Antibiothérapie probabiliste Le challenge des premières heures du sepsis Benoît Veber, CHU Charles Nicolle, Rouen

Empirique: qui procède de l’expérience ou du hasard !! Probabiliste: calculé et réfléchi

= Prescription réalisée avant que ne soient connues : AtbTT probabiliste = Prescription réalisée avant que ne soient connues : la nature la sensibilité du micro-organisme responsable de l’infection TT admis pour être efficace dans la situation Prescription raisonnée et non pas « aveugle »

Faut-il donner une antibiothérapie? Si oui: - Quand la commencer ? - Après ou avant prélèvements bactériologiques ? - Quel traitement antibiotique ?

Antibiothérapie probabiliste influence-t-elle le pronostic vital ?

AtbTT probabiliste influence-t-elle le pronostic vital des patients septicémiques ? Septicémies : Leibovici, AAC, 1997 2124 patients, septicémie à BGN Mortalité (P = 0,0001) + 18% si antibiothérapie adaptée + 34% si antibiothérapie inadaptée

The overall 28-day mortality was 28% (250/904): 24% (168/693) in the adequately treated group 39% (82/211) in the inappropriate therapy group P = 0.001

Pronostic selon la qualité du traitement AB et sévérité 1 339 pts, 30 réanimations Bactériémies communautaires 0,8 0,6 Choc septique AB inapproprié Choc septique AB approprié Sepsis AB inapproprié Sepsis AB approprié Survie % 0,4 0,2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Jours Valles J et al. Chest 2003,123:1615

Community-acquired bloodstream infection in critically ill adult patients Vallés J. Chest 2003; 123:1615-1624 Analyse multivariée: Les paramètres indépendants qui prédisent le décès à l’admission: Le score Apache II ≥ 15 (OR: 2,42) L’apparition d’un choc septique (OR: 3,22) Une antibiothérapie inappropriée (OR: 4,11) Associée de façon indépendante à une porte d’entrée inconnue (OR: 2,49)

Impact de l’antibiothérapie initiale: Pneumopathies post op Groupe microbiologiquement prouvé Patients ventilés (n=257) Hazard-ratio=1.2, 95%CI=[.6-2.1], p=0.63 Dupont H. Intensive Care Med 2003;29:179-88

Traitement probabiliste des infections post-opératoires Traitement adapté ( n=46) Traitement inadapté n=54) Durée de séjour Nbre de réinterventions (% pts) Nbre de décès (% 20±3 45 (39%) 12 (26) 34±4 * 103 (57%) * 27 (50)* 100 péritonites post-opératoires Analyse multivariée : sont prédictifs de surmortalité : - Choc (OR=3,6) - Apache II > 21 (OR=2,3) - Age > 62ans (OR=1,9) - AtbTT inadaptée (OR=1,6) Montravers, Clin Infect DIs 1996:23:486

AtbTT probabiliste influence-t-elle le pronostic vital des péritonites ? Mosdell, Ann Surg 1991 étude rétrospective sur 229 péritonites communautaires AtbTT initiale adaptée : diminution des complications et des réinterventions (18,9% versus 51%) réduction de la durée de séjour (9,6 jours versus 18,5 jours) moindre mortalité (5,6% versus 12,2%)

Ibrahim, chest 2000

Fraser A. Am J Med, 2006 Benefit of appropriate empirical antibiotic treatment : thirty-day mortality and duration of hospital stay Etude prospective multicentrique : 3 hôpitaux d’Allemagne, Israël, Italie 240 lits de médecine dont 94 de réa Comparaison de 2 cohortes de patients fébriles non immunodéprimés 3529 patients inclus 895 patients: documentation microbiologique + « outcome » Atb initial inappropriée dans 36% des cas Mortalité globale à J 30: 20,1% atb inappropriée 11,8% atb appropriée

Fraser A. Am J Med, 2006 Variable OR 95% CI P Inappropriate antibiotic treatment 1.58 0.99-2.54 .058 Age          1.02 1.00-1.04 .010 Polymicrobial infection 1.88 1.07-3.30 .028 Bloodstream infection 1.68 1.04-2.71 .036 Respiratory and unknown sources of infection 2.50 1.44-4.36 .029 Septic shock 2.53 1.07-5.97 .034 Coma 3.34 1.13-9.88 Bedridden 1.09-3.23 .023 Malignancy (any) 1.65 0.98-2.76 Acute renal failure 1.70 0.94-3.08 .081 Chronic renal failure 1.92 1.08-3.93 .025 OR = odds ratio; CI = confidence interval. Multiple Logistic Regression Model for Thirty-Day Mortality

