Neuroleptiques Nicolas FRANCK Centre Hospitalier Le Vinatier & Institut des Sciences Cognitives Janvier 2005

Généralités Les neuroleptiques (NL) agissent sur le système dopaminergique Rôle du système dopaminergique: régulation de la vie émotionnelle et contrôle de la motivation modulation de la perception organisation des comportements adaptatifs contrôle de la motricité inhibition de la sécrétion de prolactine Classement des neuroleptiques: une dizaine de classes pharmacologiques deux classes du point de vue clinique: neuroleptiques de 1ère génération (NLPG), associés à des EI neurologiques neuroleptiques de 2de génération (NLSG), mieux tolérés sur ce plan

Utilisation des neuroleptiques Indications principales = les psychoses : aiguës : trouble schizophréniforme, épisode maniaque, mélancolie délirante chroniques : schizophrénie, trouble délirant Indications annexes : troubles psycho-comportementaux des démences manifestations comportementales des troubles de personnalité (anti-sociale, borderline…) TOC et Gilles de la Tourette (en association aux IRS lorsque le patient est résistant à ceux-ci)

Indications des neuroleptiques (AMM) Psychoses aiguës ou chronique de l’adulte: tous Ttt de la manie et prévention des récidives: Zyprexa® Troubles du comportement de l’enfant: Melleril®, Neuleptil®, Nozinan®, Tercian®, Tiapridal® Episode dépressif majeur (en association avec un antidépresseur): Nozinan®, Tercian® Anxiété (si d’échec des thérapeutiques habituelles): Haldol® Vomissements lors des traitements antimitotiques: Haldol® Agitation et agressivité (éthylisme et sujets âgés): Tiapridal® Algies intenses et rebelles, chorées, Gilles de la Tourette: Tiapridal ® Troubles psychotiques au cours du Parkinson (en cas d’échec des thérapeutiques habituelles): Leponex ®

Caractéristiques psycho-physiologiques des NL selon Delay et Deniker Création d’un état d’indifférence psycho-motrice Efficacité vis-à-vis des états d’excitation et d’agitation Réduction progressive des troubles psychotiques aigus et chroniques Production de symptômes extra-pyramidaux et végétatifs Effets sous-corticaux prédominants

Classifications des NL selon leurs effets Lambert et Revol (1960): effets sédatifs (gauche d’un axe) et incisif (droite de cet axe) Delay et Deniker (1961): histogramme des trois types d'action (excitation, délire et hallucinations, inertie) Bobon et collaborateurs (1972): effets quantifiés sur une étoile à 6 branches (antidélirant, anti-autistique, ataraxique, antimaniaque, adrénolytique et extrapyramidal) Deniker et Ginester (1976): quatre catégories de NL: sédatifs avec effets végétatifs importants (ex lévomépromazine) polyvalents avec action sédative, réductrice sur hallucinations et délire ou désinhibitrice, selon la posologie (ex halopéridol) désinhibiteurs avec effets neurologiques très puissants (ex sulpiride) moyens (ex thioridazine)

Classification des NL selon leur structure chimique NL de première génération: phénothiazines (ex lévomépromazine) thioxanthènes (ex flupentixol) butyrophénones (ex halopéridol) benzamides (ex sulpiride) NL de seconde génération: dibenzodiazépines (clozapine, olanzapine et quétiapine) benzisoxazoles (rispéridone et sertindole) quinolinones (aripiprazole)

Les phénothiazines Structure: noyau tricyclique La nature de R2 détermine la sous-classe de la substance : aliphatique: (chloropromazine=Largactil ®, lévomépromazine= Nozinan ®, cyamémazine=Tercian ®) pipéridinée (pipotiazine=Piportil ® et thioridazine= Melleril ®; ce 2ème composé présente un risque de troubles du rythme cardiaque par allongement du QT) pipérazinée (fluphénazine=Moditen® ou Modecate ®) Les effets thérapeutiques et les EI en dépendent: P. aliphatiques: propriétés sédatives et neurovégétatives (hypoTA due aux effets anti alpha-1) P. pipérazinés; effets incisifs et neurologiques puissants

Les thioxanthènes Elles sont dérivées des phénothiazines structure tricyclique de type phénothiazine, mais l’atome d’azote est remplacé par un atome de C composés à chaîne latérale pipéridinée : flupentixol (Fluanxol ®) et zuclopenthixol (Clopixol ®)

Les butyrophénones Structure: cycle benzénique relié à un atome de F et à une chaîne pouvant comprendre des cycles Deux types de chaîne: pipéridinées (halopéridol=Haldol ® dropéridol=Droleptan ®) diphénylbutylpipéridines (pimozide=Orap ® et penfluridol=Semap ®) : affinité plus élevée et plus sélective pour les récepteurs D2

Les benzamides Les produits commercialés sont les suivants: sulpiride=Dogmatil ®, tiapride=Tiapridal ®, sultopride=Barnetil ®, amisulpride=Solian ® Leurs effets prévalent sur la voie mésolimbique Propriétés: désinhibitrices et antidéficitaires à faible posologie antidépressives à doses faibles pour l’amisulpride

Les dibenzodiazépines Structure tricyclique proche de celle des phénothiazines: noyau heptagonal accolé à deux cycles benzéniques et une chaîne plus ou moins longue attachée au noyau heptagonal Trois substances commercialisées: clozapine (Leponex ®), olanzapine (Zyprexa ®), quétiapine (Séroquel ®)

Les benzisoxazoles Structure bicyclique Apparentées aux butyrophénones et en particulier au dropéridol Deux substances commercialisées : rispéridone (Risperdal ®) et sertindole (Serdolect®)

Neuroleptiques d’action prolongée (NAP)

Equivalence des NL Notion d’équivalent chlorpromazine: même effet avec tous les NL en modulant leurs doses 2 mg d’halopéridol équivalent à 100 mg de chlorpromazine (rapport CPZeq d'un facteur 50) Notion de DDD (defined daily doses) ou doses quotidiennes moyennes utilisées dans l’indication principale du produit DDD de la chlropromazine: 300 mg/jour DDD de l’halopéridol: 8 mg/jour Détermination des équivalents chlorpromazine en se basant sur la dose minimale efficace de chaque substance 2 mg de rispéridone équivalent à 5 mg d’olanzapine ou à 7,5 mg d’aripiprazole chacune de ces doses correspondent à 100 mg de chlorpromazine ou 2 mg d'halopéridol

Hypothèse dopaminergique de la schizophrénie Elle repose sur les arguments suivants: la mise en évidence des propriétés antagonistes des récepteurs dopaminergiques de la chlorpromazine (Carlsson et Lindqvist, 1963; Seeman,1976) l'existence d'une relation entre l'efficacité antipsychotique des NL et leur affinité pour les récepteurs D2  l'observation (Connell, 1958) d'états délirants aigus après administration d'amphétamine (qui accroît la libération de dopamine et de Nad) Hyperdopaminergie sous-corticale (hallucinations, délire) et diminution du tonus dopaminergique frontal (perte de la motivation, troubles exécutifs)

