Cancers bronchiques

Idées fortes le cancer bronchique est le plus mortel c'est le plus évitable des cancers cancérogenèse en champ en thérapeutique, quelques guérisons possibles avec les nouveaux traitements curiethérapie associations radiochimiothérapiques Des progrès en vue?

Epidemiology 1LungBreastLung 1,037,000 2StomachColon/rectumStomach798,000 3Colon/rectumCervix uteriBreast796,000 4ProstateStomachColon/rectum783,000 5LiverLungLiver437,000 6Mouth/pharynxOvaryProstate396,000 7EsophagusCorpus uteriCervix uteri371,000 8BladderLiverMouth/pharynx363,000 9LeukemiaMouth/pharynxEsophagus316,000 10NHL*EsophagusBladder261,000 Total New RankMalesFemalesBoth SexesCases *Non-Hodgkins lymphoma. Adapted from Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:39. Leading cancers worldwide

- Principal facteur de risque du cancer bronchique. - Le risque attribuable est dau moins 84% chez les hommes et 46% chez les femmes. - Dans les pays anglo-saxons, il atteint 92% et 78% respectivement. - Le tabac est un carcinogène complet avec plus de 40 carcinogènes différents identifiés dans son condensat. Facteurs de risque : tabagisme actif

Radon Exposition professionnelle (liste des maladies professionnelles) - amiante ++ - goudrons - oxyde de fer Pollution atmosphérique - RR entre 1,1 et 2 - Biais d évaluation avec le tabac Autres facteurs de risque

Cancer bronchique non à petites cellules (Non Small Cell Lung Carcinoma) (CBNPC, NSCLC) Ce sont les plus fréquents (80 % des cancers bronchiques) Se divisent en : carcinomes épidermoïdes adénocarcinomes indifférenciés ou carcinomes à grandes cellules

Moins fréquents : 15 à 20 % Diagnostic histologique souvent difficile : cellules de petite taille, noyau volumineux, cytoplasme peu abondant Cancer bronchique à petites cellules (Small Cell Lung Carcinoma) (SCLC, CBPC)

NON-SMALL CELL LUNG CANCER Incidence of major histologic types* * Numbers do not sum to 100% because of differences in diagnostic criteria. Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997; % 40% Squamous cell carcinoma Small-cellcarcinoma 30% Adenocarcinoma 15% Large-cell carcinoma

Le dépistage du cancer bronchique nest actuellement pas recommandé - Radiographie du thorax - TDM - Activité télomérase - Cytologie des crachats - LIFE (Light Imaging Fluorescence Endoscope) Dépistage du cancer bronchique

Signes dappel les plus fréquents Toux (mais peu spécifique, surtout chez le fumeur) Hémoptysie (inquiétante mais souvent tardive) Infection type broncho-pneumopathie, surtout si elle survient chez un fumeur, ou traînante ou persistance des signes radiologiques

Signes généraux non spécifiques Altération de létat général Amaigrissement Fièvre Syndrome inflammatoire Dégoût du tabac

Signes de diffusion métastatique Sites métastatiques de prédilection Foie, cerveau, os, surrénales, poumon, peau … Signes pouvant révéler ou compliquer les cancers bronchiques Céphalées, convulsions, HTIC Douleurs osseuses, fractures, tassements, compression médullaires, hypercalcémie Hépatalgie, ictère Adénopathies périphériques, nodule sous-cutané

NSCLC - Local and distal spread Brain Draining lymph nodes Pericardium Lung Pleura Liver Adrenals Bone Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;

Radiographie thoracique Scanner thorax Bilan radiologique

Marqueurs tumoraux Aucun marqueur spécifique de cancer bronchique Marqueurs évalués : ACE Antigène SCC NSE CYFRA 21 En pratique: AUCUN INTERET

Évoqué, le diagnostic de cancer doit être affirmé par une biopsie réalisée au cours dune fibroscopie : La fibroscopie bronchique est indispensable vision directe du cancer évaluation de lextension dans la bronche biopsies pour diagnostic histologique éventuellement lavage bronchique pour examen cytologique Affirmer le diagnostic

Cancer bronchique à petites cellules A distinguer des autres cancers par : Caractère évolutif Pronostic particulièrement sévère Modalités thérapeutiques Signes dappel Classiques (cf supra) Extension médiastinale Signes généraux marqués métastases

Cancers bronchiques non à petites cellules Facteurs pronostics Extension de la maladie (TNM) État général Perte de poids Age

