Les traitements actuels et futurs de l’ostéoporose Philippe ORCEL Fédération de Rhumatologie Centre Viggo Petersen Hôpital Lariboisière

Mécanisme d’action des médicaments Anaboliques osseux : stimulent la fonction ostéoblastique, diminuent l’apoptose des ostéoblastes Anti-ostéoclastiques : inhibent la résorption (différenciation, activité des ostéoclastes), augmentent l’apoptose des ostéoclastes

Classes pharmacologiques Anti-ostéoclastiques Estradiol (THS) SERMs, SAS Bisphosphonates Calcium/Vitamine D Ostéoprotégérine Anaboliques Fluor Strontium Parathormone Statines

Validation des traitements méta-analyse essai clinique randomisé cohorte rétrospective THS raloxifène tibolone calcitonine etidronate alendronate risédronate parathormone strontium + ++ ++ (+) - + +++ ++ +

Traitement hormonal Clé de voûte du traitement préventif Action anti-ostéoclastique : diminution du remodelage augmentation de l’apoptose des Ocs diminution de l’apoptose des Obs Action dose-dépendante

Traitement hormonal Prévient l’accélération de la perte osseuse Protection (~50%) contre les fractures Nécessité d’un traitement prolongé Proposer à toute femme à la ménopause, sauf contre-indication vraie Problèmes : motivation, contrainte, crainte du cancer du sein, risque vasculaire…

Raloxifène (Evista®, Optruma®) Alternatives au THS Raloxifène (Evista®, Optruma®) Bisphosphonates (Didronel®, Fosamax®, Actonel®)

Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) Agoniste Système Cardio-vasculaire Os Antagoniste Sein Utérus

Brzozowski et al, Nature 1997

Shughrue et al 1996, Arts et al 1997 SNC Os Vaisseaux Poumons Sein Foie Utérus a b et a b et b b a a a alpha bêta Shughrue et al 1996, Arts et al 1997

Raloxifene : actions thérapeutiques Augmentation de la DMO lombaire et fémorale et ralentissement du remodelage osseux (<estrogènes) Diminution de l’incidence des tassements mais pas des fractures non vertébrale Pas d’évaluation sur la perte osseuse induite par la corticothérapie

Données à 3 ans : tassements vertébraux 25 RR 0,7 (0,6 - 0,9) Placebo RLX 60 20 15 nouvelle fracture vertébrale % de femmes avec une 10 RR 0,5 (0,3 - 0,7) 5 Sans antécédent de fracture vertébrale Avec antécédent de fracture vertébrale Ettinger et al. JAMA 1999

Données à 3 ans : fractures non vertébrales 15 10 5 Placebo RLX p = 0,244, NS Pourcentage de patientes avec une nouvelle fracture 6 12 18 24 30 36 Mois Ettinger et al. JAMA 1999

Raloxifène : tolérance Bonne tolérance générale Risque accru d'accidents thrombo-emboliques veineux comparable au THS Pas d'effet sur les fonctions cognitives Bonne tolérance utérine Bonne tolérance mammaire : réduction du risque de cancer du sein

Bisphosphonates Étidronate (Didronel®) Alendronate (Fosamax®) Risédronate (Actonel®)

Mécanisme d’action des bisphoshonates Anti-ostéoclastiques Action prolongée : accumulation dans le tissu osseux risque potentiel de toxicité…? Spécificité osseuse : pas d’effets bénéfiques ni indésirables extra-osseux (sauf digestifs)

Actions thérapeutiques Augmentation de la DMO lombaire et fémorale Diminution de l’incidence des tassements et des fractures non vertébrale (alen, risé) Prévention de la perte osseuse induite par la corticothérapie

Alendronate : précocité de la réduction du risque de fracture 6 12 18 24 30 36 * 59% reduction (P = 0.03) 5.0 4.0 2.0 vertébrales * 1.0 2.0 3.0 6 12 18 24 30 36 63% reduction (P = 0.014) col fémoral Pbo Pbo Cumulative Incidence (%) Aln Aln * Significantly different from placebo Time (months) Étude FIT, données MSD.

