THÈME : MALADIES CARDIO-VASCULAIRES ENSEIGNEMENT COORDONNÉ THÈME : MALADIES CARDIO-VASCULAIRES - HYPERTENSION ARTÉRIELLE ATHÉROSCLÉROSE-ATHÉROTHROMBOSE

- Chimie thérapeutique : D. Guillaume (4 h) COURS MAGISTRAUX Aspects Physiologique et physiopathologique - Physiologie (vaisseaux et coeur) : M. Daoust (3h) - Biochimie Physiopathologique moléculaire et cellulaire : S. Kamel (2h) Épidémiologie- Génétique - Nutrition - Epidémiologie- Nutrition : C. Demailly (2h) - Génétique : N. Sévenet (2h) Séméiologie - Clinique : M. Brazier (2 h) Aspects thérapeutiques - Chimie thérapeutique : D. Guillaume (4 h) - Pharmacologie : Z. Massy, B. Gressier (7h) - Pharmacognosie : D. Mattar (3 h) - Pharmacie clinique : M. Brazier (2 h) Biochimie clinique : exploration M. Assicot (4h) Prise en charge médicale - HTA : Dr El Esper (1h) - Athérosclérose : Dr G. Jarry-Hermida (1h) Commentaires d ’ordonnance E. Housieaux (3 h)

3ème Année : Enseignement coordonné : maladies cardio-vasculaires Lundi matin Mardi matin Mardi après-midi Mercredi après-midi Amphi Lamarck Amphi Lamarck Amphi Moulonguet Amphi Lamarck Physiologie Mme Daoust 9-12 h00 Physiopathologie M. Kamel (8H00) Pharmacologie M. Gressier 14H-17H00 Séméiologie M. Brazier (14H00) 28-Avril-2 Mai Pharmacologie M. Massy (10H15) Epidémiologie Mme Demailly (16H00) Chimie thérapeutique M. Guillaume (8H00) Pharmacie clinique M. Brazier (14H00) Biochimie M Assicot (14H00) PharmacognosieMme Mattar 9-12 h00 5 Mai - 9 Mai Génétique M. Sévenet (10H15) Pharmacologie M. Gressier (16H00) Prise en charge médicale (M. El Esper, Mme Jarry) Chimie thérapeutique M. Guillaume (8H00) Commentaires d ’ordonnances M. Housiaux 15H00-17H00 12 Mai - 16 Mai Biochimie M. Assicot (10H15)

ANATOMIE ET PHYSIOLOGIE DU CŒUR ET DES VAISSEAUX PHYSIOLOGIE CARDIAQUE - Description du muscle cardiaque - Deux pompes (droit-gauche), enveloppe (péricarde) - Fonctionnement : travail mécanique - contraction (propulsion du sang) - relâchement (remplissage des oreillettes) - Potentiel de repos et d ’action : rôle des échanges ioniques. - Automatisme cardiaque VAISSEAUX - Description des artères, des veines et du système lymphatique - Vasomotricité : adaptation du calibre des vaisseaux aux besoins des organes - Hémodynamique (cours de biophysique : mécaniques des fluides loi de Poiseuille) - Définition de la tension artérielle (pression systolique et diastolique) - le pouls artériel

HTA : PHYSIOPATHOLOGIE Définition : trouble hémodynamique caractérisée par une élévation de la pression sanguine dans le système artériel (PA < 140/90 mmHg) HTA certaine : PA systolique ≥ 160 PA diastolique ≥ 95 mmHg 3 classes - HTA légère: 95 < PAD < 104 - HTA modérée 105 < PAD < 115 - HTA sévère PAD > 115 HTA essentielle = 90% des cas = maladie familiale plurifactorielle (environnement et génétique) HTA secondaires (phéochromocytome, Cushing) HTA iatrogènes ( réglisse, vasoconstricteurs, AINS….) Aspects hémodynamiques PA = Débit cardiaque x Résistance périphérique Anomalies du contrôle neuro-hormonal du tonus vasculaire Hyper-activité des systèmes presseurs : Système rénine-angiotensine, ADH… Hypo-activité des systèmes dépresseurs : système kinine-kallicréine, Prostaglandines, ... Physiopathologie complexe et mal comprise

ATHÉROSCLÉROSE : PHYSIOPATHOLOGIE Définition OMS 1954 Maladie caractérisée par un remaniement variable de l ’intima des artères de moyens et gros calibres consistant en une accumulation focales de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dépôts calcaires.” - “ Athéro” = “ bouillie ” (composition lipidique molle) Athérome ( ± 25%) - “ Scléros ” = “ dure ” (composition fibreuse) (± 75%) Quelles artères ? - Coronaires : Cardiopathies ischémiques (angor, Infarctus du myocarde) - Artères à visée encéphaliques (carotides, artères cérébrales) : Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC) - Artère des membres inférieurs : artériopathie oblitérante (gangrène) Conséquences Sténose artérielle (obstruction de l ’artère) Diminution de la lumière du vaisseau ISCHEMIE ( O2) : inadaptation entre besoins et apports en O2

