SEP et vaccins

QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ? Colombie britannique Adolescents 270 000 vaccinés (92-98) 290 000 non vaccinés (86-92)  Pas d’augmentation incidence SEP Sadovnick, Lancet 2000;355:549-50

QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ? 2 études cas témoins / infirmières 1 SEP (n=192) / 5 témoins / 1 Kc sein RR qd vaccin HB = 0,9 ( ¥ délai / SEP) Ascherio, NEJM 2001;334:327-32

QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ? Etude rétrospective Assurance Maladie 27 000 vaccinés / 107 000 non vaccinés  Pas d’augmentation d’incidence Zipp, Nature Med 1999;5:964-5

Bilan des études épidémiologiques

Etude cas-témoins sur le risque de survenue de SEP et la vaccination contre l ’hépatite B (M. Hernan et al. Neurology 2004 ; 63 : 838-42)

Réserves : biais population vaccinée (UK  France) date du diagnostic ou du début de la maladie ? faible effectif vaccinés (n = 11) biais sélection : n = 713  n = 163 cas identifiés cas inclus durée 3 ans d ’études

QUESTION 2 : En cas de SEP, le vaccin déclenche-t-il des poussées ? VACCIMUS (1993-1997) 6 centres EDMUS 643 SEP sans poussée pendant 12 m Suivi 1993-1997 2 m 2 m 2 m 2 m 2 m Poussée Confavreux, NEJM 2001;344:319-26

QUESTION 2 (bis) : VACCIMUS RR poussée tous vaccins dans les 2 mois : 0,71 V. tétanos dans les 2 mois : 0,75 V. hépatite B dans les 2 mois : 0,67 Pas d’augmentation du risque de Poussée dans les 2 mois suivant un vaccin

IL N’Y A PAS D’ASSOCIATION DEMONTREE ENTRE VACCINATION CONTRE L’HEPATITE B ET DEBUT OU POUSSEES DE SEP AFSSAPS. (2004). Vaccins contre l’hépatite B : résumé des débats de la Commission Nationale de Pharmacovigilance du 21 septembre 2004. www.agmed.sante.gouv.fr WHO. (2004). Global Advisory Committee on Vaccine Safety, Final Statement, September 2004. www.who.int Rutschmann OT, McCrory DC, Matchar DB. Immunization Panel of the Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines (2002). Immunization and MS. A summary of published evidence and recommendations. Neurology, 59:1837-1843. NMSS. (2001). Research/clinical update February 2, 2001. www.nmss.org. Expanded Programme on Immunization (EPI). (1997). Lack of evidence that hepatitis B vaccine causes Multiple Sclerosis. Wkly Epidemiol Rec, 72:149-152. Global Advisory Committee on Vaccine Safety, 20-21 June 2002. (2002). Wkly Epidemiol Rec, 77:389-394. Stratton K, Almario DA, McCormick MC. (2002). Immunization safety review : hepatitis B vaccine and demyelinating neurological disorders. Washington, DC: national Academies Press. Conférence de Consensus sur la Sclérose en Plaques, Paris, 7 et 8 Juin 2001. (2001). Recommandations du Jury. Rev. Neurol (Paris), 157:1184-1192. ANAES. (2003) Réunion de consensus. Vaccination contre le virus de l’hépatite B. 10 et 11 septembre 2003, Paris. Texte des recommandations. www.anaes.fr Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. (2000). Multiple Sclerosis. N Engl J Med, 343:938-952. Poland GA, Jacobson RM. (2004). Prevention of hepatitis B with the hepatitis B vaccine. N Engl J Med, 351:2832-2838.

Nourrissons : La vaccination universelle, c ’est à dire de tous les nourrissons, est à recommander fortement en raison : du bénéfice collectif attendu : contrôler, voire in fine éliminer l ’hépatite B ; du bénéfice individuel à long terme : éviter la maladie en cas de pratiques futures à risque (transmission sexuelle, usage de drogue intraveineux et autres modes de contamination parentérale) ; de la qualité de la réponse et de la durée de la protection immunitaire en vaccinant à cet âge, lorsque le protocole complet est respecté ; de l ’absence de données actuelles permettant d ’établir l ’existence d ’un risque d ’effet secondaire grave de sa facilité potentielle de mise en œuvre dans l ’organisation du système de santé français.

