Syndromes paranéoplasiques Pr MORERE Service d ’Oncologie médicale CHU Avicenne

Les syndromes paranéoplasiques sont des signes ou symptômes secondaires à l’existence d’un cancer, à distance de la tumeur ou de ses métastases. Par définition, ces symptômes ne peuvent être dus à un effet direct de la tumeur ou de ses métastases.

Généralités Les syndromes paranéoplasiques se développent chez une minorité de patient cancéreux (< 10 %), mais leur intérêt est majeur pour plusieurs raisons Leur présence peut être le premier signe de maladie Ils peuvent mimer une maladie métastatique et modifier une attitude éventuellement curative Ils peuvent servir de marqueur évolutif après traitement Les symptômes peuvent être particulièrement gênants, et nécessiter un traitement spécifique Ce sont parfois et peut être des facteurs de croissance

Avant de poser le diagnostic de syndrome paranéoplasique, il faut éliminer : Un envahissement direct par la tumeur ou ses métastases Une obstruction causée par une tumeur ou un produit de tumeur Des anomalies vasculaires Des troubles hydroélectrolytiques Des effets secondaires des traitements (chimio, ou radiothérapie, antibiothérapie, immunothérapie, etc…)

Mécanismes Production par la tumeur de protéines biologiquement actives comprenant hormones et leur précurseurs, facteurs de croissance, cytokines, prostaglandines, protéines fœtales, immunoglobulines, enzymes. Production d’immuns complexes, manifestations d ’auto-immunité Inactivation de l’action d’une hormone active par production d’un équivalent biologiquement inactif, production d’un récepteur anormal Relargage d ’enzymes dans la circulation, normalement absentes. Inconnu (le plus souvent)

Manifestations paranéoplasiques possibles Endocriniennes Ce sont les plus fréquentes et les mieux comprises : Syndrome de Cushing (ACTH) : dans les cancers du poumon, surtout à petites cellules SIADH : idem Hypercalcémie non métastatique (PTH) : surtout dans les cancers du poumon Gynécomastie : idem

Manifestations paranéoplasiques possibles Endocriniennes (suite) A titre documentaire : hyperthyroïdie, hypersécrétion de calcitonine (cancer médullaire de la thyroïde), acromégalie hypoglycémie,. A par, la b HCG, surtout intéressanté dans les tumeur trophoblastiques et testiculaires, mais pouvant s’élever dans de nombreuses autres tumeurs non embryonnaires (poumon, sein, colon, pancréas …)

Syndrome de Schwartz-Bartter Production anormale d’ADH ou de substance ADH-like Majorité des CPC marquent pour l’ADH mais seuls 3 à 15 % des patients développent le syndrome clinique

PHYSIOPATHOLOGIE Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique Liaison de l’ADH à ses récepteurs au niveau du tube collecteur et de la branche ascendante Excès d’eau réabsorbée et de sodium excrété Accroissement du volume intravasculaire Diminution de la réabsorption du sodium Osmolalité plasmatique basse,hyponatrémie

Signes cliniques Anorexie, fatigue, céphalées, confusion Puis delirium, stupeur, coma, crises comitiales Accompagnés de: Hyponatrémie,hypoosmolarité sanguine, hyperosmolarité urinaire, natriurie > 20mEq/l Fonction rénale, surrénale et thyroidienne normales

Etiologie et traitement Principales tumeurs en cause : Poumon CPC> NPC Tete et cou Traitement: Restriction hydrique

Syndrome myasthénique Anticorps associés VGCC = Voltage-gated calcium channel

Manifestations paranéoplasiques possibles Neurologiques Atteinte de la jonction neuromusculaire : syndrome myasthénique (Lambert-Eaton) surtout dans le cancer du poumon à petites cellules, myasthénie (thymome) Atteinte des nerfs périphériques : neuropathie sensitive ou sensitivomotrice (surtout dans les cancers du poumon) Atteinte de la moelle : pseudo SLA, myopathie nécrosante, neuropathie motrice subaiguë Atteinte du SNC : dégénérescence cérébelleuse subaiguë, démence

Manifestations paranéoplasiques possibles Hématologiques Polyglobulie (au cours des cancers du rein, carcinomes hépatocellulaires, hémangioblastomes cérébelleux) Anémie : la plupart du temps aisée à expliquer (infiltration médullaire, chimio/radiothérapie, saignement …) Neutrophilie, à différencier d’une LMC, d’une infection…, éosinophilie, basophilie, thrombocytose Anomalie de la coagulation comportant phlébites à répétition, CIVD, endocardite « marastique » (thrombotique, non bactérienne).

