Déclaration de conflits d’intérêt en tant qu’expert participant au développement et à divers essais cliniques, congrès ou formations médicales : Laboratoires BMS, Johnson-Johnson, Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi Aventis. Jacques BRINGER PU-PH Montpellier

Médicaments multicibles Diététiaue Exercice Traitement personnalisé du diabète de type 2 Médicaments multicibles antidiabétiques statines anti-hypertenseurs anti agrégants plaquettaires Chirurgie bariatrique métabolique ?

Etude Steno-2 : résultats à 7.8 ans Décès d’origine CV, IDM, AVC Evénements CV majeurs (%) Décès d’origine CV, IDM, AVC Stratégie conventionnelle 60 RR -53% p=0.008 50 40 30 Stratégie intensive 20 10 + diminution significative du risque de rétinopathie (-58%), de néphropathie (-61%) et de neuropathie autonome (-63%) 2 4 5 8 3 7 6 1 Années Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93

Etude Steno-2 : plus de 5 ans après la fin de l’étude Les patients des deux groupes initiaux tendent vers un niveau identique des facteurs de risque CV et pourtant… - 59% Total mortality - 41% Gaede P et al. N Engl J Med. 358: 580-591, 2008

Données du Régime Général de l’Assurance Maladie DIABETIQUES TRAITES Données du Régime Général de l’Assurance Maladie 2000 - 2009 2001 2009 Insuline % 21.0 25.1 Anti HTA % 68.7 76.1 Statines % 23.9 51.6 Anti-agrégants plaquettaires % 25.8 35.3 Mortalité - 10 % RR : Diabétique vs Non diabétique 20 – 39 ans : x 3.5 40 – 49 ans : x 2.7 50 – 69 ans : x 1.75 70 – 80 ans : x 1.6

"sans nuances" peut induire une augmentation de la mortalité. LES LECONS DES ESSAIS THERAPEUTIQUES Le traitement intensif des diabétiques induit une baisse de la morbi-mortalité. Le traitement intensif de la glycémie "sans nuances" peut induire une augmentation de la mortalité.

HbA1c et mortalité globale Anti-diabétiques oraux Traitements avec insuline Mortalité la plus faible observée pour une HbA1c à 7,5%

Augmentation de la mortalité par l’intensification INTENSIFICATION ET MORTALITE ACCORD 3.5 ans VADT 6.6 ans ADVANCE 5 ans 9 8 -2.5% -2% Intensification -0.9% HbA1c % 7 Avant 6 Après = % +26 % + 22 % 20 Mortalité Augmentation de la mortalité par l’intensification + 7% Globale 10 CV ADVANCE ACCORD VADT -7% -10 -8%

Traitement intensif de l’hyperglycémie Mécanismes évoqués liés à ……… et Mortalité élevée Mécanismes évoqués liés à ……… … la glycémie . Durée (ancienneté du diabète) . Hypoglycémies (sévères) . Baisse initiale rapide de la glycémie . Persistance d’un mauvais équilibre - … la prise de poids … au terrain . Complications cardiovasculaires . comorbidités - … l’état psycho-socio-économique - … aux polythérapies ( iatrogénies)

Mortalité et hypoglycémie Veterans Trial Traitement Intensif Traitement Standard Hypoglycémies 2.03 pat./an 0.52 pat./an Hypoglycémies sévères 20 % 10 % Hypoglycémies Facteur prédictif de mortalité globale OR = 4 VADT 2008

Traitement intensif de l’hyperglycémie et Mortalité (Accord Trial) Facteurs . Comorbidités . Polythérapies . Prise de poids . Hypoglycémies 1 Intensif + 1 % HbA1c = + 20 % Mortalité Log (Hazard Ratio) -1 Standard 6 7 8 9 HbA1c (Moyenne %) Riddle MC – Diabetes Care 2010

HAS 2013 Des recommandations dans un contexte de crise : - Crise financière et coût du diabète - Crise de confiance dans les médicaments, les experts, les agences

DIABETE Diabétiques remboursés COUT ESTIME 7.1 12.5 2001 2007 2010 Diabétiques remboursés 1.6 millions 2.8 millions COUT ESTIME 7.1 12.5 17.7 Milliards d’€ Remboursements : 6.7 milliards € . Coût direct : 2.5 milliards € . Complications : 4.2 milliards € Comorbidités : 3.5 milliards € Autres : 7.4 milliards € COUT PAR PATIENT 5300 €/an (600 € 25000 €)  Diabétiques type 2 sous ADO : 3600 € sous insuline : 10400 €  Diabétiques type 1 : 6930 € Dialyse ou greffe : 65000 € 

Le diabétique avec multipathologies Accidents cardiovasculaires Diabète Syndrome métabolique Hypertension Phlébite/embolie Apnées du sommeil Stéatose Fibrocirrhose Atteinte hépatique Problèmes articulaires (arthrose) Altération cognitive et problèmes vascul. cérébraux Cancers . Endomètre . Seins (x 2) . Colon – Rectum . Reins