Nseir S. Crit care med, 2006 Analyse multivariée Etude prospective sur 857 patients BPCO surinfectés 304 bactéries documentés dont 75 BMR

CCM 2007; 35: 1888-1895

Méta analyse: Rôle de l’antibiothérapie initiale ATB adaptée ATB inadaptée Kollef (95) Alvarez-lerma (96) Luna (97) Rello (97) Sanchez-nieto (98) Ruiz (2000) Dupont (2001) Dupont (2003) Combinées 0.1 1 10 Odds ratio Mortalité Mortalité ATB inadaptée/adaptée : 45,9% vs 28,3% Odds ratio : 2,2 [IC95 : 1,3-3,5], P = 0,001

ABpie < 4h (61%) après admission = réduction: TIMING of ANTIBIOTIC ADMINISTRATION and OUTCOMES for MEDICARE PATIENTS HOSPITALIZED with COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA Peter M.HOUCK, Dale W.BRATZER, Wato NSA, Allen MA, John G.BARTLETT. Arch Intern Med, 2004 164:637-644 18 209 pts >65 ans, PAC hospitalisée (REA: 12%), IVG: 31%; pas d’ABpie préhospitalière: 76%; mortalité hospitalière = 7% ; à J + 30: 12% ABpie < 4h (61%) après admission = réduction: Mortalité hosp: 6,8% vs 7,4% = -15% (OR: 0,85; IC: 0,74-0,98) Durée de séjour > 5j: 42% vs 45% (OR 0,9; IC: 0,83-0,96) Diminution > 1200 décès/an pneumonies hospitalisées sans Tt antérieur +++

Circonstances justifiant une antibiothérapie probabiliste en urgence avant le résultat des prélèvements bactériologiques?

Les grandes urgences infectieuses Mettent en jeu le pronostic vital : Septicémies et purpura fulminans Etats de choc septique d’origine chirurgicale, notamment : Péritonites Angiocholites sur obstacle Pyélonéphrites sur obstacle Gangrènes gazeuses Cellulites ou fascites à streptocoques et/ou à germes anaérobies

Les grandes urgences infectieuses Atteintes du système nerveux central : Méningites purulentes communautaires Méningo-encéphalites aiguës virales Paludisme pernicieux

Les grandes urgences infectieuses Pneumopathies hypoxémiantes : Communautaires : S. pneumoniae Pneumocystis carinii chez le patient VIH Nosocomiales : SAMR BGN (P.aeruginosa, K.E.S., A. baumanii, …) Diphtérie

Les grandes urgences infectieuses : le terrain Le patient immunodéprimé : Infection chez l’asplénique Neutropénique fébrile (<1000 GB/mm ) Aspergilloses et candidoses invasives Le patient infecté et porteur d’une prothèse vasculaire Fractures ouvertes chez le polytraumatisé

Toute fièvre rapportée à une infection bactérienne ne justifie pas en urgence et obligatoirement une atbTT probabiliste

Prélèvements microbiologiques à visée diagnostique Toujours réalisable en milieu hospitalier le plus tôt possible quelque soit le degré d’urgence : Hémocultures Ponction percutanée : cellulite médiastinite ECBU et bandelette urinaire ? Aspiration trachéale ou PBDP chez le patient intubé ? Mise en culture d’un cathéter ?

Comment choisir l’atbTT probabiliste ? Pari microbiologique en fonction du caractère : nosocomiale colonisation puis infection (Lucet, CID, 1996) écologie bactérienne locale communautaire en fonction du terrain en fonction de la porte d’entrée suspectée en fonction des examens directs des prélèvements bactériologiques

Bon usage des antibiotiques (ANDEM, RPC, 1996) Vitesse de bactéricidie Antibiotiques de réserve imipénème, Tazocilline, ceftazidime, céfépime, C3G, amikacine, ciprofloxacine, vancomycine Pas d’efficacité supérieure démontrée in vitro et in vivo vis-à-vis de souches bactériennes multi Sensibles Tienam versus amoxicilline = pneumocoque, -lactamine S. céfotaxime ou Tazo versus amoxi = E. coli, amoxi S. Amiklin versus genta = E. Coli, genta S. Cipro versus ofloxacine = E. coli, oflo S. Gain possible : essentiellement sur le spectre Atb probabiliste en attente du diagnostic microbiologique

S.aureus méticilline sensible OX P Penicilline G S oxacilline S vanco/ teico S kanamycine S gentamicine S tobramycine S Tetracyclines S erythro/linco S pristinamycine S sulfamides S bactrim S chloramphenicol S Pefloxacine S rifampicine S fosfomycine S ac fusidique S Va Tec K GM TM TE PT E L MO SSS TMP SXT C PEF RIF Fos FA