BIOCHIMIE PHYSIOPATHOLOGIQUE Aspects moléculaire et cellulaire lumière du vaisseau Cellules endothéliales membrane basale intima Couche musculaire (cellules musculaires lisses) limitante élastique interne média limitante élastique externe Adventice (tissu conjonctif) Représentation schématique Coupe d ’une artère

Hypercholestérolémie et risque cardiovasculaire : Rôle des LDL oxydées Apo B100 Phospholipides Cholestérol L et E triglycérides LDL c Catabolisme Initiation : oxydation des AGPI Radicaux libres Élimination par les récepteurs aux LDL antiathérogène Propagation à d ’autres lipides Modification de l ’ApoB100 Élimination par les récepteurs “scavengers ” Macrophages Cellules spumeuses Athérogène ++ LDL oxydées

Composition de la plaque athéroscléreuse

Formation du centre athéromateux Radicaux libres ICAM et VCAM 1 2 3 4 5 Plaque d ’athérome

Formation de la plaque fibreuse Lumière vasculaire Cellules spumeuses Collagène et protéoglycannes IL1 TNFa intima Cellules endothéliales Thrombus Cellules musculaires lisses Cellules spumeuses Centre athéromateux Plaque athéroscléreuse stabilisée : pas de manifestations cliniques (sauf si sténose > 75% calibre artériel) Si Rupture de la plaque : formation d ’un thrombus = athérothrombose complications ischémiques ++ Rôle +++ de l ’inflammation (Mesures de CRP ultra-sensible)

SEMEIOLOGIE-CLINIQUE Séquence de formation de la plaque athéroscléreuse Age 20 ANS 40 ANS Fibro -athérome I II III IV V VII Cellules spumeuses Strie lipidique Pré -athérome Athérome Plaque fibrocalcaire VI Athéro-thrombose SANS SYMPTOMES AVEC OU SANS SYMPTOMES Symptômes cliniques - Angor stable (angor d ’effort) - Angor instable (aggravation de l ’angor stable) - Infarctus du myocarde (IDM) - AVC - Artérite des membres inférieurs

Facteurs de risques de l ’athérosclérose - Facteurs indépendants - âge (athérosclérose = maladie du vieillissement) - Sexe : avant 50 ans risque Homme > ++ risque femme, après 50 ans (ménopause) risque = (rôle ++ des estrogènes ?) - hérédité : approche gène-candidat, recherche de gènes de susceptibilité - Facteurs dépendants liés au mode de vie - Tabac : production de radicaux libres - Alimentation : régimes riches en graisses (graisses saturées) - obésité - sédentarité - stress - Facteurs dépendants liés à une maladie - HTA - Diabète - Hyperlipidémies : hypercholestérolémie +++

Épidémiologie- Génétique - Nutrition Maladies cardiovasculaires = 1ère cause de mortalité dans le monde occidental (> cancer) Cardiopathies ischémiques = 1ère cause de mortalité dans le monde (6.106 morts /an) AVC : 4 106 morts / an Pathologies coronariennes : 3 millions en France Finlande USA Allemagne France Japon Crète 100 200 300 400 Décès liés aux maladies cardiaques ischémiques (pour 100 000 habitants) Royaume uni Pays à forte mortalité cardiovasculaire : Finlande, Norvège, Royaume Uni, USA… “French Paradox” : existence d ’un gradient Nord Sud Pays à faible mortalité : Japon, Crète (Alimentation +++)

- Mutations affectant les canaux ioniques rénaux Génétique (en relation avec l ’enseignement de biologie moléculaire 1er cycle) - séquençage du génome humain (3 milliards de paires de nucléotides, 30000 gènes) - Enseignements des modèles animaux (souris KO) Génétique et HTA - Formes mendéliennes d ’HTA et physiologie rénale - Mutations affectant les hormones minéralocorticoïdes circulantes - Mutations affectant le récepteur aux minéralocorticoïdes - Mutations affectant les canaux ioniques rénaux - Mutations affectant le récepteur PPARg - Le système rénine-angiotensine Génétique et athérosclérose - système rénine-angiotensine - facteurs de coagulation - lipoprotéines apoE

Nutrition et pathogenèse - régimes riches en NaCl et HTA - régimes riches en lipides (Acides gras saturés) et athérosclérose Règles hygiéno-diététiques (prise en charge non médicamenteuse) But : correction des facteurs de risques - Facteurs liés au mode de vie - Tabac : production de radicaux libres - obésité - sédentarité : exercice physique ++ ( PA ) - stress - Facteurs diététiques - régime hyposodée et HTA - rapports Acides gras insaturés / AG saturés (AG monoinsaturés 50% ex acide oléique : huile d’olive ++) - Antioxydants : vitamines antioxydantes (Vit C, Vit E) consommation de fruits et légumes ++ (polyphénols) : - effets + sur l ’artère (améliorent la fonction endothéliale) - effets antioxydants ++

PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE Chimie thérapeutique - Identification - Synthèse - relation structure-activité - principales indications Pharmacognosie Pharmacologie - Principales substances utilisées - Mécanisme d ’action - description des effets secondaires - combinaison de substances Substances thérapeutiques de synthèse Substances thérapeutiques naturelles (hétérosides cardiotoniques) Pour chaque famille thérapeutique

PRINCIPALES CLASSES THÉRAPEUTIQUES Prise en charge thérapeutique de l ’HTA - Médicaments sympatholytiques - d ’action centrale - ß bloquants = antagonistes ß adrénergiques - a bloquants = antagonistes a adrénergiques - Diurétiques - Thiazides et diurétiques apparentés - Diurétiques de l ’anse (furosémide) - Diurétique d ’épargne potassique (spirolactones, amilorides…) - Vasodilatateurs - directs (dihydralazine) - dérivés nitrés - antagonistes calciques - Inhibiteurs de l ’enzyme de conversion (IEC) - Antagonistes des récepteurs de l ’angiotensine II Prise en charge thérapeutique de l ’angor - Dérivés nitrés - ß bloquants - Inhibiteurs calciques - Amiodarone (cordarone) - Anticoagulants (angor instable) - antiaggrégants plaquettaires (aspirine)

Prise en charge thérapeutique de l ’infarctus du myocarde Traitement d ’urgence - Calmer la douleur : analgésiques majeurs (morphine et dérivés) - limiter la taille de l ’infarctus : reperfusion (thrombolytiques ou angioplastie) - Héparine - Aspirine 250 mg/j (réduit la mortalité) - ß bloquants - IEC Phase aiguë (1 semaine d ’évolution) - Maintien en unité de soins intensifs coronariens - administration : héparine, antiarythmiques, aspirine, ß bloquants, IEC, dérivés nitrés, diurétiques) Phase chronique Prévention secondaire de l ’IDM (prévention des récidives) - Aspirine et/ou antiplaquettaires - Statines ++ (corriger l ’hyperlipidémie, diminuer l ’inflammation) - ß bloquants et IEC au long cours - Anticoagulants oraux - règles hygiéno-diététiques (diète méditerranéenne, arrêt du tabac... ) Prise en charge thérapeutique de l ’hyperlipidémie Les statines = inhibiteurs de l ’HMG CoA (Prévention primaire et secondaire) Les fibrates Les séquestrants d ’acides biliaires

Optimisation thérapeutique PHARMACIE CLINIQUE Critères de choix thérapeutique de l ’HTA - classification des hypertendus : trois classes ABC risque s ’élève A C (fonction des facteurs de risque, des retentissements CV) Facteurs de risque retentissements CV Groupes - - A + - B + + C Stratégie thérapeutique : croisement des chiffres tensionnels avec le groupe du malade Catégorie tensionnelle Groupe A Groupe B Groupe C 130-139/85-89 Hygiéno-diététique Hygiéno-diététique médicaments 140-159/90-99 Hygiéno-diététique Hygiéno-diététique médicaments 12 mois 6 mois >160/>100 médicaments médicaments médicaments Optimisation thérapeutique - optimisation posologie : souci d ’observance - Voie d ’administration - Prévention de l ’iatro pathogénie : effets indésirables et associations médicamenteuses

BIOCHIMIE CLINIQUE EXPLORATRICE Objectifs : description des principaux examens biologiques utilisés pour le diagnostic et pour évaluer l ’efficacité d ’une thérapeutique. Exploration des anomalies lipidiques (EAL) - Pré-requis : métabolisme des lipoprotéines circulantes - Exploration : méthodes de dosage, “normales”, indication - Aspect du sérum (clair, opalescent, lactescent) - Cholestérol total ( < 5,2 mmol/l, < 2 g/l ) - triglycérides (< 2,3 mml/l, < 2 g/l) - LDL cholestérol - HDL cholestérol - Apo AI et B - Lipoprotéinogramme - Lp a Marqueurs biochimiques prédictifs des accidents cardiovasculaires (CRP hs) Marqueurs biochimiques de l ’IDM (enzymes cardiaques, myoglobine, troponine) Exploration biochimique de l ’insuffisance cardiaque Exploration de base d ’une anomalie lipidique (sujet à jeun depuis 12 h) Typage de l ’hyperlipidémie et appréciation du risque CV

- Recommandations de l ’ANAES

PRISE EN CHARGE MÉDICALE DE L ’HTA ET DE L ’ATHÉROSCLÉROSE - Intervenants : médecins spécialisés (Praticien hospitalier) - Prise en charge globale du patient - Prescription médicamenteuse - Prescription et réalisation d ’examens spécialisés (angioplastie et pose de stent)