Voies dopaminergiques et effets des NL Les corps cellulaires des neurones dopaminergiques sont essentiellement situés dans le tronc cérébral, au niveau du mésencéphale, et, accessoirement dans l’hypothalamus L’action antagoniste des neuroleptiques s’exerce par l’intermédiaire de 4 voies dopaminergiques, avec pour conséquence leurs effets thérapeutiques, mais aussi indésirables

La voie dopaminergique méso-limbique permet d’associer les actions et de leurs conséquences (apprentissage) intervient dans les activités hédoniques en renforçant positivement les comportements apportant du plaisir intervient dans la régulation de la vie émotionnelle et dans le contrôle de la motivation

La voie dopaminergique méso-limbique Sa stimulation électrique ou chimique chez l’animal augmente le renforcement, alors que sa destruction perturbe la recherche de nourriture ou d’eau et réduit le renforcement induit par la prise de drogue (cocaïne…) Son fonctionnement excessif chez l’être humain pourrait entraîner des associations inadéquates entre les intentions du sujet et des événements extérieurs (Kapur): certaines perceptions ou certaines représentations prendraient une importance anormale pour le sujet. Ce trouble entraînerait des pensées et percepts inappropriés L’action des NL sur cette voie sous-tend leurs effets thérapeutiques en s’opposant à l’hyperdopaminergie sous-corticale

La voie dopaminergique méso-corticale favorise les performances du lobe préfrontal, c’est-à-dire tout ce qui concerne la planification des actions et le déclenchement des actions volontaires est nécessaire, plus généralement, à certaines activités mnésiques, ainsi qu’aux processus attentionnels Chez le singe, la diminution du tonus dopaminergique au niveau frontal s’accompagne d’une baisse des performances dans les tâches stratégiques Chez les schizophrènes, une hypoactivité à ce niveau pourrait sous-tendre les symptômes négatifs, les déficits attentionnels et exécutifs

La voie dopaminergique méso-corticale Les NLPG pourraient aggraver cet hypofonctionnement L’effet antagoniste des récepteurs 5HT2 de certains NLSG atténuerait l'antagonisme des récepteurs D2 striataux et préviendrait l’apparition d’EI neurologiques, voire atténuerait un déficit primaire en dopamine au niveau préfrontal

La voie dopaminergique nigro-striée L’action des NL sur cette voie peut entraîner des symptômes extra-pyramidaux (Une perte neuronale à ce niveau entraîne l’apparition d’une maladie de Parkinson) Ils peuvent se manifester sous la forme d’un syndrome parkinsonien, de dyskinésies aiguës ou d’une akathisie L’utilisation à long terme des NL peut entraîner une hyper-sensibilisation de ces récepteurs, à l’origine de dyskinésie tardives

La voie dopaminergique nigro-striée Les symptômes extra-pyramidaux apparaissent lorsque le taux d’occupation des récepteurs de type D2 striataux dépasse 80% (Nyberg et al, 1998) Manifestations à la fois fréquentes et gênantes avec les NLPG Certains NLPG (tels que l’halopéridol) utilisés à fortes doses n’entraînent parfois pas de symptômes extra-pyramidaux , peut-être du fait d’effets muscariniques ou histaminergiques

La voie dopaminergique nigro-striée Les NLSG provoquent moins de symptômes extrapyramidaux que les NLPG Cette meilleure tolérance pourrait être due à: une action 5-HT2 entraînant une libération de dopamine et une diminution du taux d’occupation des récepteurs D2 par les neuroleptiques d’autres mécanismes correcteurs (ex: amisulpride, antagoniste D2 et D3, ne se liant pratiquement pas aux récepteurs 5HT2; aripiprazole, agoniste D2 partielle, n’entraînant pas de SEP malgré un taux d’occupation des D2 striataux de plus de 90%)

La voie dopaminergique tubéro-infundibulaire L’effet des neuroleptiques sur cette voie entraîne une diminution de l’effet inhibiteur sur la sécrétion de prolactine normalement exercée par la dopamine au niveau de l’hypophyse Cet effet peut donc conduire à l’apparition d’une hyperprolactinémie, avec pour conséquences possibles une aménorrhée galactorrhée chez la femme ou une impuissance chez l’homme Les effets antagonistes 5-HT2 des neuroleptiques de seconde génération s’opposeraient en partie aux effets antagonistes D2 sur les cellules galactophores L’activité agoniste partielle de l’aripriprazole inhiberait la libération de prolactine.

Mécanismes d’action biochimiques des NL L’action antagoniste D2 est commune à tous les NL, qu’ils soient de première ou de deuxième génération A côté de l’effet sur ces récepteurs, crédité à la fois des propriétés thérapeutiques et de certains EI, chaque NL possède un profil d’action spécifique sur certains autres récepteurs cérébraux: D’autres récepteurs dopaminergiques Des récepteurs de la sérotonine Des récepteurs de l’acétylcholine Des récepteurs de la noradrénaline Des récepteurs de l’histamine

Les 2 familles de récepteurs dopaminergiques famille des D1 (comprenant les D1 et les D5), qui sont couplés positivement à l'adénylate-cyclase et qui aboutissent à la production d’AMPc famille des D2 (comprenant les D2, D3 et D4), qui sont couplés négativement à l’adénylate-cyclase et qui diminuent la production d’AMPc

Rôle et répartition des récepteurs D1 et D5 dopaminergiques dans le cerveau les D1 sont post-synaptiques et présents dans tout le cerveau. Ils interagissent avec les D2, en facilitant leur stimulation. Ils jouent un rôle dans la motricité et la mémoire de travail. Leur contribution à l’action antipsychotique des NL n’est pas prouvée (les antagonistes D1 sélectifs n’ont en effet pas d’activité antipsychotique). Leur implication dans la survenue des dyskinésies a été soulevée (l’antagonisme D1 permettrait une meilleure tolérance neurologique) les D5 sont présents dans les régions limbiques. Leur rôle n’est pas clair

Rôle et répartition des récepteurs D3 et D4 dopaminergiques dans le cerveau les D3 sont présents dans les régions recevant des afférences des noyaux accumbens et de la strie terminale. Ils interviennent dans les interactions fonctionnelles entre D1 et D2, leur rôle dépendant du niveau d’activité du système dopaminergique. Il n’existe pas de ligand spécifique des D3, mais les benzamides agissent à la fois sur les D2 et les D3 (l’affinité de l’amisulpride pour les D3 est 2 fois plus élevée que pour les D2) les D4 sont présents dans les aires limbiques et striatales. Les antagonistes D4 (ou D3) sélectifs n’ont pas montré d’efficacité antipsychotique

Les récepteurs dopaminergiques D2 les D2 sont essentiellement présents dans le striatum et le noyau accumbens (presque inexistants au niveau préfrontal) Les récepteurs D2 existent au niveau des corps cellulaires et aux niveaux pré et postsynaptique La stimulation des autorécepteurs présynaptiques (situés au niveau des systèmes mésolimbique et nigrostrié) diminue la synthèse et la libération de dopamine Le sulpiride et l’amisulpride ont à faibles doses, une action antagoniste prédominante sur les autorécepteurs présynaptiques, qui entraîne une augmentation de la transmission dopaminergique dans certaines structures cérébrales et un effet antidéficitaire à doses plus élevées un effet antagonisme des récepteurs D2 post-synaptiques

