BIOCHIMIE DES AMINOACIDOPATHIES

Les maladies héréditaires du métabolisme des acides aminés peuvent être classées en deux catégories : des anomalies de transport membranaire (membrane plasmique, membranes intracellulaires mitochondriales ou lysosomiales) des enzymopathies touchant le catabolisme de l’azote aminé ou une étape du catabolisme de la fraction carbonée des aminoacides Anomalies de transport membranaire: 1/ cellules tubulaires rénales et (ou) entérocytes 2/ autres membranes intracellulaires L’analyse des acides aminés sanguins et urinaire sera capitale dans le diagnostic et le suivi de ces affections. Je vous parlerai dans cette catégorie de la cystinurie Les enzymopathies: L’analyse des acides aminés dans les liquides biologiques sera d’un intérêt variable dans ce cas.

AA1 P1 = S2 P2 = S3 P3 = S4 …… P(n – 1) Pn LES ENZYMOPATHIES E1 E2 E3 En AA1 P1 = S2 P2 = S3 P3 = S4 …… P(n – 1) Pn  Si le bloc enzymatique se situe au début de la voie métabolique : [ AA1 ] augmente énormément  Si le bloc enzymatique se situe plus loin de l’acide aminé : [ AA1 ] augmente de façon plus discrète

Défaut de la réabsorption LA CYSTINURIE La cystinurie est une anomalie héréditaire du transport rénal et intestinal de la cystine et des acides aminés dibasiques : ornithine, arginine, lysine. Défaut de la réabsorption tubulaire proximale de la cystine Excrétion urinaire anormalement élevée Formation de calculs de cystine La cystinurie est transmise sur un mode autosomique récessif Incidence des homozygotes en France: 1/20000 naissances

Il existe trois types de cystinuries: Type I: le gène déterminant le type I est SLC3A1, localisé en 2p16.3 ; le mode de transmission est complètement récessif, la cystine et les acides aminés dibasiques ne sont pas absorbés au niveau intestinal Types II et III: le gène déterminant les types II et III est SLC7A9, localisé sur le chromosome 19, 19q31.1; le transport intestinal est moins altéré que dans le type I

Schéma représentant le transporteur de la cystine des cellules tubulaires rénales proximales

Aspects cliniques et biologiques : Les valeurs normales de la cystinurie sont inférieures à 200 µmoles / jours (10 à 100 µmoles/l). La limite de solubilité de la cystine dans les urines correspond a une élimination comprise entre 1000 µmoles / j à pH 7 et 2000 µmoles / j à pH 7,5.

dans les trois types, les homozygotes ont une excrétion de cystine comprise entre 2500 et 5000 µmoles / jour et sont atteints de lithiases dans le type I hétérozygote, l’aminoacidurie est normale, ils ne sont jamais lithiasiques dans le type III, les hétérozygotes ont une excrétion de cystine modérément élevée et sont indemnes de lithiase dans le type II, les hétérozygotes ont une excrétion de cystine pouvant atteindre 2500 µmoles / jour et peuvent développer une lithiase.

Les manifestations cliniques sont celles d’une lithiase : dysurie hématurie rétention aiguë d’urines, infections urinaires coliques néphrétiques Les examens biologiques : la présence dans les urines de cristaux hexagonaux de cystine est pathognomonique la réaction de BRAND au nitroprussiate de sodium sur des urines fraîches du matin, donne une coloration rouge, lorsque la cystinurie dépasse 300 µmoles/l chromatographie des acides aminés dans les urines

Cristal de cystine dans les urines

L’âge au diagnostic est variable : dès les premières années de la vie ou plus souvent au cours de la deuxième ou de la troisième décennie. Les calculs sont souvent volumineux, multiples, bilatéraux et faiblement radio-opaques.

Calcul de cystine

Traitement: régime restrictif en protéines animales riches en méthionine diurèse abondante, au moins 3 litres et prise d’alcalins pour amener le pH urinaire au voisinage de 7,5 (eau de VICHY) prise de médicaments sulfydrylés : D-pénicillamine (TROVOLOL®), ces médicaments s’associent à la cystéine pour donner des disulfures mixtes 50 fois plus solubles. Ils sont cependant riches en effets secondaires Les calculs de cystine sont mous et donc peu sensibles à la « lithotripsie »  recours à la chirurgie En cas de transplantation rénale, aucune récidive n’est à craindre sur le greffon

LES ENZYMOPATHIES Les enzymopathies touchant le catabolisme des acides aminés constituent une famille de maladies homogène dans sa définition, mais dont l’expression clinique est très différente en fonction de l’enzyme concernée, et cela au sein d’une même voie métabolique. La majorité de ces affections est transmise sur un mode autosomique récessif, certaines d’entre elles, cependant sont liées au sexe, le gène est porté par le chromosome X, exemple : le déficit en OTC (ornithine transcarbamylase).

