMME ENCEINTE VIH + DISCUTER LES DIFFERENTES OPTIONS Allaitement maternel exclusif Substituts : lait de vache préparations pour nourrisson Allaitement maternel modifié Court ou exprimé et chauffé Allaitement par Nourrice ou lait de nourrice Compléments alimentaires dès 6 mois pour tous les enfants

Alternatives à l’allaitement maternel recommandations OMS UNICEF, OMS, ONUSIDA 1998, Octobre 2000 : «… La nécessité d’encourager les alternatives à l’allaitement maternel pour les mères infectées, avec des méthodes adaptées à leur situation individuelle… » OMS depuis 2003 «… Les alternatives à l’allaitement sont recommandées pour les femmes infectées par le VIH si elles sont acceptables, faisables, abordables, durables et sûres (AFASS)…. Sinon un allaitement maternel exclusif est recommandé dans les premiers mois de vie…»

Comment avancer ? (1) les traitements pour tous ! Au Nord comme au Sud ou à l ’Est Les problèmes prioritaires sont économiques et politiques : accès aux soins, aux traitements Ne pas opposer pTME et traitement de la femme La prise en charge ne peut pas être uniquement médicamenteuse, elle doit intégrer les aspects psychologiques et sociaux : conjoint, famille, vulnérabilité

Comment avancer ? (2) la recherche doit continuer Les recherches au Nord, au Sud et à l ’Est convergent, tout en répondant à des problématiques spécifiques Là où le taux de transmission est faible, on ne peut pas évaluer le bénéfice marginal On ne doit pas éluder les risques de toxicité à court ou long terme On doit étudier des stratégies novatrices de prévention de la transmission mère-enfant

PTME : PROGRAMMES INTEGRES Garantir services prénataux, obstétricaux et pédiatriques de qualité : vaccination anti-tétanique, supplémentation en fer et folates, dépistage et traitement des MST, normes obstétricales de base, information et accès à la prévention du VIH, conseil et dépistage VIH, choix de l’alimentation du nourrisson, planning familial.

Accès au traitement et pTME : pas synonyme mais synergique Antirétroviraux Déficit immunitaire avéré CD4 conservés HAART (avant) pendant après Optimiser bénéfices/risques bénéfices/coûts pTME santé de l ’enfant santé de la mère 24

REDUIRE LA TRANSMISSION VERTICALE DU VIH, C’EST AUSSI … Réduire la transmission sexuelle du VIH aux femmes en âge de procréer Favoriser l’accès au dépistage et au conseil tout au long de la vie reproductive et pas seulement en période prénatale Favoriser l’accès aux méthodes modernes de planning familial des femmes infectées par le VIH