Effets antagonistes D2 des NL L’affinité des NL pour les D2 post synaptiques est directement corrélée à leur activité antipsychotique (Seeman et al, 1976). L’antagonisme D2 post synaptiques est aussi responsable des EI neurologiques et de l’augmentation du taux de prolactine La diminution de l’activité dopaminergique nigro-striée, sous l'influence des NL classiques, se traduit par une augmentation du nombre des récepteurs D2 striataux. Les agonistes dopaminergiques post synaptiques D2 partiels (tel l’aripiprazole qui se comporte ainsi à faibles doses et a aussi un effet antagoniste 5HT2 modeste) peuvent se comporter tantôt comme des antagonistes D2, dans les situations où le tonus dopaminergique est élevé tantôt comme des agonistes à activité modérée, dans les situations où le tonus est faible

Effets antagonistes D2 des NL Carlsson et ses collaborateurs ont noté une augmentation du taux des métabolites de la dopamine (acide homovanillique principalement) dans les heures qui suivent une administration de neuroleptiques, traduisant une augmentation de l’activité électrique neuronale et une libération de dopamine du fait du blocage D2 Cependant l’antagonisme D2 est rapidement obtenu (moins de 24h), alors que l’effet antipsychotique est plus lent à obtenir (quelques semaines) Dans les semaines qui suivent l’administration répétée d’un NL, l’activité neuronale diminue ainsi que le turn-over dopaminergique

Effets sur le système sérotoninergique L’effet antagoniste des récepteurs 5HT2 à la sérotonine est particulièrement important avec les NLSG dont il représente une caractéristique centrale Meltzer (1989) a proposé que le rapport du taux d’occupation des récepteurs 5-HT2 sur celui des récepteurs D2 soit utilisé pour classer un neuroleptique dans la première ou la seconde génération: les NLPG ont un rapport inférieur à 1 (faible taux d’occupation des récepteurs 5-HT2 et fort taux d’occupation des récepteurs D2) les NLSG ont un rapport supérieur à 1 (taux d’occupation des récepteurs 5-HT2 supérieur au taux d’occupation des D2): 25 pour la rispéridone, 10 pour la ziprasidone et 3 pour l’olanzapine Cet effet sur les récepteurs 5HT2 augmente la tolérance neurologique des NL au niveau nigro-striatal

Critères d’atypicité des NL Certains NL sont atypiques alors qu’ils ne répondent pas à ce critère (tels l’amisulpride qui n’entraîne pas d’EI neurologiques, alors qu’il n’agit que sur les récepteurs D2 et D3) donc l’antagonisme 5HT2 ne constitue pas un facteur suffisant pour qu’un NL soit atypique A l’inverse, la chlorpromazine et la thioridazine ont des effets antagonistes 5HT2 sans être des NL atypiques, donc le degré d’antagonisme des récepteurs 5HT2 ne constitue pas un facteur suffisant pour dire qu’un NL est atypique L’antagonisme 5HT2 contribue cependant à l’augmentation de l’activité dopaminergique préfrontale entraînée par les NLSG, avec un rôle potentiel dans l’amélioration des symptômes cognitifs et déficitaires, à moins que cette amélioration ne soit due qu’à une réduction de la fréquence de survenue des EI neurologiques Enfin, l'antagonisme 5HT2c pourrait contribuer à la prise de poids observée avec la chlorpromazine et l'olanzapine

Affinité pour les récepteurs monoaminergiques molécule récepteurs clozapine olanzapine amisulpride rispéridone halopéridol D1 ** **/*** */** D2 *** D3 * D4 */*** 5HT1A 0/** 5HT2A à 5HT7 (2A, 2C, 6 et 7) (2A et 7) (2A) M1 à M5 α1 α2 H1 d’après Bret et al (Le Pharmacien Hospitalier 2003)

Pharmacocinétique

Efficacité des NLPG L’appréciation initiale de l’efficacité des NL est basée sur des études les comparant à un placebo ou à une substance sédative telle le phénobarbital (NIH Psychopharmacology Service Center Collaborative Study Group, Arch Gen Psychiatry 1964; Davis et Andriukaitis S, J Clin Pharmacol 1986) Dans ces études, 75% des patients recevant un NLPG contre 23 % des patients recevant du placebo, présentent une rémission complète ou quasi-complète après 6 semaines de ttt Seuls 40 % des patients sous NL ont des symptômes modérés à sévères, contre 80 % des patients sous placebo Seuls 8 % des patients traités par NL se sont aggravés ou pas améliorés, contre presque 50 % chez les patients sous placebo A 6 mois, le pourcentage de rechutes (35 études, 3600 schizophrènes) est de 18% pour le groupe traité contre 52% pour le groupe placebo, le 1/3 des rechutes survenant dans les premiers mois suivant l’interruption du traitement

Rapport efficacité/dose des NLPG Dans le traitement d’un épisode psychotique aigu, l’utilisation de posologies modérées (c’est-à-dire équivalant à moins de 10 mg par jour d’halopéridol, soit des taux plasmatiques inférieurs à 18 ng/ml) est au moins aussi efficace que celle de posologies plus élevées (Coryell et al, Am J Psychiatry, 1998) Ces doses modérées sont efficaces sur la dépression associée, alors que les doses plus élevées peuvent entraîner des troubles de l’humeur, des effets extrapyramidaux et aggraver un dysfonctionnement préfrontal

Efficacité des NLSG La méta-analyse de Geddes et coll. (BMJ, 2000) a regroupé 52 essais randomisés à court terme (12 649 patients) comparant l’amisulpride, la clozapine, l’olanzapine, la quétiapine, la rispéridone et le sertindole aux NLPG (halopéridol, chlorpromazine, flupenthixol, perphénazine ou zuclopenthixol) Leur comparaison a été effectuée en termes de scores symptomatiques globaux, de sorties d’études (reflétant la tolérance) et d’EI (notamment extrapyramidaux) L’amélioration clinique et les sorties d’essai se sont révélées très hétérogènes d’une étude à l’autre, même lorsqu’il s’agissait de comparer les deux mêmes NL Une méta-analyse de régression effectuée a attribué cette hétérogénéité aux posologies employées pour les NLPG Une posologie ≤ 12 mg par jour d’halopéridol (ou équivalent) est associée à une efficacité et une tolérance proches de celles procurées par les NLSG, sauf en termes d’effets extrapyramidaux

Efficacité des NLSG Leucht et al (Lancet, 2003) ont effectué une méta-analyse des études contrôlées comparant efficacité et tolérance des NLSG aux NLPG sédatifs (31 études, 2320 participants) Les résultats montrent que seule la clozapine est > NLPG en termes d’efficacité et de tolérance neurologique la meilleure tolérance neurologique de l’olanzapine était à la limite de la significativité l’amisulpride, la quétiapine et la rispéridone ont montré des résultats semblables aux NLPG (1 seule étude par NLSG) un traitement par 600mg/j ou moins de chlorpromazine est aussi bien toléré et légèrement moins efficace qu’un ttt par NLSG