Risedronate, étude VERT-MN : déoxypyridinoline/créatinine Contrôle Ris 5 mg 10 * n = 114 -10 % Changement moyen / inclusion n = 118 -20 *# *# -30 *# *# * p £ 0,05 vs. valeur initiale # p £ 0,05 vs. contrôle *# *# -40 6 12 18 24 30 36 Mois À 6 mois, pour le Ris 5, Nadir : - 33 % (p < 0,001)

Risedronate, VERT-MN : DMO Lombaire à 3 ans Contrôle Ris 5 mg 9 *# 8 *# 7 n = 158 *# 6 *# Vaiation moyenne par rapport à l’inclusion (%) 5 *# * p £ 0,05 vs. valeur initiale # p £ 0,05 vs. contrôle 4 3 2 * * 1 n = 134 -1 6 12 18 24 30 36 Mois À 36 mois, Ris 5 vs contrôle : + 5,9 ± 0,7% (p < 0,001)

Risedronate, VERT-MN : DMO au col fémoral à 3 ans 4 Contrôle Ris 5 mg 3 *# *# *# * 2 *# n = 231 Vaiation moyenne par rapport à l’inclusion (%) 1 * p £ 0,05 vs. valeur initiale # p £ 0,05 vs. contrôle -1 n = 206 -2 6 12 18 24 30 36 Mois À 36 mois, Ris 5 vs contrôle : + 3,1 ± 0,7% (p < 0,001)

Risedronate, incidence des fractures vertébrales à 3 ans - 41 % (p < 0,003) - 49 % (p < 0,001) 18 35 16 n = 678 30 14 n = 346 * Patientes (%) avec nouvelle(s) fracture(s) vertébrale(s) 25 12 * n = 696 10 20 8 n = 344 15 6 10 4 5 2 VERT-MN VERT-NA Contrôle (n = 678) Ris 5 mg (n = 696)

Risedronate, incidence des fractures vertébrales à 1 an - 65 % (p < 0,001) - 61 % (p < 0,001) 14 6 n = 660 n = 334 12 5 10 Patientes (%) avec nouvelle(s) fracture(s) vertébrale(s) 4 8 * 3 * 6 n = 333 2 n = 669 4 1 2 VERT-MN VERT-NA Contrôle (n = 678) Ris 5 mg (n = 696)

Risedronate, incidence des fractures non vertébrales à 3 ans - 39 % (p = 0,023) - 33 % (p = 0,063) 9 20 8 n = 815 7 15 n = 406 6 * Patientes (%) avec nouvelle(s) fracture(s) non vertébrale(s) 5 n = 812 10 n = 406 4 3 5 2 1 VERT-MN VERT-NA Contrôle (n = 678) Ris 5 mg (n = 696)

Risedronate, étude “HIP”

Principes d’utilisation des bisphosphonates Pour tous : hors des repas, loin du calcium Didronel® : schéma cyclique = 2 sem/trimestre prise en milieu de matinée Fosamax®, Actonel® : prise quotidienne à jeun, à distance de toute prise alimentaire ou calcium bientôt des formes hebdomadaires: Fosamax 70® OW

Ne pas oublier… Supplément calcium-vitamine D Activité/exercice physique Éviction des facteurs de risque Prise en charge des conséquences des fractures (antalgiques…)

Perspectives thérapeutiques Parathormone Strontium Statines Ostéoprotégérine

PTH : effets osseux Effets délétères à forte dose continue : ® HPT 1 et 2 données expé : perte osseuse (­ résorption) Effet anabolique potentiel : reconnu dès 1932 Selye : ostéosclérose chez animaux traités par injections intermittentes d’extraits PT Développement préclinique modèles animaux

