C. Bonnemains, CHU Angers INCIDENCE DE LA PRISE EN CHARGE NUTRITIONNELLE DES MALADIES METABOLIQUES SUR LA DESCENDANCE C. Bonnemains, CHU Angers

LA PHENYLCETONURIE

Rappels 1ère description en 1934 (Folling) Instauration d ’un traitement diététique en 1953 (Bickel) Début du dépistage en 1966 Généralisation en 1978 Phénylalanine Tyrosine 4-OH-Phénylpyruvate Homogentisate Maléylacétoacétate Fumarylacétoacétate Fumarate Acétoacétate PAH Aminotransférase Dioxygénase Fumarylacétoacétase Phénylcétones Succinyl- acétoacétate, Succinylacétone Composés 4-OH-phényl Acétate de benzoquinone

Embryofoetopathie phénylcétonurique Décrite en 1957 par C. Dent Etude de Lenke et Levy (1980): 155 femmes PCU  524 grossesses Fausse couche spontanée Retard de croissance intra-utérin Dysmorphie Cardiopathie Microcéphalie Retard mental Corrélation au taux de PHE avant et pendant la grossesse (seuil: 300 µmol/l) Koch et al, Pediatrics, 2003

Lenke et Levy, N Eng J Med, 1980

Lee P et al, Pediatrics, 2003 Etude de 1977 à 2002: 79 enfants Régime pré-conceptionnel 18 enfants (23%) Pas de régime avant conception Absence de cardiopathie 4 cardiopathies (21%) PC et PN plus petits

Feillet et al, Eur J Pediatr, 2004 79 femmes PCU  135 grossesses Régime chez 83% des F informées

Principes de la prise en charge nutritionnelle (1) Régime limité en PHE avant la conception et pendant toute la grossesse (cible: PHE entre 120 et 300 µmol/l) Evaluation de la tolérance (celle de l’enfance) Risques du régime hypoprotidique: risque de déséquilibre nutritionnel (carences/excès): apports caloriques, azotés, fer, calcium, sélénium, vitamine B12 régime anorexigène adhérence au régime difficile mais motivation ++

Principes de la prise en charge nutritionnelle (2) Substituts protéiques sans PHE: permet de couvrir les besoins protéiques Supplémentations: vitamines, minéraux, oligoéléments Contrôle de la prise de poids au cours de la grossesse Contrôle des apports énergétiques

Suivi de la grossesse Contrôles biologiques réguliers: AA: hypotyrosinémie fréquente (caractère délétère?) Ionogramme sanguin, urée, créatinine, Ca, Ph Bilan hépatique, albumine, bilan martial Mg, Cu, Zn, sélénium, folates, Vit. A, D, E, B12 NFS Surveillance échographique de la croissance foetale

Mireille G, née le 25.03.1963 (1) 1ère grossesse: G, né en 1994: Microcéphalie Retard mental 2ème grossesse: F, née en 1996: RCIU Cardiopathie complexe  décès à J13 Phénylalaninémie maternelle: 1408 µmol/l (23,2 mg%): Développement intellectuel proche de la normale Contexte social

Mireille G, née le 25.03.1963 (2) 3ème grossesse: DR: 27.12.1997: pas de prise en charge diététique initiale 1ère consultation à 8 SA: PHE = 12,5 mg% mise en place immédiate du régime hypoprotidique contrôle biologique tout au long de la grossesse: PHE < 4 mg% Echographie à 22 SA: exploration normale pour le terme

Mireille G, née le 25.03.1963 (3) Accouchement à 41 SA: G PN = 2820 g TN = 48 cm PCN = 33,5 cm Découverte d’une insuffisance cardiaque à 1 mois: hypoplasie du cœur gauche cure chirurgicale à 4 mois: évolution satisfaisante développement psychomoteur normal

Sandra B, née le 23.03.72 1ère PCU dépistée à Angers Désir de grossesse en août 2000: mise en place d’un régime hypoprotidique équilibre métabolique parfait (PHE<6 mg%): arrêt de la contraception surveillance échographique RAS Accouchement le 26.07.01: F PN = 2510 g TN = 46 cm PCN = 32 cm développement psychomoteur normal

Effets du régime sur la descendance (1) Bénéfice indiscutable sur la foetopathie  rechercher une hyperPHE maternelle devant: retard mental microcéphalie cardiopathie FCS répétées Adresser les F dépistées aux centres expérimentés dans la prise en charge des PCU