Nuance des indications/compétence de prescription PRECAUTION OBLIGE ……… Le sort de médicaments du diabète se joue plus sur les risques avérés ou potentiels que sur les bénéfices… Importance de la double cible HbA1c/poids : mais … : - les échecs du passé - mauvaise prédiction des répondeurs/non répondeurs - insuffisance de recul entre prudence et suspicion - Les incertitudes à long terme pèsent plus que les effets secondaires à court terme Facilité, contraintes, observance, qualité de vie pèsent peu sur les recos - voie orale/injectable - contraintes multiquotidiennes - complexité de l’éducation thérapeutique Personnalisation Nuance des indications/compétence de prescription

L’échec des médicaments sur la double cible : obésité/diabète Fenfluramine Benfluorex Sibutramine Rimonabant Retrait Nouveaux Médicaments GLP1… Chirurgie Bariatrique Et Métabolique Bénéfices / Risques Coût Long terme Court et long terme

L’Echec des médicaments du Diabète en raison de la prise de poids Rosiglitazone Pioglitazone Evénements cardiovasculaires Cancer de la vessie ostéporose  POIDS  Comorbidités  Qualité de vie  Acceptation

Les médicaments du diabète évalués à long terme qui restent… La BVM : Bonne Vieille Metformine Sulfamides hypoglycémiants Insuline Observance/capacité Diététique Exercice + 2.6 kg + 2.à (?) kg  POIDS

Objectifs HbA1c TRAITEMENT INTENSIF TRAITEMENT NON INTENSIF de Sécurité de Sauvegarde DT2 > 10 ans compliqué Diabète annexe . Hypo sévères . Complicat° CV évoluées IRC sévère terminale . Co morbidités .Sujets âgés malades dépendants Optimisé Standard 9 % 8 % 7 % 6.5 % DT2 Récent nu DT2 commun Avant et pendant la grossesse . IRC modéré (cl. 30-60 ml/mn) . Complications CV non évoluées

Individualiser les objectifs Risque hypoglycémique Prise de position ADA-EASD 2012 Plus rigoureux Moins rigoureux Très motivé peu motivé Motivation du patient bas Elevé Risque hypoglycémique Diagnostic récent Ancien Durée du diabète Elevé Courte Espérance de vie Comorbidités Absentes Sévères Complications CV Absentes Sévères Ressources Disponibles Limitées Chez le sujet âgé tenir compte aussi Cognition, autonomie, dépression, état nutritionnel….

Arguments du choix et priorité des prescriptions RECOMMANDATIONS HAS 2013 Arguments du choix et priorité des prescriptions Poids relatif des arguments + Recul/incertitude morbi-mortalité Révision prochaine Coût anciens < nouveaux mais ASG avec sulfamides et insuline Efficacité HbA1c Réponse très individualisée Risque Hypo/poids préoccupations des patients Facilité/qualité de vie

Traitement initial du diabète de type 2 Alimentation équilibrée, contrôle du poids, activité physique Metformine Monothérapie Efficacité Hypoglycémie Poids Effets indésirable Coût Très bonne Faible risque Neutre ou favorable Digestif-acidose lactique Faible

Trithérapie Bithérapie Monothérapie HbA1c (%) 7% METFORMINE Trithérapie ou Insuline intensive Bithérapie Monothérapie Bien validés : les anciens + Sulfamides, glinides + Insuline basale Valeur ajoutée du service médical rendu ? Sous surveillance et/ou recul nécessaire : IDDP-4, GLP1

Les algorithmes peuvent être indigestes

Metformine + Sulfamides intolérance sulfamides Metformine + Sulfamides i.  glucosidases i. DPP4 AD Oraux . Acarbose . i-DPP4 + AD injectables . Insuline : NPH a. lent . a. GLP1 : IMC > 30  poids ou Hypo + Hypo Ecart à l’objectif HbA1c < 1% > 1%

Une complexité discutable de l’algorithme décisionnel HAS 2013 Une complexité discutable de l’algorithme décisionnel Ecart à l’objectif HbA1c < 1% > 1% Bi ou trithérapie orale injectable Mais … . Le niveau de preuve = 0 . L’intensité de la réponse à un antidiabétique est proportionnelle au niveau de l’HbA1c. . La réponse individuelle est variable (répondeur +) . Le patient privilégie - la facilité de la voie orale - la tolérance de sécurité et le confort quotidien - l’impact sur le poids Contrainte ou cuisine inutile et recul de la médecine personnalisée

Les inhibiteurs des α glucosidases réhabilités RECOMMANDATIONS HAS 2013 Les inhibiteurs des α glucosidases réhabilités Faible coût Pas de risque hypoglycémique Neutralité pondérale Tolérance digestive au quotidien Moindre efficacité sur l’HbA1c Pas de grandes études contrôlées de morbi-mortalité (en dehors du pré-diabète) Différences ethniques + - En gagnant peu, on ne prend pas de risques !