Enfants et adolescents : Un programme temporaire de rattrapage de la vaccination à destination des enfants et des adolescents est fortement recommandé. Il devra être poursuivi jusqu ’à ce que les nourrissons ayant bénéficié de la vaccination universelle (à la condition d ’un taux de couverture vaccinale satisfaisant) aient atteint la préadolescence. Cette recommandation se justifie par : le bénéfice collectif attendu en termes de contrôle, voire in fine d ’élimination de l ’hépatite B ; un bénéfice individuel attendu à court et moyen termes en fonction de l ’âge, du fait de possibles comportements ou expositions à des situations à risque (sexualité, usage de drogue, profession à risque, etc.) ; au vu des résultats négatifs de l ’étude épidémiologique publiée à ce jour ayant recherché une relation entre la vaccination et des effets indésirables graves pour cette tranche d ’âge.

Professionnels de santé : Conformément aux obligations réglementaires, les professionnels de santé (y compris les professionnels libéraux) doivent être immunisés contre l ’hépatite B. Il s ’agit d ’une mesure destinée, non seulement à les protéger, mais aussi à prévenir la transmission du VHB aux patients. Sujets exposés en raison d ’une situation ou d ’un comportement à risque sont concernés les : usagers de drogue par voie parentérale (usage intraveineux ou pernasal) ; personnes adeptes du tatouage ou du piercing ; personnes en contact avec un sujet porteur de l ’AgHBs (en famille ou collectivité) ; personnes infectées par le VIH ou le VHC ; patients hémodialysés chroniques ; patients transfusés chroniques ; patients et personnels des structures accueillant des handicapés mentaux ; personnes, hétérosexuelles ou homosexuelles, ayant des partenaires sexuels multiples et/ou une maladie sexuellement transmissible récente ; voyageurs en pays de forte endémie ; détenus ; candidats à une greffe.

QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ? Colombie britannique Adolescents 270 000 vaccinés (92-98) 290 000 non vaccinés (86-92)  Pas d’augmentation incidence SEP Sadovnick, Lancet 2000;355:549-50

QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ? 2 études cas témoins / infirmières 1 SEP (n=192) / 5 témoins / 1 Kc sein RR qd vaccin HB = 0,9 ( ¥ délai / SEP) Ascherio, NEJM 2001;334:327-32

QUESTION 1 : Le vaccin anti HB peut-il déclencher la SEP ? Etude rétrospective Assurance Maladie 27 000 vaccinés / 107 000 non vaccinés  Pas d’augmentation d’incidence Zipp, Nature Med 1999;5:964-5

QUESTION 2 : En cas de SEP, le vaccin déclenche-t-il des poussées ? VACCIMUS (1993-1997) 6 centres EDMUS 643 SEP sans poussée pendant 12 m Suivi 1993-1997 2 m 2 m 2 m 2 m 2 m Poussée Confavreux, NEJM 2001;344:319-26

QUESTION 2 (bis) : VACCIMUS RR poussée tous vaccins dans les 2 mois : 0,71 V. tétanos dans les 2 mois : 0,75 V. hépatite B dans les 2 mois : 0,67 Pas d’augmentation du risque de Poussée dans les 2 mois suivant un vaccin