Effets du régime sur la descendance (2) Devenir acceptable si taux < 10 mg% avant la 10ème semaine de grossesse: PC plus petit Devenir à long terme inconnu Majoration des risques au delà de la 10ème semaine Platt, Am J Obstet Gynecol, 2000 Importance du suivi des femmes PCU et HPA

Facteurs intervenant pour la descendance Début précoce du régime Taux de phénylalaninémie ++++++ QI maternel: soutien ++ Apports insuffisants: calories, protéines, vitamines (cardiopathies), lipides

Questions en suspens Koch, Molecular Genetics and Metabolism, 2000 Intérêt d’un régime à vie / information Evolution neurologique parfois favorable malgré un équilibre métabolique mauvais au 1er trimestre: ITG? Koch, Molecular Genetics and Metabolism, 2000 Intérêt du dépistage systématique de toutes les F enceintes nées avant la généralisation du dépistage?

LA LEUCINOSE

Rappels (1) Déficit de la DH des acides -cétoniques à chaîne ramifiée 2-Cétoisocaproate 2-OH-isocaproate 3-OH-isovalérate 3-Méthylcrotonyl- glycine 3-OH-isovalérate Isovalérylglycine Isoleucine 2-Céto- 3-méthylvalérate 2-Méthylbutyryl-CoA Tiglyl-CoA Aminotransférase BCKDH MBD Hydratase Valine 2-céto- isovalérate Isobutyryl-CoA Méthylacrylyl-CoA Leucine 2-Céto- isocaproate Isovaléryl-CoA 3-Méthyl- crotonyl-CoA IVD MCC MHBD Déacylase 3-cétothiolase DH HMG-CoA lyase 2-Méthyl- 3-OH-butyryl-CoA 3-OH-isobutyryl-CoA 3-Méthyl- glutaconyl-CoA 2-Méthyl- acétoacétyl-CoA 3-OH-isobutyrate 3-OH-3-méthyl- glutaryl-CoA Méthylmalonate semialdéhyde IBD Propionyl-CoA Acétyl-CoA Acétoacétate Tiglyl- 3-OH-propionate Méthylcitrate Méthylmalonyl-CoA Succinyl-CoA Cycle de Krebs Mutase 2-OH- isovalérate 3-Méthylglutarate Carboxylase Alloisoleucine Déficit de la DH des acides -cétoniques à chaîne ramifiée

Rappels (2) Encéphalopathie progressive apparaissant vers le 3ème ou 5ème jour de vie: léthargie difficultés alimentaires œdème cérébral coma Formes modérées avec retard psychomoteur Odeur caractéristique des urines

Rappels (3) Incidence en Europe: 1/200 000 Diagnostic biologique: AA plasma:  VAL, LEU, ILEU, alloILEU AO urines: cétoacides et hydroxyacides ramifiés Traitement: régime hypoprotidique Valeurs cibles: LEU: 100-250 µmol/l ILEU: 50-150 µmol/l VAL: 150-250 µmol/l

Tatiana T, née le 19.02.77 (1) Diagnostic de leucinose en période néonatale Equilibre métabolique précaire, surtout depuis l’âge de 20 ans Réalisation du régime hypoprotidique selon une technique « colorimétrique »

Tatiana T, née le 19.02.77 (2) Début fixé échographiquement au 22.06.98 Suivi biologique: Dosage hebdomadaire des acides aminés ramifiés Bilan nutritionnel à 1, 3 et 6 mois Supplémentation en carnitine

Suivi de la grossesse 4 décompensations pendant les 18 premières SA (LEU = 21 mg% à la 6ème SA) Equilibre métabolique correct: Admission dans un Centre Maternel Augmentation de la tolérance en LEU Croissance et activité normales Morphologie normale Amniocentèse devant poings fermés en permanence constaté à 18 SA et 22 SA: caryotype normal

Accouchement Terme: 38 SA: G PN = 2550 g TN = 47 cm PCN = 33 cm Perfusion de SG mise en place au début du travail Adjonction d’AA après l’accouchement Examen N (malposition des mains avec « coup de vent » cubital réductible)

Evolution Examen somatique normal A 8 mois: Actuellement: Hypotonie axiale modérée Retard d’éveil modéré Actuellement: Persistance d’un petit retard mais contexte social