Classification TNM Définit précisément lextension tumorale Dans une optique avant tout chirurgicale Permet de différencier les CBNPC en tumeurs : Résécables Non résécables localement avancées Métastatiques

- T1 < 3 cm, sans envahissement de la bronche souche, entourée de poumon ou de plèvre - T2 : toute tumeur ayant une des caractéristiques suivantes : > 3 cm, ou atteinte de la plèvre viscérale, ou de la bronche souche à distance de la carène (> 2 cm), ou atélectasie étendue à la région hilaire mais pas à tout le poumon. - T3 : tumeur de toute taille envahissant la paroi thoracique, ou le diaphragme, ou la plèvre médiastinale, ou le péricarde, ou proche de la carène (< 2 cm). T4 : tumeur de toute taille envahissant le médiastin, la carène, les gros vaisseaux, le cœur, l'œsophage, la trachée ou épanchement pleural ou péricardique métastatique, ou nodule satellite dans le même lobe pulmonaire Classification TNM T : Tumeur Mountain CF. Chest 1997;111:

Classification TNM (suite) N : Atteinte ganglionnaire N0 : absence denvahissement N1 : envahissement hilaire ou péribronchique N2 : envahissement médiastinal homolatéral N3 : envahissement controlatéral ou susclaviculaire

M0 : absence M1 : présence (dont nodule satellite dans un lobe non envahi par la tumeur primitive) Classification TNM (suite) M : Atteinte métastatique

Classification TNM (suite) Stade 0TisNOMO Stade IT1NOMO T2NOMO Stade IIT1N1MO T2N1MO Stade III AT1N2MO T2N2MO T3NOMO T3N1MO T3N2MO Stade III Btous TN3MO T4 tous NMO Stade IV tous T tous NM1

Fry WA, et al. Cancer. 1996;77: % Stade III 31% 38% Stade IV 38% 24% Stade I 24% 7% Stade II 7% Stades au diagnostic

Survie à 5 ans CBNPC

Stratégie thérapeutique Le type de traitement sera choisi en fonction des critères suivants : Type de la tumeur (CBPC ou CBNPC) Bilan dextension (TNM) Co-morbidités Choix patient (?)

Traitements des cancers bronchiques non à petites cellules Moyens : chirurgie radiothérapie chimiothérapie radiothérapie + chimiothérapie autres

CHIRURGIE Arme principale et presque exclusive de guérison des cancers bronchiques: "hors la chirurgie, pas de salut" Stades I et II aucune discussion Stades III : en réflexion Au total 20% des cancers diagnostiqués sont résécables dont 1 sur 2 sera guéri

ChirurgiePneumonectomieLobectomieSegmentectomie Gestes conservateurs Les résections chirurgicales

TRAITEMENTS ADJUVANTS CHIMIOTHERAPIE Méta-analyse: discret bénéfice avec CDDP? Etudes de grand effectif en cours RADIOTHERAPIE Méta-analyse récente (mais quelque peu criticable): aucun intérêt pour N0 (délétère), criticable pour N1, ? Pour N2

CBNPC localement évolués Associations chimio-radiothérapie

Radio-chimiothérapie séquentielle Développée pour améliorer le contrôle systémique de la maladie Avec ou sans platine Assure un meilleur contrôle systémique Mais le taux de survie à 5 ans reste faible avec un contrôle local insuffisant

Radiochimiothérapie concomitante Avantages Interactions cytotoxiques locales positives Diminution durée de traitement Administration traitement maximal local et systémique Inconvénients : Toxicités aiguës Toxicités tardives

CBNPC METASTATIQUE Plus de la moitié des cancers au moment du diagnostic HISTOIRE NATURELLE médiane de survie 3 à 8 mois (médiane 6-7 mois) symptomatologie "riche": 90% au diagnostic FACTEURS PRONOSTICS extension +/- (cerveau, péricarde, pleurésie) performance status et amaigrissement +++

CBNPC METASTATIQUE IMPORTANCE MAJEURE DES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES douleur, dyspnée, HTIC, douleur morale traitements endobronchiques radiothérapie palliative maladie systémique = traitement systémique = chimiothérapie exception = métastase unique et petite tumeur: chirurgie parfois possible

CBNPC METASTATIQUE Jusqu'aux années 1990, controverse sur l'intérêt de la chimiothérapie Plusieurs études randomisées (6/10) ont montré un bénéfice (discret) en survie Les études avec QDV ont montré une amélioration sous chimiothérapie Les études de coût-efficacité sont en faveur de la chimiothérapie