Efficacité des NLSG La méta-analyse de Davis et al (Arch Gen Psychiatry 2003) a comparé: NLSG /NLPG (124 essais cliniques randomisés, n=18 272) NLSG/ NLSG (18 études contrôlées, n=2748) Différence NLSG/NLPG mesurée par la taille de l’effet concernant l’amélioration des scores PANSS, BPRS ou à défaut CGI (taille de l’effet = score d’amélioration des NLSG - score d’amélioration des NLPG / SD mis en commun) Les résultats montrent: taille de l’effet = 0,49 pour clozapine, 0,29 pour amisulpride, 0,25 pour rispéridone et 0,21 pour olanzapine, ces valeurs étant toutes significatives (à titre de comparaison, dans les études halopéridol vs placebo, taille de l’effet = 0,60, cad 12 pts de - à la PANSS ou 8 de - à la BPRS) olanzapine et rispéridone > NLPG pour la symptomatologie + (résultats plus nuancés pour symptômes - primaires et troubles cognitifs) pas de différence d’efficacité NLPG / aripiprazole, quétiapine, sertindole ou ziprasidone clozapine et olanzapine ne sont pas significativement différents en termes d’efficacité la clozapine tend par contre à être plus efficace que la rispéridone dans les études utilisant les plus fortes doses de clozapine olanzapine et rispéridone ne sont pas significativement différents en termes d’efficacité (6 études) l’amisulpride a une efficacité équivalente à celle de la rispéridone (2 études) les comparaisons suivantes n’ont pas mis en évidence de résultat significatif : olanzapine vs amisulpride, rispéridone vs aripirazole

Recommandations de l’APA (2004) Le choix d’un NLSG par rapport à un autre n’est pas guidé par la recherche d’une plus grande efficacité (sauf pour la clozapine qui doit être réservée aux patients n’ayant pas ou peu répondu à 2 NL ou ayant des idées ou un comportement suicidaire n’ayant pas répondu aux autres traitements), mais par le profil d’EI de chacun de ces médicaments Un patient ayant des ATCD d’effets extrapyramidaux ne devra pas être traité par de la rispéridone à forte dose. Ce même NL n’est pas recommandé en cas d’antécédent d’hyperprolactinémie En cas d’antécédent de prise de poids, d’hyperglycémie ou d’hyperlipidémie, il faut avoir recours à l’aripiprazole ou la ziprasidone Le choix du NL dépend également de l’efficacité des NL pris antérieurement lorsqu’il ne s’agit pas du premier épisode. Les formes d’AP doivent être réservées aux patients non observants ou à ceux qui préfèrent cette voie d’administration

Principaux effets indésirables NPG NLSG Effets neurologiques Hyperprolactinémie Symptômes négatifs Prise de poids Abaissement du seuil épileptogène Allongement du QT Prise de poids (diBZD) Diabète et dyslipidémie (diBZD) Allongement du QT (ziprasidone) Hyperprolactinémie (rispéridone) Abaissement du seuil épileptogène Agranulocytose (clozapine)

Principaux effets indésirables des NL (Franck et Thibaut, EMC 2005)

Les dyskinésies aiguës Les dyskinésies aiguës (ou dystonies aiguës) sont souvent déclenchées par la prise d’une butyrophénone (tel l’halopéridol ou Haldol) ou d’une phénothiazine pipérazinée (comme le Stémétil ou Témentil, ce qui a valu le nom de crises stémétiliennes aux effets moteurs de cette substance) Elles sont observées dans les premiers jours du traitement ou lors d’une modification posologique et se manifestent par un tableau de contracture musculaire affectant le plus souvent l’extrémité céphalique (sous la forme d’un trismus, d’une protrusion de la langue, d’un blépharospasme, voire de crises oculocéphalogyres avec extension de la tête et plafonnement oculaire), mais parfois d’autres parties du corps

Traitement des dyskinésies aiguës Le traitement des dyskinésies aiguës repose sur l’emploi curatif des anticholinergiques (tropatépine ou Lepticur, bipéridène ou Akinéton retard et trihexyphénidyle ou Artane ou encore Parkinane retard) Lorsque la crise est présente, il faut utiliser un anticholinergique par voie injectable La prévention systématique des dyskinésies aiguës par l’administration per os d’anticholinergiques n’était pas recommandée avec les NLPG, du fait des EI des correcteurs. Avec les NLSG, cette pratique n’a plus cours

Fréquence du syndrome parkinsonien Les NLPG étaient très mal tolérés de ce point de vue, avec une prévalence de ce syndrome > 10 % avec les phénothiazines aliphatiques et > 30 % avec l’halopéridol. Ceci contre-indiquait leur utilisation dans la maladie de Parkinson Par contre, l’olanzapine à doses modérée et la clozapine entraînent peu de syndromes parkinsoniens (2 % en moyenne), quelles que soient les posologies utilisées. Cette bonne tolérance peut être attribuée à leur activité anticholinergique propre Consommation de correcteurs sous NL: Près de 70 % des patients traités par 10 à 20 mg d’halopéridol /j jour 11 % des patients traités par moins de 7,5 mg par jour d’olanzapine (valeur proche de la consommation liée à la prise de placebo : 12%) 27,5 % des patients traités par 12,5 à 17,5 mg d’olanzapine par jour La rispéridone (< 6mg/jour) et l’amisulpride (<400mg/jour) provoquent également peu de syndromes parkinsoniens. Ces NL en induisent moins que les NLPG (et en particulier que l’halopéridol), mais plus que l’olanzapine. Pour une posologie moyenne de 4,7 mg/jour, environ 17% des patients sous rispéridone présentent un syndrome parkinsonien Enfin l’aripiprazole semble très bien toléré de ce point de vue avec une prévalence du syndrome parkinsonien proche de celle du placebo

L’akathisie L’akathisie est l’incapacité de garder une position (cela peut aller d’une sensation angoissante d’impatience dans les membres inférieurs à une expression motrice impérieuse qui peut prendre la forme d’une tasikinésie ou déambulation impérieuse, d’un piétinement forcé ou d’une impossibilité de rester assis) L’akathisie est extrêmement fréquente avec les NLPG: sa prévalence peut atteindre 50% des patients dans certaines études Elle est dépendante des posologies employées et peut s’accompagner d’un vécu déplaisant que l’on a pu interpréter comme une akathisie d’expression psychique (incapacité de stabiliser sa pensée, anxiété importante avec parfois des idées de suicide) Elle s’exprime souvent au début du traitement (elle pourra dans ce cas être réduite par une diminution de la posologie lorsque celle-ci est possible), mais elle peut parfois apparaître plus tardivement et s’associer à des dyskinésies tardives

Prévalence de l’akathisie L’akathisie est globalement moins fréquente avec les NLSG il existe d’importantes différences entre les médicaments employés: elle est très peu présente chez les patients traités par clozapine, olanzapine ou amisulpride (une étude comparant sa prévalence chez 103 patients la retrouve chez environ 7 % des patients traités par clozapine, 17 % des patients traités par rispéridone contre 24 % des patients traités par NLPG) chez les patients traités par olanzapine (2,5 à 17,5 mg par jour), elle est deux fois moins fréquente que chez les patients traités par halopéridol (10 à 20 mg par jour) elle est aussi fréquente chez les patients traités par aripiprazole que chez ceux qui le sont par NLPG (elle fait partie des principaux effets indésirables associés à ce NL, avec l’insomnie, l'anxiété, les céphalées et l’agitation)