EFFICACITÉ COMPARÉE DES ANTIDIABÉTIQUES Métaanalyse des essais randomisés Metformine + Sulfamides + Glinides + Acarbose + I.DPP4 + GLP1-a Coût élevé HbA1c (% de baisse) 0.50 - 0.65 - 0.71 1.00 - 0.79 - 0.79 - 0.99 Hypo Poids Pas d’hypo 1.50 Perte de poids Phung OJ – JAMA - 2010

"COÛT" PONDERAL D'UNE BAISSE DE 1% de l'HbA1c 4.5 kg + 4 kg +4 + 3.5 kg +3 2.7 kg + 2 kg +2 + 3.6 kg/- 0.8 % EVOLUTION DU POIDS (Kg) POUR – 1% d'HbA1c +1 MET SU PIO IDPP4 GLP-1 3/J 2/J 1/J 0 kg Insuline -1 - 0.8 kg -2 4 T (2007) -3 - 3 kg UKPDS 1998 PROACTIVE 2005 (3 ans) -4

COUT MENSUEL DES ANTIDIABETIQUES 200 150 100 50 Metformine Insuline NPH (1000 UI) Insuline Glargine Détémir (1000 UI) GLP1 Exenatide Liraglutide Sulfamides i.α glucosidases i. DPP4

Chez les patients de plus de 75 ans HAS 2013 Chez les patients de plus de 75 ans La Metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant peuvent être utilisés avec PRECAUTION ! si la fonction rénale est normale si la sécurité de la prise médicamenteuse est assurée si la régularité de la prise alimentaire l’est aussi ! … a. GLP1 non recommandé Mais : Peu de données sur les effets de la Metformine et des sulfamides Données rassurantes sur les i-DPP4

SUJETS AGES FRAGILES SUJETS AGES FRAGILES Le risque des hypoglycémies  Mobilité Déclin cognitif . Compl CV, Insuf. Rénale . Co-morbidités sensorielles Faiblesse musculaire  activité physique marche lente Perte de poids Asthénie Patient fragile Hypoglycémies sévères non ressenties (nocturnes) trompeuses (instabilité, confusion, chutes) graves : .Sulfamides . Irrégularité alimentaire . Déficit cognitif . Insuffisance Rénale

Accidents métaboliques dans les 6 mois précédant l’inclusion Hypoglycémie mineure Hypoglycémie sévère Cétose Hyperosmoloratité 29,7% 3,3% 0,9% Doucet J al. Diabetes Metab. 2012 ; 38 : 471-575

Fréquence et Coût annuels des hospitalisations pour hypoglycémies chez des diabétiques de type 2 aux USA 248 422 hospitalisations pour hypoglycémies chez des DT2 Soit 1,9 million de journées d’hospitalisation 9274 décès à la suite d’une hypoglycémie Coût total 12 milliards de $ G Singh et al poster Palo Alto Univ 34

Les hypoglycémies dans VADT et ACCORD Les hypoglycémies majorent le risque d’événement cardiovasculaire et de mortalité • Dans ACCORD Mortalité plus importante chez les sujets du groupe intensif qui n’ont pas répondu au traitement et n’ont pas atteint les objectifs   Les hypoglycémies ne paraissent pas directement en cause mais semblent être un marqueur de fragilité 35

Hypoglycémies chez le diabétique de type 2 âgé 1066 diabétiques de type 2 de 60 à 75 ans Relation entre la fréquence des hypoglycémies et les capacités cognitives Capacités Cognitives late life general cognitive ability factor 0,20 -0,20 p< 0,0001 -0,40 -0,60 -0,80 Hypoglycémies sévères -1,00 1-2 -1,20 3-4 -1,40 5 Aung PP et al ; Diabet Med 2012;29:328-36 36

LA POSITION DE L’ADA – EASD - SFD Une stratégie centrée sur le patient Un combat et un objectif ! Les limites de la standardisation et la complexité des algorithmes non assimilables dans la pratique. La nécessité de l’individualisation La responsabilisation du médecin : médecine personnalisée avec son argumentaire : bénéfices/risques/coûts La mise en responsabilité du patient : observance – mode de vie – éducation thérapeutique et suivi actif

DES LIMITES DE LA STANDARDISATION A LA NECESSITE DE LA PERSONNALISATION Une multiplicité de situations individuelles et de combinaisons médicamenteuses possibles : Le diabète Complications Comorbidités . metformine . sulfamides . glinides . i-DPP4 . a. GLP1 . insuline … . cardiovasculaires . rénales . oculaires… . respiratoires . articulaires . cognitives . sensorielles … Polythérapies Compatibilité ? Le Diabétique priorités/motivation choix âge personnalité (observance) Accès aux soins et accompagnement (educat° thérapeutique) Niveau éducatif social