POUSSEE : un des deux évènements de la Sclérose en Plaques…

Secondary Progressive Natural history of MS Subclinical Mono-symptomatic Relapsing-Remitting Secondary Progressive Relapse Initial demyelinating event CD-MS Increasing disability Key Point: Although MS is a progressive disease, early treatment may prevent irreversible brain atrophy and limit cognitive dysfunction. Relapses decrease over time in the natural course of MS, and disability increases in the long term; thus, reducing disability is an important goal of MS therapy The natural progression of MS probably starts subclinically, manifesting itself as MRI lesions, both Gd+ and T2 MRI scans demonstrate that inflammatory demyelination and axonal loss are evident at the time of diagnosis and continue in the clinically silent periods between relapses1 Both MRI lesion burden and disability increase with disease progression from the initial demyelinating event to secondary progressive MS (SP-MS)1 Treatment may be most effective in the early course of the disease, when it can prevent or delay irreversible brain atrophy Time Level of disability Cognitive dysfunction Accumulated MRI lesion burden Brain volume Acute (new and Gd+) MRI activity Relapses 1. Simon. Neurology. 1999;53:139.

SCHEMA PHYSIOPATHOLOGIQUE DE LA SEP ATROCYTE LYMPHOCYTE T ACTIVE MMP TNF, IL 1 MMP THF, IL 1 LYMPHOCYTE T4 DEMYELINISATION TNF a IFN g IL 1 TCR CMH 2 ANTIGENE CMH 2 CELLULE PRESENTATRICE DE L ’ANTIGENE MACROPHAGE LYMPHOCYTE B ANTICORPS NO R. LIBRES ADCC

COMMENT RECONNAÎTRE UNE POUSSEE ? (1) DEFINITION : Nouveaux troubles neurologiques Aggravation troubles neurologiques > 24 heures A distance de fièvre, infection, stress 1 mois entre deux poussées

COMMENT RECONNAÎTRE UNE POUSSEE ? (2) QUE FAIRE DE : Fatigue Manifestations paroxystiques Signe de Lhermitte Phénomène d’Uhthoff

EXISTE-T-IL DES FACTEURS DECLENCHANTS DES POUSSEES ? Post-partum Infection Stress Iatrogénie Vaccin Traumatisme OUI NON

Poussée SEP et stress

Définition du stress Ensemble des perturbations biologiques et psychiques provoquées par une agression quelconque sur un organisme (Petit Larousse) Distinction par son moment de survenue et sa durée

Évaluations du stress Échelle de Holmes et Rahe (1957) Date de l’événement Impact quantifié Calcul d’un risque Life Events and Difficulties Schedule (1978) Durée de l’événement Sévérité CONTEXTE ?

The risk of multiple sclerosis in bereaved parents in Denmark Li Johansen et coll, Neurology, 2004 - étude de 21062 parents ayant perdu un enfant - appariés à 293 745 individus non exposés - 258 SEP : 28 pop exposée/230 pop non exposée - RR = 1.56 - plus net quand 8 à 17 ans après le DC et si DC brutal

Historique 1822 : Sir Auguste Frederick d’Este 1868 : Charcot 1873 : Moxon 1980 …

Études cliniques et morphologiques Etude année effectif type durée suivi lien Warren et al 1982 100 SEP/100 malades R 2 ans O:+ de stress dans les 2 ans avant diagnostic Rabins et al 1986 87 SEP 1 an N : pas de lien stress/poussées Francklin et al 1988 55 SEP (25 font poussées) P - 20 mois N : pas de différence entre les groupes Grant et al 1989 39 SEP/40 sains O: + de stress groupe SEP 1990 95 SEP p/95 SEP remission 3 mois N : pas de diff nb de stress mais intensité ++ SEP p Nisipeanu et al 1993 32 SEP 2 mois N : stress protecteur Schwartz et al 1999 101 SEP / 96 sains 6 ans DOUBLE Mohr et al 2000 17 RR/19 SP 6 à 18 mois N : lien IRM si stress faible mais absent si fort ? Ackerman et al 2002 23 SEP O : 85% des poussées 14 j après stress

Critiques méthodologiques Biais liés aux échelles d’évaluation Biais liés aux troubles neuropsychologiques Mémorisation de l’évènement Perception de l’évènement Biais d’échantillonnage Autres biais Sélection des sujets (forme de la maladie ?) Durée d’évaluation aléatoire ? Traitement ?