La symptomatologie clinique apparaît généralement après « un intervalle libre » de quelques heures à quelques jours dans les formes aiguës. Les symptômes cliniques de la maladie sont dus aux effets toxiques de l’acide aminé ou des intermédiaires métaboliques qui s’accumulent dans le plasma, ou encore à un défaut d’épuration d’une substance toxique (NH3) signes d’appel non spécifiques signes d’intoxication Dans les formes aiguës, le diagnostic biologique doit être donné rapidement afin d’éviter des séquelles neurologiques non réversibles.

LES DÉSORDRES MÉTABOLIQUES DE LA VOIE DE CATABOLISME DE LA PHÉNYLALANINE ET DE LA TYROSINE Trois anomalies métaboliques ont été identifiées dans cette voie métabolique qui est strictement hépatique: Un déficit en phénylalanine hydroxylase, déterminant la phénylcétonurie. Un déficit en fumaryl-acétoacétate hydrolase déterminant la tyrosinémie de type I Un déficit en tyrosine aminotransférase, déterminant la tyrosinémie de type II

CATABOLISME DE LA PHENYLALANINE Phénylalanine hydroxylase TYROSINE Tyrosine aminotransférase Acide parahydroxyphénylpyruvique Acide homogentisique Acide maléylacétoacétique Acide fumarylacétoacétique Fumaryl acétoacétate hydrolase Ac. fumarique Ac. acétoacétique

LA PHENYLCETONURIE (PCU) Il s'agit d'une maladie relativement fréquente, puisque son incidence est de 1 pour 16 000 naissances (50 à 60 cas par an en France), l’hérédité est autosomique récessive. Elle est liée au déficit d’activité de la phénylalanine hydroxylase, qui permet la formation la tyrosine à partir de la phénylalanine (forme classique ou type I).

Le blocage du catabolisme de la phénylalanine entraîne une augmentation de son taux sanguin, (normalement compris entre 50 et 60 µmoles/l) ; il peut dans les jours suivant la naissance, atteindre 1000 à 1500 µmoles/l. Il y a diminution des métabolites normaux, l’apport alimentaire en tyrosine est suffisant et la phénylalanine sera éliminée sous forme d’acide phénylpyruvique. Clinique: Le signe majeur est le développement progressif d’une encéphalopathie nue, pouvant parfois débuter par des convulsions. Retard mental, troubles du comportement, psychoses, épilepsie.

Les hyperphénylalaninémies malignes (phénylcétonurie de type 2), sont dues à un déficit en dihydrobioptérine- réductase, entraînant un déficit en tétrahydrobioptérine. Outre l’hyperphénylalaninémie, il y a un déficit de la neurotransmission monoaminergique par dysfonctionnement d’autres hydroxylases tétrahydrobioptérines dépendantes: tyrosine 3 hydoxylase tryptophane 5 hydroxylase Ce déficit est beaucoup plus rare (8 cas en France), il est transmis sur un mode autosomique récessif. Clinique : Retard psychomoteur, anomalies du tonus, convulsions mouvements anormaux, hypersalivation, difficultés de la déglutition.

Dans les années 1950, BICKEL montra qu'en soumettant les enfants à un régime très pauvre en phénylalanine, on évitait l'encéphalopathie. C'est dire l'intérêt du dépistage néonatal systématique. Traitement : Le traitement est uniquement diététique (type 1), un apport restreint en phénylalanine dans le cadre d’un régime strict est nécessaire (acide aminé indispensable). Régime pauvre en protéines : hydrolysats de protéines, appauvris en phénylalanine: LOFENAC, ALBUMAID… mélanges d’acides aminés sans phénylalanine : AMINOGRAM Les taux plasmatiques en phénylalanine doivent être Inférieurs à 300 µmoles/l jusqu’à l’âge de 8 ans.