Manifestations paranéoplasiques possibles Cutanées Lésions pigmentées : Acanthosis nigricans (adénocarcinomes digestifs, surtout gastriques), Bowen, Maladie de Paget (sein). Pemphigus paraneoplasique dermatopolymyosite

Manifestations paranéoplasiques possibles Gastro-intestinales ,gastrinome:ulcère( syndrome de Zollinger Ellison) tumeurs carcinoïdes:flush,diarrhée cachexie avec anorexie (liée au TNFa)

Manifestations paranéoplasiques possibles Rénales Syndrome néphrotique (maladie de Hodgkin)

Manifestations paranéoplasiques possibles Divers Fièvre : rein, Hodgkin, ostéosarcomes Ostéoarthropathie hypertrophique pneumique (Pierre Marie) : dans les cancers du poumon non à petites cellules (OAHP). Amylose surtout dans les pathologies lymphoprolifératives , et rarement dans les carcinomes (surtout rein)

Traitement Il consiste essentiellement à traiter la tumeur,, permettant en cas de succès une disparition des symptômes (ceci n ’est pas systématique). Seul le traitement efficace de la tumeur peut permettre d’envisager une guérison du syndrome paranéoplasique, cependant toujours penser aux traitements symptomatiques en cas de non contrôle de la tumeur ou de ses métastases.

Marqueurs tumoraux

Antigènes Oncofeotaux Antigène Carcino-embyronnaire L ’antigène carcino-embryonnaire (ACE) est une glycoprotéine normalement élevée chez le fœtus et ont la synthèse diminue de façon importante à la naissance Dosage : le dosage dans le sérum est réalisé par méthode radio-immunologique ou immunoenzymatisque : la limite supérieure de la normale se situe à 5 ng/ml. La demi-vie est de 6 à 8 jours

Antigènes Oncofeotaux Antigène Carcino-embyronnaire Intérêt clinique : Dépistage et diagnostic des cancers l ’augmentation de l ’ACE est surtout nette à un stade avancé de la maladie ce qui rend son dosage inutilisable pour détecter des tumeurs à un stade infracentimétrique L ’ace est peu spécifique et élevée dans un grand nombre de cancers : 60 % des cancers coliques, 50 % des cancers du pancréas et de l ’estomac, 30 % des cancers de l ’ovaire ou de l ’utérus, 80 % des cancers médullaires de la thyroïde ont un taux d ’ACE élevé.

Antigènes Oncofeotaux Antigène Carcino-embyronnaire Intérêt clinique : Classification et pronostic Cancers digestifs Les cancers du colon A et B dans la classification de Dukes ont une élévation d ’ACE dans 5 % des cas, contre 60 % des cas pour les stades C et D. Le délai moyen de récidive est d ’autant plus long que le taux d ’ ACE est bas dans l ’intervention. Cancer du sein 98 % des patientes ayant un taux élevé durant le traitement, ont récidivé dans les 5 ans Les taux les plus élevés sont observés en cas de métastases hépatiques ou osseuses

Antigènes Oncofeotaux Antigène Carcino-embyronnaire Surveillance après traitement et dépistage des récidives Cancers coliques L ’ACE doit revenir à un taux normal après résection ; une valeur pathologique persistante 4 à 6 semaines après l ’intervention fait suspecter un résidu tumoral. Lors de la surveillance post-opératoire, une élévation de l ’ACE précède, en général, de 2 mois les manifestations cliniques. Si le bila ne retrouve pas de métastase ou de rechute locale évidente, il faut discuter une laparotomie exploratrice.

Antigènes Oncofeotaux Antigène Carcino-embyronnaire Surveillance après traitement et dépistage des récidives Cancers du sein e t bronchiques L ’ACE a une valeur pour apprécier l ’efficacité thérapeutique. Cancers médullaires de la thyroïde L ’ACE est élevé dans 80 % des cas et permet de suivre l ’évolution sous traitement.

Antigènes Oncofeotaux Antigène Carcino-embyronnaire Surveillance après traitement et dépistage des récidives Autres tumeurs L ’ACE peut être élevé en cas de tabagisme de cirrhose alcoolique, de pathologie digestive inflammatoire (rectocolite hémorragique, pancréatite chronique, hépatite chronique) Les taux sont cependant généralement inférieurs à ceux rencontrés en cas de tumeur

Antigènes Oncofeotaux Alpha-foeto-protéine L ’alpha-foeto-protéine (AFP) est une glycoprotéine d ’origine fœtale synthétisée par les cellules parenchymateuses du foie, du sac vitellin et du tractus gastro-intestinale. Son taux décroît rapidement après la naissance. Chez la femme enceinte, le taux augmente pour atteindre un maxium vers la 12è semaine de grossesse. A un an, le taux est équivalent à celui de l ’adulte sain (1 à 15 ng/ml). La demi-vie sérique est de 2 à 8 jours.