Self reported setressful life events and excerbations in Multiple Sclerosis Buljevac et coll, BMJ, 2003 - étude de cohorte, longitudinale, prospective - SEP, 18-55 ans, RR, EDSS = 0-6,  2 P/24 mois - « Agenda hebdomadaire » événements stressants - Effet événements stressants dans le mois avant la poussée ? - n = 73 • 96 % évoquent événements stressants (457) • 134 poussées pour 56 malades RR = 2.2 poussée / 4 semaines après stress mais des limites (recueil, nature stress…)

Association between stressful life events and exacerbation in multiple sclerosis : a metaanalysis Mohr et coll, BMJ, 2004 14 études « recevables » 7 prospestives, 7 cas témoins 2: Première Poussée, 12: Poussée après le diagnostic - existence d’un lien faible - mais événement stressant mal défini…

Applications dans la EAE Influence du stress sur la EAE NON OUI Morale et al (2001) > rupture BHE Esposito et al (2002) > pas d’EAE si Rglucocorticoides absents Whitacre et al (1998) > stress améliore EAE

Prise en charge du stress Le « coping » Définition : (Folkman et al, 1984). pensées et comportements que le sujet met en place pour: gérer ou pour modifier le problème qui est source de stress et adapter sa réponse émotionnelle à ce problème

POUSSEE GROSSESSE

Delivery Annualized Relapse Rate Pregnancy Trimesters before Pregnancy during Pregnancy Trimesters after Pregnancy

GROSSESSE – POST-PARTUM Progestérone Oestrogènes Progestérone Oestrogènes TH2 TH1  TH2 TH1 IL10 IL4 IL5 IFN IL2 TNF

Indicators of the occurrence of at least one relapse during the tree-month period After delivery. Multivariate regresssion among 223 women with MS

8 16 63 8 55 207 160 152 Yes Yes No No 63 Misclassified Observed Relapses Predicted Relapses 8 16 63 8 Yes Yes 55 207 160 No 152 No 63 Misclassified

Poussée SEP et Traumatisme

Traumatisme et SEP  EN QUETE D ’UNE CAUSE… ( ! médico-légale) Historique : 1897 : Mandel  4 cas après TC 1901 : Klausman  19 % SEP-ATCD trauma 1902 : Hoffman  8 % SEP-trauma < 1 an 1933 : Harris  6,8 % SEP après trauma rachis + tête 1934 : Von Hoessein  11,2 % SEP après trauma < 2 mois 1950 : Keschner  1,7 % SEP après trauma tête + rachis

Etudes classe II : Trauma  déclenchement ? • McAlpine Compton 1952 - 250 SEP/250 Témoins appariés - 14 % SEP trauma 3 mois/5 % témoin mais : - interview rétrospectif - tout trauma inclus (même dentaire) - aucun effet trauma sur déclenchement de poussées. • Kurland 1954 - 112 SEP/123 témoins  pas de relation • Alper 1968 - 36 SEP/72 témoins  pas de relation • Sibley 1991 - 170 SEP/154 témoins appariés - prospectif - trauma x2 à 3 quand SEP/Témoin - trauma  poussée (sauf électrocution)

Base biologique - Trauma SNC  rupture BBB  processus immun - Trauma SNC  auto-activation  Mais : • TC  lésions cortex • TC : plus souvent homme/femme • rôle du stress associé • pas modèle EAE / traumatisme

Etudes récentes SIVA 1993 : (Mayo) Gusev 1996 : 6 mois 6 mois • 819 TC sévère  slt 39 SEP sur 10 ans : NS • 225 nouvelles SEP  0 trauma < 1 an début SEP : NS • 164 poussées SEP  0 trauma < 6 mois avant Pouss : NS Gusev 1996 : - 155 SEP/155 T - ATCD TC ?  NS 6 mois 6 mois sans risque Trauma à risque