Au-delà de 12 ans on peut relâcher la sévérité du régime et accepter des taux plasmatiques de l’ordre de 800 µmoles/l Dans les hyperphénylalaninémies de types 2, si le nouveau né répond à la tétrahydrobioptérine : tétrahydrobioptérine 5 à 10 mg/Kg/j L-DOPA, carbidopa et 5 hydroxy-tryptophane acide folinique L’efficacité du traitement est variable et le pronostic global réservé même si la prise en charge a été précoce. La jeune femme phénylcétonurique souhaitant avoir un enfant doit auparavant se replacer sous un régime très strict pour éviter l’embryofœtopahie (malformations osseuses, cardiaques, et occulaires congénitales,une microcéphalie, une hypotrophie et une arriération mentale).

LA TYROSINEMIE HEPATO-RENALE (TYPE I) Son incidence est de l’ordre de 1 pour 100 000 à 120 000 naissances, elle est transmise sur le mode autosomique récessif. Le déficit enzymatique se situe au niveau de la dernière enzyme de la dégradation de la tyrosine, la fumaryl-acéto- acétate hydrolase (FAAH), dont le gène est localisé sur le chromosome 15 (15q23 – q25). Elle est responsable d'une atteinte hépatique sévère évoluant vers un hépatocarcinome, d'une insuffisance tubulaire complexe et d'une polyneuropathie périphérique aiguë d'allure porphyrique.

CATABOLISME DE LA PHENYLALANINE Phénylalanine hydroxylase TYROSINE Tyrosine aminotransférase Acide parahydroxyphénylpyruvique Acide homogentisique Acide maléylacétoacétique Acide fumarylacétoacétique Fumaryl acétoacétate hydrolase Ac. fumarique Ac. acétoacétique

VOIE DE CATABOLISME DE LA TYROSINE

Le déficit en FAAH cause l'accumulation du fumarylacéto- acétate (FAA), du maléylacétoacétate (MAA) et de leurs dérivés succinylacétoacétate(SAA) et succinylacétone (SA) maléylacétoacétate succinylacétoacétate succinylacétone

Le FAA et le MAA sont responsables d'un effet toxique au niveau du foie et, très probablement par leurs propriétés mutagènes, du développement de la néoplasie hépatique. La succinylacétone est responsable de la tubulopathie (syndrome de FANCONI) La pathogénie des crises neurologiques de type porphyrique est expliquée par l'accumulation de l'acide  -aminlévulinique secondaire au blocage de l'enzyme porphobilinogène synthétase par la S.A. δ Succinyacétone (SA) Acide  amino-lévulinique

Clinique : L’atteinte hépatique débute dans les premières semaines ou les premiers mois de la vie, avec syndrome hémorragique, ictère, œdèmes, ascite, hépatosplénomégalie. La tubulopathie représente la manifestation néphrologique majeure dont les signes biologiques habituels sont l'hyperaminoacidurie et l'hyperphosphaturie avec hypophosphatémie. Diagnostic biologique : La chromatographie des acides aminés, plasmatiques et urinaires Dosage de la succinylacétone et de l’acide -aminolévulinique dans les urines La présence dans le plasma et surtout dans les urines de succinylacétone est le signe pathognomonique de la tyrosinémie de type I

TYROSINEMIE DE TYPE I : AMINOGRAMME PLASMATIQUE

Traitement : Le but du traitement de la tyrosinémie de type I se fonde sur la réduction, voire l'abolition de la production de la SA et des autres métabolites toxiques. Le régime restreint en phénylalanine et tyrosine représente depuis longtemps la base du traitement de la maladie. A partir de 1978, la transplantation hépatique a offert une alternative thérapeutique efficace aux enfants tyrosinémiques. En 1992, on a proposé un nouveau principe de traitement de la maladie fondé sur l'inhibition de la deuxième enzyme de la dégradation de la tyrosine, la 4-hydroxy­ phénylpyruvate dioxygénase, par une nouvelle molécule : NTBC ou 2-(2 nitro-4-trifluorométhylbenzoyl)-1,3 cyclohexanedione

PRINCIPE DE L’ACTION METABOLIQUE DU NTBC

LA TYROSINEMIE DE TYPE II C’est le syndrome de RICHNER-HANHART. Il est dû à un déficit en tyrosine aminotransférase (TAT) Maladie autosomique récessive Elle associe une kératite herpétiforme et une hyperkératose palmoplantaire. Les lésions cutanées apparaissent en général après les lésions cornéennes. On rapporte également quelques cas de retard mental. Le diagnostic biologique repose essentiellement sur la chromatographie des acides aminés plasmatiques, le taux de la tyrosine est très augmenté. Le traitement est un régime restrictif en tyrosine et en phénylalanine.

DEFICIT EN TAT : CHROMATOGRAMME PLASMATIQUE

CONCLUSION