LE SOIN CENTRE SUR LE PATIENT Démarche destinée à apporter un soin qui soit respectueux du patient, adapté à ses préférences individuelles, à ses besoins, à ses valeurs de sorte que ses priorités guident les décisions chimiques Position ADA – EASD - SFD Niveau de preuve + Expertise du clinicien Choix du patient éclairé (tolérance au quotidien, poids, fertilité) Prise de décision partagée

Pour l’essentiel on retiendra … HAS 2013 Pour l’essentiel on retiendra … . Un diabétique bien portant doit être intensifié . Plus un diabétique est malade et âgé, moins il est intensifiable . Un médicament validé n’est jamais bon pour tout le monde (répondeurs/non répondeurs, tolérants/non tolérants) . Avant de prescrire un produit plus récent (moins de recul) et plus coûteux, réfléchissez à 2 fois et argumentez … . Il est beaucoup pardonné aux inconvénients des médications anciennes (sulfamides et hypo), peu aux nouvelles.

Pour l’essentiel on retiendra … HAS 2013 Pour l’essentiel on retiendra … . Sachez réévaluer, adapter, remettre en question et arrêter un traitement. . Si les recos vous apparaissent trop complexes et contraignantes, écoutez les priorités des diabétiques et décidez avec eux : vous serez protégés. . Le service médical rendu ne s’arrête ni à la glycémie, ni au diabète,ni à la morbi-mortalité à long terme mieux vivre au quotidien (facilité, hypo, poids…) est essentiel.

Des recommandations plus directives, plus contraignantes, HAS 2013 Des recommandations plus directives, plus contraignantes, plus complexes de Transition : en l’attente des études de morbi-mortalité . SAVOR Saxagliptine 2013 . TECOS Sitagliptine 2014 . ELIXA Lixixénatide . LEADE Liraglutide . EXCEL Exenatide de Prudence : . Un petit pas pour les diabétiques ? . Un grand pas pour la couverture des experts et des agences d’Economie : . Pour la CNAM . Pour le Pays

GAIN DE SANTE à coût acceptable Répondeurs Non Répondeurs/Tolérants non tolérants GAIN DE SANTE à coût acceptable (+ 1 an en bonne santé) Coût Plus couteux Moins efficace Très couteux Bénéfice faible Peu coûteux Très efficace Risques Toxicité Chirurgie Métabolique Efficacité Moins couteux Moins efficace Moins couteux Bénéfique ?

Homme Femme Homme 52 ans 2 ans 31 8.2 Non 70 60 ans 10 ans 30 8.1 Non 26 8.8 Oui 40 Non Homme Age Durée du diabète IMC (kg/m²) HbA1c (%) Hypoglycémies Rétinopathies µ albuminurie Clairance (ml/mn) Infarctus Evolutivité Compl. CV Troubles Cognitifs Prise de poids Objectif HbA1c (%) Bithérapie 6.5 Met. + Sulf. 7 Met. + Sulf. 8 i. DPP4 ou insuline

Homme Femme Femme Homme 52 ans 2 ans 31 8.2 Non 70 60 ans 10 ans 30 8.1 Non 70 Femme 65 ans 17 ans 36 8.7 Oui 70 Non Femme 76 ans 17 ans 26 8.8 Oui 40 Non Homme Age Durée du diabète IMC (kg/m²) HbA1c (%) Hypoglycémies Rétinopathies µ albuminurie Clairance (ml/mn) Infarctus Evolutivité Compl. CV Troubles Cognitifs Prise de poids Objectif HbA1c (%) Bithérapie 6.5 Met. + Sulf. 7 Met. + Sulf. 8 Met. + Sulf. i.DPP4 a. GLP1 8 i. DPP4 ou insuline

Homme Femme Femme Femme Homme 52 ans 2 ans 31 8.2 Non 70 60 ans 10 ans 30 8.1 Non 70 Femme 65 ans 17 ans 36 8.7 Oui 70 Non Femme 60 ans 10 ans 30 8.1 Oui Non 57 Femme 76 ans 17 ans 26 8.8 Oui 40 Non Homme Age Durée du diabète IMC (kg/m²) HbA1c (%) Hypoglycémies Rétinopathies µ albuminurie Clairance (ml/mn) Infarctus Evolutivité Compl. CV Troubles Cognitifs Prise de poids Objectif HbA1c (%) Bithérapie 6.5 Met. + Sulf. 7 Met. + Sulf. 8 Met. + Sulf. i.DPP4 a. GLP1 7 Met. ? i. DPP4 a. GLP1 ou Insuline 8 i. DPP4 ou insuline