Traitement de l’akathisie Les anticholinergiques sont inefficaces sur l’akathisie On peut avoir recours: à un changement de NL à l’utilisation de bêta-bloquants (propranolol ou Avlocardyl, à la posologie de 40 à 120 mg/jour, en prenant garde aux CI que constituent en particulier l’asthme, l’insuffisance cardiaque, les troubles de la conduction et la maladie de Raynaud). Ce médicament représente le traitement de référence de l’akathisie induite par les neuroleptiques à la cyproheptadine (Périactine), qui est un anti-histaminique possédant également des propriétés antagonistes de la sérotonine, efficace à la dose de 16 mg/jour aux benzodiazépines, telles que le clonazépam (Rivotril) à la posologie de 1,5 à 3 mg par jour à 2 antidépresseurs: la miansérine (Athymil) à la posologie de 15 mg par jour et la trazodone (Pragmarel) à la posologie de 100 mg par jour (le premier a fait l’objet d’une seule étude contrôlée contre placebo avec un effectif réduit (80) et il n’existe que des descriptions de cas unique concernant l’utilisation du second dans cette indication)

Dyskinésies tardives (DT) Les DT se présentent sous la forme de mouvements anormaux, involontaires, incontrôlables et répétitifs touchant la face (syndrome orofacial de type bucco-linguo-masticateur : protrusion de la langue, mouvements latéraux de la mandibule, mouvements des lèvres) ou plus rarement le tronc et les membres (déhanchements, balancements, mouvements choréo-athétosiques). Des troubles de la déglutition (dysphagie) et respiratoires (dyspnée) ont également été décrits Les DT peuvent être permanentes ou entrecoupées de périodes de rémission et elles régressent lors du sommeil ou de la réalisation de gestes intentionnels Les patients se plaignent peu de ce trouble disgracieux et pénible

Dyskinésies tardives (DT) Les DT peuvent apparaître chez tout patient ayant bénéficié d’un traitement par NL d’une durée d’au moins 3 mois ou 1 mois chez la personne âgée, selon le DSM-IV, que ce traitement soit poursuivi ou qu’il vienne d’être interrompu Le risque augmente progressivement au cours des 5 premières années de ttt, après quoi il se stabilise Un patient n’ayant pas développé de DT durant les 5 premières années présente un risque plus faible durant la période de 5 ans qui suit et un risque encore plus faible pendant la période de 5 ans ultérieure

Mouvements anormaux non liés aux NL Des dyskinésies orales peuvent être observées en dehors d’un ttt par NL dans les maladies neurodégénératives (DSTA, chorée de Huntington, maladie de Wilson), les lésions des NGC ou différentes encéphalopathies Elles peuvent se développer chez la personne âgée exempte de maladie neurologique et n’ayant jamais reçu de NL (prévalence des dyskinésies orales spontanées chez personnes > 60 ans fréquentant un centre de soins ambulatoires: 3,7%) Amplitude plus limitée que les DT Favorisées par le mauvais ajustement d’un dentier Bleuler et Kraepelin avaient rapporté une prévalence accrue de mouvements anormaux chez les schizophrènes. Fenton l’a estimée à 23,4% chez les schizophrènes non traités avec 14,9% de dyskinésies orofaciales spontanées

Prévalence des DT liées aux NLPG Prévalence de ce symptôme : 15 à 20% chez les patients ayant été traités par NLPG aux USA Incidence : environ 5 % par an avec un risque se maintenant pendant 5 à 8 ans de manière linéaire, selon une étude prospective réalisée par Kane sur un échantillon de 764 patients Chez les sujets âgés traités par NLPG, l’incidence des DT est comprise entre 22 et 24% à un an et elle atteint presque 37% chez les patients qui ont traités par NL de manière prolongée (plus de 30 jours) avant d’être inclus dans l’étude

Prévalence des DT liées aux NLSG Selon une revue de littérature récemment réalisée par Kane et al (2004), le risque de DT est 5 à 10 fois plus faible avec NLSG/NLPG L’incidence des DT sur un an de traitement est de 0 à 1% pour l’olanzapine, 0,3 à 5 % pour la rispéridone, 0,7% pour la quétiapine, 1,5% pour l’amisulpride et 6,8% pour la ziprasidone, contre 4,1 à 30 % pour l’halopéridol L’incidence sur 2 ans et demi pour l’olanzapine selon une étude ayant inclus 1714 patients (dont 1192 sous olanzapine) est estimée à 0,52 % contre 7,45 % pour le groupe traité par halopéridol L’aripiprazole serait responsable d’un taux de DT comparable au placebo (0,2% sur un essai à court terme)

Traitement des dyskinésies tardives Il n’existe aucun traitement curatif des dyskinésies tardives Elles peuvent cesser après plusieurs mois (voire plusieurs années) d’arrêt des NL Dans certains cas, elles persistent de manière irréversible surtout lorsque le sujet est âgé Dans d’autres cas, le tableau clinique ne permet pas l’arrêt total des NL. La seule stratégie possible consiste alors à arrêter le NL causal et à lui substituer un atypique, potentiellement moins pourvoyeur de cet effet indésirable La mélatonine et la vitamine E n’ont en effet pas fait la preuve définitive de leur efficacité Les DT peuvent être aggravées, par les anticholinergiques Il faut prévenir les dyskinésies tardives en prenant en compte les facteurs de risque (mauvaise réponse aux NL ou mauvaise tolérance neurologique), et en utilisant des doses de NL aussi réduites que possible (recherche de la dose minimale efficace)

Epilepsie sous NL Tous les NL sont susceptibles d’abaisser le seuil épileptogène Toutefois, l’expression clinique de cette modification EEG est rare, sauf avec la clozapine Il existe peu d’études contrôlées dans ce domaine, mais surtout des études de cas et il est imprudent de généraliser les résultats obtenus Il semble que parmi les NLPG certains augmentent notoirement le risque d’épilepsie (ex chlorpromazine) d’autres sont associés à un risque plus faible (ex halopéridol, pimozide, fluphénazine et trifluopérazine) Parmi les NLSG la clozapine présente un risque important (5 % des cas pour 600-900 mg/j) le risque épileptogène de l’olanzapine a été évalué à 0,88 % (certains patients ayant des ATCD épileptiques ont vu leurs crises s’aggraver sous olanzapine) le risque épileptogène de la quétiapine a été évalué à 0,75 % la rispéridone est associée à un risque faible aucune donnée clinique n’est encore disponible au sujet de l’aripriprazole des cas d’épilepsie ont été rapportés lors de l’association de 2 NLSG

Epilepsie sous NL La prescription de tout NL (en particulier de la clozapine et dans une moindre mesure de l’olanzapine) doit s’accompagner de la recherche d’ATCD épileptiques Si ces ATCD sont avérés, il faut instaurer une surveillance clinique et EEG lors de l’instauration du NL Il est également nécessaire de prévenir de possibles interactions médicamenteuses ou un abus concomitant de toxiques abaissant le seuil épileptogène Lorsque des crises surviennent sous NL, la recherche d’une cause lésionnelle est nécessaire L’épilepsie iatrogène reste un diagnostic d’élimination.