Chimiothérapie du CBNPC inopérable ou métastatique Méta analyses 1190 patients, 11 études Survie médiane 5.5 mois (vs 4 mois pour soins palliatifs) Survie à 12 mois 26% vs 16 % Phases III récentes Taux de réponse 30 à 40% Survie à 12 mois 33 à 45%

CBNPC Produits avec RR > 15% en monothérapie « Anciennes » Cisplatine Vinblastine Vindésine Mitomycine C Ifosfamide « Nouvelles » Vinorelbine Gemcitabine Paclitaxel Docétaxel Irinotecan Tirapazamine

Quelle chimiothérapie? Mono < bithérapie Tri < bithérapie Avec platine cis ou carbo + « nouvelle drogue » : gemzar, taxol, taxotère, navelbine Choix selon le profil de toxicité, an accord avec le patient Doublets sans platine?

Survie selon les traitements (stade IV ) ECOG 1594 Mois

CBNPC METASTATIQUE RESULTATS Taux de réponses objectives 10 à 45% Très peu de réponses en 2 ème ligne (Gemzar et Taxotère) Taux de réponse = f (PS) survie améliorée (au mieux) de quelques semaines; médiane de survie 5 à 12 mois Augmentation du nombre de « longs » survivants TOUT CELA EST TROP PEU POUR S'EN SATISFAIRE

CBNPC METASTATIQUE Nécessité IMPERIEUSE de participer à la recherche clinique en CHIMIOTHERAPIE avec les nouvelles drogues taxoïdes: paclitaxel, docetaxel dérivés de la campthotécine: irinotécan et topotécan antipyrimidines: gemcitabine nombreuses phases I et II

Nouvelles voies thérapeutiques Anticorps monoclonal anti-Her2: trastuzumab = Herceptin (Roche Genentech) Anticorps monoclonal anti-EGFR: Cetuximab = Erbitux (Merck Lipha) TKI gefitinib = Iressa (Astra Zeneca), erlotinib = Tarceva (Roche) Thérapie génique P53

MAPK MEK Gene transcription Cell cycle progression PI3-K RASRAF SOS GRB2 PTENAKT STAT R K pY R K proliferation/ maturation survival/anti-apoptosis angiogenesis metastasis DNA myc Myc cyclin D1 Cyclin D1 JunFos PP chemotherapy/ radiotherapy resistance EGFR signal transduction in tumor cells

Intracellular scFvs ATP and substrate competitors Immune effector cell Anti-ligand mAbs Suramin Bispecific Abs Anti-receptor mAbs Ligand/toxin conjugate scFv/toxin conjugates Ligand-genistein conjugates Nucleus Antisense X Stratégies pour inhiber EGFR

Les cancers bronchiques à petites cellules sont divisés en Maladie localisée 25% des cas Survie médiane 15 mois Maladie disséminée Métastases Survie médiane 9 mois

Cancers bronchiques à petites cellules LIMITES AU THORAX = IRRADIABLES comprend N sus-claviculaire mais pas les pleurésies Associations radio-chimiothérapiques concomitante ou séquentielle mais précoce Irradiation cérébrale prophylactique Intensification???? Survie médiane 12 à 15 mois (3 mois) Guérisons possibles (20% à 5 ans); 2èmes cancers!!

DIFFUS Chimiothérapie CDDP-VP 16 ou carbo-VP16 ou protocoles plus lourds à 4 drogues ? Guérisons très exceptionnelles Survie médiane 9 mois (3 semaines) Cancers bronchiques à petites cellules

PREVENTION En terme de santé publique, la lutte contre le tabac est l action la plus coût-efficace +/- $800/ life year Vaste débat… Identification et lutte contre les cocarcinogènes

CONCLUSION Avec un taux de survie à 5 ans tous stades confondus de 10% environ le cancer bronchique reste un pourvoyeur majeur de morts précoces Les résultats ne sont suffisants dans AUCUNE situation ---> nécessité IMPERIEUSE d'inclure le plus possible de patients dans les essais de recherche clinique

CONCLUSION Ces résultats insuffisants s'expliquent par un diagnostic à un stade souvent tardif MAIS il n'y a pas actuellement de méthode de dépistage un taux de récidive trop fort après chirurgie MAIS il n'y a pas de traitement complémentaire valable une inefficacité thérapeutique aux stades plus avancés MAIS les progrès apportés par les approches combinées sont modérés LA PREVENTION reste de très loin la mesure la plus efficace