E. coli Phénotype sauvage TIC AMX PIP MEC E. coli Phénotype sauvage CT TCC TZP MA AMC CAZ FOX CTX IPM AT FEP MOX

Amk et genta

« Il faut toujours changer une équipe qui gagne » pour l’antibiothérapie la plus simple efficace objectif indispensable pour préserver l’avenir

PAVM : FREQUENCE DES BMR Trouillet et coll , Am J Respir Crit Care med , 1998 , 157: 531

Relation Consommation ATB / R Goossens, Lancet 2005; 365: 579-87

Historique de la résistance bactérienne A Fleming. Br J Exp Pathol 1929 S.Aureus sécréteur d’une pénicillinase P OX AMC FOX N AMX

«Viser juste et à bon escient» et non pas «taper large»

CCM 2007; 35: 1888-1895

Randomized trial of combination versus monoterapy for the empiric treatment of suspected VAP Heyland DK, Crit Care Med, 2008

Empiric antibiotic therapy for suspected VAP: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Aarts MA, Crit Care Med, 2008 Mortality in pooled trials comparing monotherapy to combination therapy. There is no evidence that combination therapy improves survival vhen compared with monotherapy.

Quelle posologie initiale ? Concentrations d’atb efficace dès les premières administrations Moore, Am J Med,1984 89 patients de réanimation, bactériémies à BGN Mortalité : fonction du premier pic d’aminoside 20,9% si infra thérapeutique 2,4% si concentration en zone thérapeutique Sensibilité déterminée in vitro avec un inoculum calibré Inoculum peut être très élevé in vivo Forte posologie initiale

Pharmacocinétique Pharmacodynamie corrélations Pk Pd Pic 10 Pic / CMI Concentration Aire sous courbe 5 CMI Temps > CMI Vallée 4 8 12 16 20 24 Heures

Bactéricidie concentration ou temps dépendant pic C.M.I. résiduel Temps Concentration de saturation des sites de pénétration cellulaires des aminosides

Nouvelles Résistances Bactériennes « en ville » Résistance de type « CTX-M » E.coli BLSE communautaires Concerneraient 30% des souches à Chicago Pb du traitement en ville des infections urinaires Passage possible à Klebsiella Risque de diffusion à l’intérieur de l’hôpital En France: 1% des souches Lavigne JPh, J Clin Micro 2007 1,7% d’entérobactéries BLSE Galas M. AAC, 2008 A suivre …. !!!

E.coli BLSE CTX-M15

Nouvelles Résistances Bactériennes « en ville » Résistance du staphylocoque SAMR Oxa R, sensible aux autres antibiotiques Souches virulentes Toxine PV Vie collective (équipe de sport) Pédiatrie qqles % des souches A suivre !!!

la PCT intervient dans la décision de traiter. L’atbTT aux urgences pour infection respiratoire: place de la PCT ? M.Christ-Crain (…) B.Müller, The Lancet, 2004 Etude d’impact Pro-RESP : infections broncho-pulmonaires (n=243) Groupe PCT : la PCT intervient dans la décision de traiter. (n=119) (n=124) Une étude d’impact rigoureuse : randomisée 2 bras (recrutement statistiquement identique) => LANCET  « article publié dans le Lancet, garantissant le sérieux de cette étude d’impact »

groupe Standard ( ) vs groupe PCT ( ) PCT et atbTT des infections respiratoires aux urgences M.Christ-Crain (…) B.Müller, The Lancet, 2004 groupe Standard ( ) vs groupe PCT ( ) 2 groupes statistiquement identiques grpe std / grpe PCT CAP 38% / 34% AEBC 26% / 23% Bronch.Aiguë 26% / 23% Exacerb asthme 3% / 8% Autres 8% / 12% “Vous pouvez être assurés de la validité des résultats obtenus” Hospitalisat° durée de séjour rechute décès

M.Christ-Crain The Lancet, 2004 -10% Taux de prescription atb (%) -56% « Avec la PCT, vous pouvez économiser 50 % d’AB pour la 1ere cause de prescription (75% des prescriptions) d’AB »

Patiente de 25 ans T° = 39°C, GB à 2000 Marbrée, fc à 120/min, PA 90/45 douleur de la fosse lombaire droite depuis 12 heures Pollakiurie depuis 24h associée à des brûlures mictionnelles Diagnostic de pyélonéphrite avec signes de gravité Antibiothérapie probabiliste ?