Accidents vasculaires cérébraux Augmentation du risque d’AVC lors de l’utilisation prolongée de rispéridone et d’olanzapine chez le sujet âgé Une étude rétrospective canadienne récente a inclus 11 400 sujets de plus de 65 ans, non traités jusque-là par NL et ayant consommé des NLPG (n=1015), de la rispéridone (n=6964) ou de l’olanzapine (n=3421) pendant au moins 30 j. Les résultats montrent: le risque relatif par rapport au NLPG était de 1,1 avec l’olanzapine et 1,4 avec la rispéridone toutefois les taux brut d’AVC pour 1000 personnes-années liés à la prise de NLPG (5,7), de rispéridone (7,8) ou d’olanzapine (5,7) ne sont pas staitstiquement différents la taille des échantillons inclus n’est peut-être pas suffisante pour mettre en évidence cette différence. Le risque d’hypoTA orthostatique sous rispéridone pourrait jouer un rôle favorisant Recommandations de l’APA pour l’introduction de la rispéridone chez le sujet âgé: débuter par 0,25 mg/j et augmenter par paliers de 0,25 ou 0,5 mg jusqu’à la dose minimale efficace

Prise de poids Causée par de nombreux NL, qu’ils soient de première ou de deuxième génération Débute généralement dès l’instauration du traitement Le poids peut se stabiliser ou parfois décroître après un an Cet EI est à la fois un facteur de mauvaise observance et un FR cardio-vasculaire et métabolique L’obésité, que l’on définit par un BMI (= poids (kg)/taille(m)2) > à 30, favorise: complications ostéo-articulaires mécaniques DNID hyperlipidémies

Mécanisme de la prise de poids La prise de poids sous NL peut être liée à trois types de facteurs une augmentation de l’apport calorique une diminution de l’activité physique (favorisée par la sédation provoquée par les NL) une diminution du métabolisme de base

Augmentation de l’apport calorique L’augmentation de l’apport calorique est probablement la conséquence d’une augmentation de l’appétit des patients L’appétit et le poids corporel sont régulés par les systèmes histaminergiques et sérotoninergiques L’action des NL sur ces deux types de récepteurs favorise la prise de poids : les antihistaminiques H1 ne sont pas seulement sédatifs: ils augmentent également l’appétit et le poids. Les NL ayant des propriétés antihistaminiques augmentent particulièrement le poids la sérotonine diminue l’appétit ; inversement le blocage des récepteurs 5HT2C par certains NL l’accroît. Des facteurs génétiques pourraient jouer un rôle dans l’augmentation de l’appétit consécutive à la prise de NL: rôle hypothétique du gène codant pour la PMCH (pro-melanin-concentrating hormone), neuropeptide participant au contrôle de l'appétit et à la régulation des dépenses énergétiques

Diminution du métabolisme de base Peut expliquer la prise de poids de patients n’ayant pas augmenté leur ration alim. Une diminution minime de la consommation d’énergie au repos (représentant 70 % de la dépense d’énergie quotidienne) suffit Cette consommation (et la régulation des apports alim.) dépend du taux de leptine Ce peptide, sécrété par les adipocytes proportionnellement à la masse graisseuse, agit sur des récepteurs hypothalamiques spécifiques (réduction de l'appétit et augmentation de la thermogenèse par stimulation du système sympathique) La stimulation du catabolisme lipidique et l’action sur le centre hypothalamique de la satiété jouent un rôle dans l’homéostasie pondérale L’obésité est associée à une augmentation des taux de leptine et à une résistance hypothalamique à cette hormone (conséquence: augmentation de l’appétit et du poids) L’hyperleptinémie pourrait altérer la sensibilité à l’insuline des récepteurs périphériques (lien entre obésité et hyperinsulinisme) La prise de NL peut entraîner une augmentation de la sécrétion de leptine (action directe ou indirecte liée à la prise de poids): la clozapine et l’olanzapine augmentent les taux de leptine et d’insuline la quétiapine augmente modestement son taux la rispéridone a un effet minime sur cette variable pas de données sur l’amisulpride, l’aripiprazole et la ziprasidone

Prise de poids sous NLSG Rispéridone : prise de poids non dose-dépendante prise de poids non corrélée au taux plasmatique de rispéridone prise de poids moyenne entre 2 et 3 kg, que ce soit à 8 ou 30 semaines ou encore à un an Olanzapine : prise de poids comparable à celle de la clozapine en moyenne, 12 kg aux posologies usuelles (étude sur presque 3000 cas: Nemeroff, 1997) dépend de la dose utilisée: une posologie de 1 mg/jour n’entraîne qu’une prise de 3 kg aux doses habituellement utilisées (5-20 mg/jour), pas d’effet dose un faible poids précédant l’instauration du traitement est un FR essentiel de la prise de poids durant les 6 à 8 premières semaines, le plateau étant atteint dès la fin de la 1ère année + de 40 % des patients ont une prise de poids supérieure à 7 % 20 % des patients considèrent la prise de poids comme un effet indésirable important Clozapine : prise de poids comprise entre 4 et 11 kg dans certaines études, + des 3/4 des patients sont victimes d’une augmentation supérieure à 10 % et + d’un 1/3 d’une augmentation supérieure à 20 % certains prennent plus de 30 kg prise de poids surtout durant la 1ère année, possible jusqu’à la 3ème année Ziprasidone : aucune prise de poids ou prise minime (moins de 1 kg en 6 semaines) - de 10 % des patients prennent plus de 7 %

Prise de poids sous NL: métaanalyse d’Allison et al (1999) Après 10 semaines de traitement (doses usuelles) ziprasidone : pas de prise de poids clozapine : 4,45 kg olanzapine : 4,15 kg rispéridone : 2,10 kg sertindole : 3 kg quétiapine : 3 kg (prise non dose-dépendante, poids stable ultérieurement. Selon certains : prise de 2-6 kg à long terme) aripirazole : moins de 1 kg (8 % des patients ont un gain de poids supérieur à 7 %) halopéridol : moins de 1 kg pimozide pas de prise de poids loxapine : pas de prise de poids chlorpromazine : moins de 3 kg Thoridazine : un peu plus de 3 kg

Geodon Prescribing Information, 2001 Etude (auteurs, année) N. de sujets Durée de l'étude Neuroleptique Posologie Prise de poids Cohen et al (1990) 6 6.5 mois Clozapine 175-600mg 11.2 kg Leadbetter et al (1992) 21 16 semaines 6.3 kg (> 9%) Lamberti et al (1992) 36 6 mois 380mg 7.7 kg (11%) Umbricht et al (1994) 82 90 mois 500-600mg Frankenburg et al (1998) 42 3 ans Reinstein et al (1999) 65 10 mois 4.2 kg Nemeroff et al (1997) 3000 1 an Olanzapine 12.5 -17.5mg (1 mg) 12 kg (3kg) Beasley et al (1997) 1455 >7% Weiden et al (1996) 6 semaines Sheitman et al (1999) 9 10 kg Shelton et al (2001) 8 semaines 6.07 kg Claus et al (1992) 12 semaines Rispéridone 12 mg 2 kg Owens (1994) 11 2-6-10-16 mg 1-2 kg Brecher et Geller (1997) 1200 30 semaines 2.6 kg Csernansky et al (2002) 2.3 kg Geodon Prescribing Information, 2001 4-6 semaines Ziprasidone 10-200 mg > 7% Arato et al (1999) 219 40-80-160 mg Simpson et al (2001) Johnes (2000) et Rak (2000) 2216 Quétiapine 428mg 2.08 kg Arvanitis et Miller (1997) 361 NS Brecher et al (2002) 134 78 semaines 473mg 1 kg d’après Nasrallah, 2003)