Antigènes Oncofeotaux Alpha-foeto-protéine Mise en évidence : Le dosage dans le sang circulant est effectué par radio-immunologie ou méthode immunoenzymologique. Les techniques d ’immunohistochimie permettent de localiser l ’AFP sur un fragment de tumeur.

Antigènes Oncofeotaux Alpha-foeto-protéine Intérêt clinique en pathologie maligne Carcinomes hépatocellulaires 70 à 80 % des patients ayant un carcinome hépatocellulaire ont une élévation du taux d ’AFP sérique ; des valeurs supérieurs à 400 ng/ml sont fortement suggestives mais peuvent exister de façon transitoire en cas de cirrhose (3 % des cas) ; Ce n’est qu ’avec un taux au-dessus de 5 000 ng/ml que le diagnostic hépatome est certain.

Antigènes Oncofeotaux Alpha-foeto-protéine Intérêt clinique en pathologie maligne Cancers du testicule Le dosage pré-orchidétectmie est capital : après exérèse complète le taux se normalise en moins de 50 jours. Un taux d ’AFP élevé est retrouvé dans 66 % des cas de tumeur germinale non séminomateuse, et correspond à la présence de cellules dérivant du sac de Vitellin. L ’AFP aide à suivre la réponse sous traitement.

Antigènes Oncofeotaux Alpha-foeto-protéine Intérêt clinique en pathologie maligne Tératocarcinome L ’AFP est élevée dans 80 % des cas de tératocarcinomes (ovarien, rétropértinéaux, médiastinaux ou de la région sacro-coccigienne)

Antigènes Oncofeotaux Alpha-foeto-protéine Intérêt clinique en pathologie maligne En pathologie bénigne En cas d ’une hépatite virale ou de cirrhose, une élévation de l ’AFP peut se voir (en général inférieure à 400 ng/ml). En présence d ’une cirrhose hépatique, un taux croissant doit faire redouter l ’apparition d ’un carcinome hépatocellulaire En pathologie obstétricale, un taux d ’AFP élevé chez la mère fait craindre une spinabifida, une anencéphalie ou hydrocéphalie, une atrésie des voies biliaires ou de l ’œsophage.

Immunodiagnostic des lésions cancéreuses grâce à l’utilisation d’anticorps monoclonaux (AMC) Principes Il s ’agit de substances antigéniques reconnues par un (parfois deux) anticorps monoclonaux. Ce sont des substances de haut poids moléculaire, généralement des glycoprotéines. Leur dosage est le plus souvent réalisé par méthode radio-immunoradiométrique

Immunodiagnostic des lésions cancéreuses grâce à l’utilisation d’anticorps monoclonaux (AMC) CA 19-9 C ’est essentiellement le marqueur de tumeurs pancréatiques. Pour les tumeurs de l ’estomac et du colon, sa sensibilité n ’est pas meilleure que celle de l ’ACE.

Immunodiagnostic des lésions cancéreuses grâce à l’utilisation d’anticorps monoclonaux (AMC) CA 125 C ’est un déterminant antigénique défini par l ’anticorps monoclonaux IgG OC 125. Des taux élevés sont fréquemment retrouvés dans les cancers épithéliaux de l ’ovaire. Il existe une bonne corrélation (98 % des cas) entre les variations du CA 125 et le volume tumoral.

Immunodiagnostic des lésions cancéreuses grâce à l’utilisation d’anticorps monoclonaux (AMC) CA 125 En cas de récidive, l ’élévation du marqueur peut précéder toute modification clinique ou échographique Le CA 125 est élevé dans 50 % des cancers de l ’endomètre et du col, sa spécificité est mauvaise. Il est élevé dans un certain nombre de pathologies bénignes.

Immunodiagnostic des lésions cancéreuses grâce à l’utilisation d’anticorps monoclonaux (AMC) CA 15-3 C ’est un antigène circulant associé aux tumeurs mammaire humaines. Des taux élevés sont retrouvés dans 25 à 55 % des cancers du sein (80 % dans les formes métastasées). Le CA 15-3 est élevé chez 10 % des patientes ayant une pathologie bénigne du sein.