Effects of hPTH(1-34) on osteoblasts and osteoclasts in male rats *p<0.05, †p<0.01, ‡p<0.001 vs Vehicle 35 Vehicle SC 1 h/day 2 h/day Continuous † 30 25 ‡ 20 * Trabecular Bone Perimeter % 15 The differential effects of chronic and intermittent exposure to parathryoid hormone are well-known. Chronic or continuous exposure to parathyroid hormone leads to bone resorption and hypercalcemia whereas intermittent exposure stimulates bone formation. Sprague-Dawley rats were exposed to human parathyroid hormone (1-34) [hPTH(1-34)] under the following conditions: control (vehicle injection), daily subcutaneous injection, or intermittent via infusion for 1 hour per day, 2 hours per day, or continuously. Subcutaneous and 1 h/day infusion of hPTH(1-34) increased mineral apposition and bone formation rates, as indicated by the significant effect on osteoblast perimeter, with no increase in osteoclast perimeter. Dobnig H and Turner RT. The effects of programmed administration of human parathyroid hormone fragment (1-34) on bone histomorphometry and serum chemistry in rats. Endocrinology 1997;138:4607-4612. 10 5 Osteoblast Osteoclast Dobnig and Turner. Endocrinology 1997

rhPTH(1-34) increases strength of monkey vertebrae 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 *† * 4000 5000 6000 7000 8000 * * * * Stiffness (N/mm) Yield Force (N) The effects of daily intermittent treatment of recombinant human parathyroid hormone (1-34) (rhPTH(1-34) (LY333334) were assessed in monkeys. Adult cynomolgus monkeys were randomized into four groups: 1) sham surgery with vehicle control (Sham), 2) bilaterally ovariectomized (OVX) receiving vehicle, 3) bilaterally ovariectomized receiving 1 µg/kg (PTH1), or 4) bilaterally ovariectomized receiving 5 µg/kg (PTH5). Study medication [rhPTH(1-34)] or vehicle was administered daily by subcutaneous injection for 18 months. Compression testing of the third and fourth lumbar vertebrae to obtain yield force and stiffness. Yield force is the maximum load sustained by the specimen for the linear portion of the load-displacement curve. Stiffness was calculated as the maximum slope of the load-displacement curve. The biomechanical indicators of strength (yield force and stiffness) were significantly greater for PTH than for OVX. Yield force and stiffness for PTH1 and PTH5 were significantly greater than for OVX. Yield force for PTH5 was also significantly greater than sham. Ovariectomy significantly reduced bone strength, whereas rhPTH(1-34) treatment prevented the loss of strength associated with ovariectomy. At the higher dose, rhPTH(1-34) increased strength above levels seen in sham animals Sato M, Westmore M, Clendenon J, Smith S, Hannum B, Zeng GQ, Brommage R, Turner CH. Three-dimensional modeling of the effects of parathyroid hormone on bone distribution in lumbar vertebrae of ovariectomized cynomolgus macaques. Osteoporos Int. 2000;11:871-880 Sham OVX PTH1 PTH5 Sham OVX PTH1 PTH5 *p<0.05 OVX<Sham, PTH1, PTH5 †<0.05 PTH5>Sham Sato et al. Osteoporosis Int 2001

Effects of rhPTH(1-34) on bone structure in Ovx monkey vertebrae The effects of daily intermittent treatment of recombinant human parathyroid hormone (1-34) (rhPTH(1-34) (LY333334) were assessed in monkeys. The fifth lumbar vertebrae were scanned by quantitative computed tomography (QCT), with examples of cross-sections along the transverse and midsagittal planes shown here. Centrum QCT slices were analyzed for static histomorphometry parameters. Lower density trabecular bone in the OVX showed the greatest response to parathyroid hormone. rhPTH(1-34) appeared to convert low-density bone into medium density bone after 18 months of treatment. This shift in bone mineral density led to a reduction in effective strain, indicating a greater resistance to failure for vertebrae loaded in compression. Sato M, Westmore M, Clendenon J, Smith S, Hannum B, Zeng GQ, Brommage R, Turner CH. Three-dimensional modeling of the effects of parathyroid hormone on bone distribution in lumbar vertebrae of ovariectomized cynomolgus macaques. Osteoporos Int. 2000;11:871-880 Sato et al. Osteoporosis Int 2001