IU communautaires FQ ou C3G (céfotax. Ceftriaxone) Infections urinaires IU communautaires FQ ou C3G (céfotax. Ceftriaxone) Bithérapie dans les formes graves avec hypo PA C3G + FQ ou aminoside (netilmicine ou gentamicine) FQ + aminoside Mais  résistance du E. coli en ville CTXM (Bétalactamase à spectre élargie) quelques % mais …

ED PL: nombreux cg-, PNN élevés, glu 

Méningites communautaires (Conférence d’experts SFAR 2003) Purpura fulminans = C3G (céfotax. ou céftriaxone) iv immédiat Méningite avec signes de localisation C3G + vancomycine Puis TDM et PL Importance de l’ED du LCR: Cg + (pneumo)  C3G + Vanco (40 à 60 mg/kg/j) Cg - (méningo)  C3G ou amoxicilline Bg + (listéria)  amoxi (200mg/kg/j) + genta (3à 5 mg/kg/j) Bg – (H. influenzae)  C3G (céfotaxime 200 à 300mg/kg/j) Si ED négatif, atbTT fonction cellularité et biochimie Liquide trouble (PNN), glu   C3G + vanco LCR clair lymphocytaire, glu   amoxi + gente + antituberculeux LCR lymphocytaire , glu nl  aciclovir

Faut-il donner une antibiothérapie? Si oui: - Quand la commencer ? - Après ou avant prélèvements bactériologiques ? - Quel traitement antibiotique ?

Pneumopathies communautaires (Consensus PAC 2006) Association d’atb iv: céfotax. (2g/8h) ou céftriaxone (2g/j) + Erythro (1g/8h) ou lévofloxacine (500x2) En cas d’allergie prouvée aux bétalactamines et C3G Glycopeptide + levofloxacine

Péritonites (Conférence d’experts SFAR 2003) Traitement chirurgical satisfaisant Péritonites communautaires: Amoxi-clavu (2g x 3/j) + aminoside (genta ou netilmicine 5 mg/kg) Ticar-clavu (5g x 3/j) + aminoside Cefotax ou ceftriaxone + aminoside + métronidazole : schéma possible Entérocoque : Rôle pathogène reconnu; Pas de consensus pour le TT Péritonites primaires du cirrhotique Amoxi-clavu (1,2g / 6h) ou céfotaxime (2g / 8h) ou céftriaxone (2g/j) Résistance des entérobactéries en ville ? Importance des prélèvements per-opératoire

Angiocholites (Conférence d’experts SFAR 2003) Angiocholite aiguë communautaire: Amoxi-clavu + genta ou netil Ticar-clavu Pipéracilline + métronidazole Céfoxitime Céfotaxime ou céftriaxone + métronidazole Si signes de gravité + gentamicine ou netilmicine

Endocardites (Conférence d’experts SFAR 2003) Valve native Suspicion de staph communautaire : Cloxacilline (2g /4h) + genta (1,5 mg/kg/12h) ou nétil (3mg/kg/12h) Sans élément d’orientation : Amoxi-clavu (2g/4h) + genta (1,5 mg/kg/12h) ou nétil (3mg/kg/12h) Si allergie vrai aux pénicillines : Vanco (15 mg/kg/12h) + genta (1,5 mg/kg/12h) ou nétil (3mg/kg/12h)

Infections graves des parties molles (Conférence d’experts SFAR 2003) Conférence de consensus, janvier 2000 Flore mixte Streptocoques pyogènes, anaérobies, entérobactéries, Staph aureus atbTT est un adjuvant au TT chirurgical qui est urgent Antibiothérapie Membres et région cervico-faciale: Amoxi-clavu (2g x 3 /j) + genta ou netilmicine (5 à 6 mg/kg/j) Gangrène périnéale communautaire: C3G + métronidazole ou amoxi-clavu + genta ou netilmicine Gangrène post opératoire: Pipéra-tazo (16g/j) ou imipénème (1g x 3 /j) + amikacine (20 mg/kg/j)

Infection communautaire Atb probabiliste d’un choc septique en l’absence d’orientation étiologique (Conférence d’experts SFAR 2003) Infection communautaire C3G (céfotax ou céftriaxone) + genta. ou nétil. + métronidazole Discussion de l’intérêt d’un carbapenem ? E.coli et CTXM ??? Infection nosocomiale Y compris patient en institution ou hospitalisé dans les 30 jours précédents Imipénème ou ceftazidime ou céfépime + amikacine + vancomycine  métronidazole (inutile si imipénème)

L’antibiothérapie initiale doit être raisonnée Démarche de qualité qui conditionne : le pronostic individuel le risque infectieux nosocomial ultérieur à BMR Prescription engageant la responsabilité médicale collective par son impact potentiel sur l’écologie bactérienne hospitalière