Prise en charge de l’obésité sous NL Une prise de poids sous NL n’est pas l’apanage des NLSG Importantes différences entre les NL Clozapine et olanzapine sont particulièrement iatrogènes. Surveillance régulière du poids. Monothérapie recommandée Stratégies thérapeutiques permettant de limiter la prise de poids : choix du NL adaptation du régime alimentaire (ration normo ou hypo-calorique équilibrée) pratique d’une activité physique régulière Selon l’APA: augmentation du BMI de + de 1 unité (à partir d’un BMI à 18,5) = prise en charge nutritionnelle ou médicamenteuse + surveillance accrue du poids, voire changement de NL Des études ont montré l’intérêt de la substituer de la ziprasidone à l’olanzapine ou la rispéridone Rimonabant (Acomplia®), antagoniste des récepteurs cannabinoïdes CB1

Rôle diabétogène des NL Il pourrait s’exercer à plusieurs niveaux: Induction d’une résistance périphérique à l’insuline (peut-être par la biais de l’augmentation de la leptinémie, consécutive à la prise de poids; le taux sanguin de leptine est augmenté chez les patients sous clozapine et olanzapine, contrairement aux patients prenant de l’halopéridol; mécanisme non exclusif, puisque des diabètes ont été mis en évidence chez des patients traités par clozapine qui n’avaient pas pris de poids) Inhibition hypothétique du fonctionnement des cellules bêta des îlots de Langherans par antagonisme alpha 2-adrénergique et 5-HT1A/2A/2C (les antagonistes dopamine-sérotonine causent plus de diabètes que les autres NL) Effets toxiques directs hypothétique sur les îlots de Langerhans Révélation d’une vulnérabilité au diabète propre à la psychose. Le sexe masculin, une origine non caucasienne, ainsi que des ATCD personnels ou familiaux de diabète peuvent constituer des FR

Diabète sous NL Des cas de diabète sous chlorpromazine ont été rapportés dès les années 1950 L’introduction des phénothiazines a x4 l’incidence du diabète en service psy Selon Sernyak et al (2002), la prévalence du diabète chez 38 632 patients traités par NLPG est plus élevée que celle de la population générale américaine La clozapine entraîne une augmentation de l’insulinémie, de la glycémie et du diabète (jusqu’à un tiers des patients, y compris chez les patients ayant auparavant une régulation glycémique normale peut être partiellement remplacée par la quétiapine (ratio 2 mg quétiapine /1 mg clozapine) pour obtenir une baisse du poids et de la glycémie (efficace dans 20 % des cas) 71 % des patients sous olanzapine ont un hyperinsulinisme et jusqu’à un 1/3 pourrait avoir un diabète La rispéridone induit moins d’hyperglycémie que la clozapine, l’olanzapine et même l’halopéridol (Melkersson et Dahl, 2004) Les patients sous NLSG présentent un risque de diabète plus élevé de 9 % par rapport à ceux sous NLPG (surtout chez les - de 40 ans) Leslie et Rosenheck (2004) ont étudié l’incidence du diabète sur 1 an chez 56 849 patients traités par NL en monothérapie : 7,3% des patients (vs 6,3 % dans la pop gén américaine) ont développé un diabète. RR d’apparition d’un diabète/NLPG : nul pour la rispéridone d’environ 2 % pour la clozapine (significatif) autour de 1,5 % pour l’olanzapine (significatif) L’aripiprazole et la ziprasidone paraissent peu diabétogènes (aucune étude systématique n’a encore été effectuée)

Prévention du diabète sous NL Recherche des ATCD personnels et familiaux, contrôle de la ration calorique, limitation du tabagisme (inducteur d’hyperinsulinisme), réduction de la sédation iatrogène et exercice physique Lors d’un ttt par clozapine, olanzapine ou quétiapine: Recherche de troubles du métabolisme glucidique avant l’instauration Surveillance glycémique et au besoin insulinémique (renforcée si posologies élevées ou association à ttt hyperglycémiants : bêta-bloquants, glucocorticoïdes, diurétiques thiazidiques....) Surveillance trimestrielle pendant la 1ère année puis semestrielle ultérieurement, même en l’absence d’obésité ou d’ATCD de diabète Un patient en surpoids recevant n’importe quel NL devra également faire l’objet de telles mesures de surveillance L’HbA1c peut refléter l’équilibre glycémique/derniers mois Intolérance au glucose ou diabète=CI relative/clozapine et olanzapine Développement d’un hyperinsulinisme ou d’un diabète : substituer un autre NL si la substitution n’est pas possible utiliser la posologie minimale efficace en présence d’un hyperinsulinisme, instaurer une surveillance rapprochée en présence d’un diabète, employer des antidiabétiques oraux ou de l’insuline

Dyslipidémies sous NL Rôle iatrogène des phénothiazines mis en évidence à partir des années 1970 (hypertriglycéridémies et hypercholestérolémies) Les butyrophénones sont relativement exemptes de ce type d’effets indésirables Dibenzodiazépines : effets +++ sur les lipides sanguins (sauf peut-être la quétiapine) Clozapine: hypertriglycéridémie Olanzapine: hypertriglycéridémie (risque d’hypertriglycéridémie sévère) et hypercholestérolémie Le risque d’accident CV majeur pourrait être multiplié par 2 à 4 chez un fumeur sans HTA exposé à une dibenzodiazépine pendant 10 ans (Meyer et Koro, 2004) CI relative / hyperlipidémie (usage réservé à des patients résistants aux autres NLSG) Rispéridone, amisulpride, ziprasidone aripiprazole : inocuité

Dyslipidémies sous NL Évaluation des FRCV: consommation tabagique ATCD CV familiaux et personnels poids, tour de taille TA triglycéridémie cholestérolémie totale, LDL et HDL. En cas de dyslipidémie: ne pas utiliser la clozapine, l’olanzapine et éventuellement la quétiapine (sauf en cas de nécessité clinique majeure) Dosage des lipides sanguins avant l’utilisation de n’importe quel NL Surveillance annuelle avec les NL à faible risque lipidogène (butyrophénones, rispéridone, aripiprazole et ziprasidone), sauf si le bilan lipidique initial est perturbé Surveillance trimestrielle avec les médicaments à fort potentiel lipidogène (phénothiazines, clozapine, olanzapine quétiapine); réduite à une surveillance semestrielle si les taux de lipides restent normaux Apparition d’un trouble lipidique sous NL: changement de NL, diminution de posologie ou traitement hypolipémiant