2005 : Dickerman : Prévention poussées avant la chirurgie CHIRURGIE ET SEP - Chirurgie : sans risque pour la SEP ? Chirurgie  libération substances solubles (cytokines, hsp…)  augmentation du traffic des GB (Viswanathan, Proct Natl Aca Sci, 2005) - 3 études : 1961 : Ridley  aggravation SEP 8/57 (14 %) 1968 : Alter  pas de relation avec début SEP 1985 : Kelly  poussées après thalamotomie ( 3 semaines) 14/14 : 100 % 2005 : Dickerman : Prévention poussées avant la chirurgie

Poussée SEP et Infection

Infection history Cases Controls Adjusted OR 95% CI Measles No Yes Missing Pertussing Scarlet fever Rubella Varicella Mumps 97 348 10 219 222 14 417 35 3 96 79 7 57 120 5 114 62 6 334 1427 40 843 909 49 1604 173 24 363 301 26 218 450 22 393 277 20 1 (ref.) 0.8 0.7 0.9 1.0 0.3 1.1 0.6-1.1 0.3-1.6 0.7-1.1 0.5-1.9 0.5-1.1 0.1-1.2 0.7-1.4 0.4-2.7 0.7-1.5 0.2-2.3 0.4-3.1

Microorganismes candidats dans étiologie SEP : Chlamydia pneumoniae herpes virus - HHV6 - EBV retrovirus Coronavirus JC virus

POUSSEE / INFECTIONS Périodes risques / périodes témoins (suite infection) 1985 Sibley n=170 Période Risque 2 à 5 sem RR = 2.8 1993 Andersen n=60 Période Risque 4 sem RR = 1.3 1994 Panitch RR = 2.5 1998 Edwards RR = 2.1

POUSSEE / INFECTIONS 2002 Buljevac, Brain Périodes risques / périodes témoins (suite infection) n=73 SEP RR Suivi = 1.7 an (toutes les 8 sem) Si Poussée ou Infection = Visites + IRM 167 Infections, 147 poussées RR = 2.1 Pas de modification IRM qd Infection

POUSSEE/INFECTION Methodologie difficile: Recrutement Définition Poussée Effectif Suivi Cause ou Conséquence Discordance avec IRM …

POUSSEE/INFECTION Stimulation immunologique non spécifique Ex : cytokines pro-inflammatoire Super-antigens Mimétisme moléculaire Ex : Ebv

Poussée SEP et Médicaments

24 months before pregnancy GAMPP CRAFT 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 MONTHS Patient 1 Patient 2 Patient 3 Delivery : relapse confirmed by neurologist with a steroid treatment

VIE GENITALE : le coup de pouce… STIMULATION OVARIENNE : Clomid : action anti-œstrogène 1 CLOMIFENE Avril 99  Mars 2000  Mai 97 Aout 97 Avril 00 Juin 00 Juil 00 CLOMIFENE Mai 99  Juil 99 Nov 00 Déc 00 Novembre 90 CLOMIFENE Nov 98  Déc 99  Juin 98  Janvier 98 Juil 98 Aout 98 Sept 98 Oct 98 Nov 98 Déc 99 1. Moreau, Multiple Sclerosis, 2002

Nombre moyen de poussées au cours des différentes périodes d’étude Nombre moyen de poussée durant les trois mois précédant la stim. Nombre moyen de poussée durant les trois mois suivant la stim. Nombre moyen de poussée durant la période contrôle 1 Nombre moyen de poussée durant la période contrôle 2

Homme 55 ans, menuisier - tabagisme (26 paquets/année) - polyarthrite rhumatoïde Séropositive depuis 1985 - 2 rechutes/an - corticothérapie long cours (5 mg/j) - REMICADE depuis 10/2001

15 Novembre 2003 : - ataxie cérébelleuse - dysarthrie paroxystique - vertiges BIO : cryoglobuline + Immuno + PL < 0 OK en 1 mois

Une des rares maladies chroniques où aucune précaution particulière ne s’impose dans la vie quotidienne…