Analyse de la littérature (1) 2 observations: Van Calcar, 1992 Grünewald, 1998 Suivi biologique 1 fois/semaine: cible LEU: 100 - 300 µmol/l VAL, ILEU: limite normale supérieure Prise en charge diététique selon les mêmes principes que pour la PCU (supplémentations)

Analyse de la littérature (2) Dans les 2 observations, absence de décompensations métaboliques au cours de la grossesse Enfant de 4 et 8 mois: développement psychomoteur normal LEU, VAL, ILEU, AlloILEU, 2 cétoacides: effets toxiques sur le fœtus inconnus  maintien des AAR dans les valeurs normales

Acidurie isovalérique

Rappels (1) Déficit en isovaléryl-CoA déshydrogénase Isoleucine Valine 2-Cétoisocaproate 2-OH-isocaproate 3-OH-isovalérate 3-Méthylcrotonyl- glycine 3-OH-isovalérate Isovalérylglycine Isoleucine 2-Céto- 3-méthylvalérate 2-Méthylbutyryl-CoA Tiglyl-CoA Aminotransférase BCKDH MBD Hydratase Valine 2-céto- isovalérate Isobutyryl-CoA Méthylacrylyl-CoA Leucine 2-Céto- isocaproate Isovaléryl-CoA 3-Méthyl- crotonyl-CoA IVD MCC MHBD Déacylase 3-cétothiolase DH HMG-CoA lyase 2-Méthyl- 3-OH-butyryl-CoA 3-OH-isobutyryl-CoA 3-Méthyl- glutaconyl-CoA 2-Méthyl- acétoacétyl-CoA 3-OH-isobutyrate 3-OH-3-méthyl- glutaryl-CoA Méthylmalonate semialdéhyde IBD Propionyl-CoA Acétyl-CoA Acétoacétate Tiglyl- 3-OH-propionate Méthylcitrate Méthylmalonyl-CoA Succinyl-CoA Cycle de Krebs Mutase 2-OH- isovalérate 3-Méthylglutarate Carboxylase Alloisoleucine Déficit en isovaléryl-CoA déshydrogénase

Rappels (2) Encéphalopathie progressive néonatale: léthargie difficultés alimentaires œdème cérébral coma Déshydratation, hépatomégalie modérée Acidose métabolique, hyperammoniémie

Rappels (3) Diagnostic biologique: AO urines:   isovalérylglycine,   acide 3-OH- isovalérique Carnitine:  Acylcarnitines:  isovalérylcarnitine Traitement: Carnitine Glycine Régime hypoprotidique

Alexandra D, née le 04.05.1983 (1) Diagnostic d’acidurie isovalérique à l’âge de 16 ans: vomissements cycliques + déshydratation + ataxie Retard mental modéré Traitement: Régime hypoprotidique + mélange d’AA sans LEU Carnitine Glycine suivi +/-

Alexandra D, née le 04.05.1983 (2) Début de grossesse le 23.06.04 Traitement: Suivi irrégulier du régime Prise intermittente du mélange d’AA Bonne observance pour la glycine et la carnitine Consultation en octobre 2004

Suivi de la grossesse Bonne prise pondérale Bon équilibre métabolique Bilan nutritionnel: carence en zinc  supplémentation Surveillance échographique: RAS

Evolution Accouchement à terme Coordonnées de naissance normales Développement psychomoteur satisfaisant malgré l’absence de traitement au cours du 1er trimestre de la grossesse

Analyse de la littérature (1) 2 observations: Shih, 1984 Spinty, 2002 Surveillance échographique normale Prise en charge: Régime hypoprotidique Carnitine Glycine  Bon équilibre métabolique

Analyse de la littérature (2) Accouchement à terme Carnitine IV et benzoate de sodium pendant le travail Césarienne pour SFA APGAR: 61 85 (ventilation au masque) Evolution à 1 mois de vie: RAS

Conclusion Amélioration des techniques diagnostiques et des modalités thérapeutiques   grossesses chez les F porteuses d’une MHM Prise en charge des grossesses de femmes PCU bien codifiée Devenir des enfants satisfaisant Devenir à long terme? Peu de données sur les autres MHM: toxicité des métabolites sur le fœtus inconnue

Merci de votre attention