Hyperprolactinémie Les NL induisent en général une hyperprolactinémie inférieure à 100 ng/ml) Responsable d’une galactorrhée et d’une aménorrhée (même si celle-ci pourrait résulter des effets inhibiteurs des neuroleptiques sur la FSH et la LH) Dépend de la posologie, de la durée du traitement, du type de NL: fréquent avec thioridazine, rispéridone ou amisulpride peu fréquent avec clozapine, sertindole, ziprasidone et quétiapine. L’association à une contraception orale augmente le risque de galactorrhée Le risque ostéoporotique pourrait être accru par une hyperprolactinémie prolongée Chez l’homme, l’apparition d’une gynécomastie dépend du ratio androgènes/oestrogènes

Effets anticholinergiques Ils sont repsonsables de : sécheresse buccale (risque de caries) diminution de la motilité intestinale (constipation) ralentissement de la vidange gastrique (risque de RGO, nausées, vomissements) troubles de la déglutition avec fausses routes (risque aggravé par la présence de DT) troubles de la miction (rétention aiguë d'urine) troubles de l’accommodation et mydriase avec risque de fermeture de l’angle irido-cornéen CI des NL anticholinergiques en cas de GAAF et d’HBP avec dysurie. Surveillance du transit intestinal pour éviter les complications d’une constipation rebelle, pouvant aller jusqu’à la pseudo-obstruction colique aiguë (décrite lors de l’utilisation d’halopéridol ou de clozapine) La constipation peut être associée à un ralentissement de la résorption intestinale pouvant retentir sur la pharmacocinétique des médicaments pris par le patient Prévention de la constipation : régime riche en fibres Traitement de la constipation par laxatifs non irritants : laxatifs osmotiques (Duphalac ou Importal) mucilages (Normacol ou huile de paraffine = gelée Lansoyl) Traitement de la sécheresse buccale : Sulfarlem S25 (3 à 6 cp/jour), pastilles SST à sucer mastication de chewing-gums sans sucre (stimulation salivaire d’origine mécanique) Ne pas consommer de boissons sucrées car elles aggravent prise de poids et risque de caries

Syndrome malin des NL Incidence faible (0,02 à 2,5% des sujets traités par NL) Rigidité musculaire (avec élévation des CPK) et hyperthermie (SMN d’autant plus sévère que t° > 38.5°C), troubles neurovégétatifs (tachycardie, sueurs profuses, hyperpnée, tension artérielle variable), troubles de conscience, hyperleucocytose et déshydratation En l’absence de traitement : décès possible en 24-48 heures (20% de mortalité). Une est souvent associée FR : sexe masculin, âge < 40 ans, trouble bipolaire, administration parentérale de NL, début du traitement, existence d’un trouble cérébral organique et association de psychotropes Diagnostic différentiel : syndrome extra-pyramidal, infection, coup de chaleur, hémorragie méningée et catatonie Interruption du traitement NL au moindre doute (+ hospitalisation) Transfert en réanimation si troubles neurovégétatifs, déshydratation, t° > 38.5°C, troubles de conscience Traitement symptomatique (antipyrétique, maintien des fonctions vitales, correction de la déshydratation) +/- agoniste dopaminergique (bromocriptine jusqu’à 60 mg/j per os) ou dantrolène (2 à 10 mg/kg/j IV ou 200 mg/j PO)

Allongement du QT Risque de torsade de pointes (à l’origine de sensations vertigineuses ou de syncopes) de fibrillation ventriculaire et de mort subite Intervalle QT = intervalle entre le début de la dépolarisation et la fin de la repolarisation ventriculaire (du début de l'onde Q jusqu'à la fin de l'onde T) QT corrigé (QTc) : prise en compte du rythme cardiaque (QTc =QT/racine carrée de RR) Le QT peut varier au cours de la journée et il est un peu plus long chez la femme Seuil pathologique : QTc > 450 ms chez l'homme QTc > 470 ms chez la femme en dessous de 500 ms, le risque de torsades de pointes est peu important. NLPG: risque avec thioridazine, dropéridol, halopéridol à forte dose, cyamémazine, lévomépromazine, sulpiride, pipampérone, penfluridol, perphénazine, propériciazine, pipotiazine, fluphénazine, loxapine et flupenthixol NLSG: risque avec olanzapine, rispéridone, clozapine, ziprasidone, amisulpride. Plus faible avec quétiapine. La commercialisation du sertindole a été suspendue pour cette raison

Allongement du QT Risque de mort subite x 2,4 lorsqu'un traitement NL Risque majoré par la dose (risque accru en cas de surdosage, d’utilisation de la voie IV ou de neuroleptisation rapide) et association avec un antiarythmique de type Ia ou III (risque de 1 à 5%), avec d’autres NL, des antihistaminiques H1, certains macrolides ou quinolones, des antidépresseurs tricycliques, des antiviraux, de la fluoxétine, des triptans et du lithium (www.qtdrugs.org) Risque accru par l’existence d’une pathologie CV : syndrome du QT long congénital (syncopes lors de l’exercice physique, d’un stress ou d’une émotion, ATCD familiaux de mort subite), bradycardie, fibrillation auriculaire, altération de la fonction ventriculaire gauche, consommation de digoxine, sexe féminin, hypokaliémie (favorisée par les diurétiques), hypocalcémie ou hypomagnésémie Recherche systématique d’ATCD CV familiaux (et en particulier de mort subite) ou personnels (syncope), en dehors des situations d’agitation Allongement congénital de l'espace QT = CI / NL ECG avec mesure de l’intervalle QTc avant l’instauration du traitement, puis surveillance de l’ECG

Agranulocytose et leucopénie Agranulocytose chez 0,4% des patients traités par clozapine et bénéficiant d’une surveillance hebdomadaire de leur numération formule Dans 80% des cas, l’agranulocytose se produit dans les 18 premières semaines du traitement Mécanisme auto-immun : apparition plus rapide lors de la réintroduction de la clozapine (CI en pratique) et présence d’IgM Leucopénie sous clozapine : beaucoup plus fréquente, pas associée à un risque accru d’agranulocytose Des cas d’éosinophilie, de leucocytose et de thrombocytopénie ont été rapportés chez des patients traités par olanzapine après interruption de la clozapine L’olanzapine peut être utilisée chez des patients ayant présenté une agranulocytose sous clozapine, cet effet n’étant pas associé à la prise d’olanzapine. Utilisation de fortes doses de phénothiazines associée à un risque d’agranulocytose (1/10 000) et un risque de leucopénie bénigne (environ 10%). Risque nettement plus faible lorsque l’on utilise des doses modérées. L’agranulocytose induite par les phénothiazines se produit 10 à 90 jours après l’instauration du ttt, surtout chez les femmes âgées. Toxicité directe sur la moëlle osseuse Agranulocytose provoquée par la clozapine ou les phénothiazines généralement réversible à l’arrêt du NL

Instauration du traitement neuroleptique (ex Instauration du traitement neuroleptique (ex. cliniques et paracliniques préalables et surv.) Examen clinique préalable : examen neurologique (signes neurologiques mineurs) Biologie préalable: NFS, créatinine, bilan hépatique, glycémie, ionogramme sanguin, triglycérides et cholestérol, test de grossesse ECG, EEG (en cas d’ATCD de comitialité) avant le traitement et ECG sous traitement Surveillance clinique : température, tension artérielle, transit intestinal, mouvements anormaux, poids et BMI

Surveillance du traitement NL (Franck et Thibaut, EMC 2005)