PTH et ostéoporose Etude Neer et al, NEJM 2001 Prospective, randomisée, double-aveugle, multinationale Femmes ménopausées + TV Placebo, 20 g, ou 40 g rhPTH-(1-34) (Eli Lilly and Co.) par auto-injection quotidienne pendant 2 ans Calcium 1g/j, vitamine D 400-1200 IU/j

Etude PTH : baseline Placebo 448 69 ± 7 21 ± 8 2.3 ± 1.8 62% 0.82 ± 0.17 PTH 20 444 69 ± 7 21 ± 8 2.3 ± 1.8 60% 0.82 ± 0.17 PTH 40 434 70 ± 7 21 ± 8 2.3 ± 1.8 58% 0.82 ± 0.17 N Age Years PMP # of Vertebral Fractures % with 2 Vertebral Fractures PA Spine BMD (g/cm2)

PTH : évolution de la DMOL *** 16 PTH 40 14 *** 12 PTH 20 10 *** % Change (±SE) *** 8 *** 6 *** *** 4 *** 2 Placebo 3 6 12 18 Months *** p < 0.001 vs. Placebo

Etude clinique de prévention des fractures par la rhPTH (1-34) : risque fracturaire RR 0.31 (95% CI, 0.19 to 0.50)* RR 0.35 (95% CI, 0.22 to 0.55)* 0% 14 12 25% 10 8 Risque relatif (RR) 50% % de femmes 65% 69% 6 4 75% 2 64 22 19 100% Placebo (n=448) rhPTH 20 (n=444) rhPTH 40 (n=434) No. de femmes présentant > 1 fracture Neer R et al. N Engl J Med. 2001;344:1434-41.

Effet d’une pré-incubation de 1 h avec 10–8 M de bPTH(1-34) sur l’apoptose d’ostéoblastes et d’ostéocytes, cultivés en présence de 10–7 M de dexamethasone (Dex) Jilka et al, J Clin Invest

Etude PTH : évolution de la DMO à 1 an QCT DEXA Lane et al, JCI 1998;102:1627-1633.

Strontium ranelate : données précliniques Stimule d’activité de formation : cultures pré-Oblastes (Canalis et al, Marie et al) rats normaux en croissance (Arlot et al) Action anti-résorptive ostéoclastes isolés et cultures de précurseurs (Baron et al) rates Ovx ou immobilisées (Marie et al) Améliore la résistance osseuse des os de rat (Ammann et al) Pas de trouble de minéralisation (Boivin et al)

Conclusions de l’étude STRATOS Bonne tolérance générale et osseuse du ranélate de strontium À la dose de 2 g/jour, on observe : augmentation significative de la DMOL (2,9%/an) diminution significative du nombre de patients avec de nouvelles fractures vertébrales au cours de la 2ème année (44%). Etude SOTI/TROPOS : 1ers résultats encourageants…

Statines V S2 S5 Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins Mundy G et al. Science 1999

V V 4j Si V S 7j Si

Statines et risque fracturaire Études d’observation contradictoires Une étude d’intervention (Reid et al, 2001) : pravastatine avec analyse des fractures comme évenement indésirable dans un essai prévention cardiovasculaire. Pas d’effet, mais… Espoir d’études d’intervention avec fractures comme critère principal …??

OC mature précurseur OC OPG RANKL ostéoblaste cellule stromale

Ostéoprotégérine : données cliniques préliminaires Essai clinique phase I/II : OPG Amgen Bekker et al, JBMR 2001 52 femmes menopausées : 3 mg/kg OPG (injection SC unique) Suppression de la résorption dès J3- J4 (-80%) et de durée prolongée (28 j) Bonne tolérance

Ostéoprotégérine : données cliniques préliminaires Effet-dose de l ’OPG sur la résorption osseuse (NTx) chez des femmes ménopausées (Bekker et al, JBMR 2001)

Conclusions Nouveaux traitements anti-ostéoclastiques : nouvelles opportunités de traitement de l’ostéporose post-ménopausique. intérêt potentiel des actions extra-osseuses des SERMs profil efficacité-tolérance des bisphosphonates intermittents (oral hebdo, IV semestriel…) Perspectives proches avec certains agents anaboliques: PTH, strontium… Nécessité d’évaluer des stratégies combinées.