Maladie Thrombo-Embolique et Grossesse Agnès LE QUERREC Laboratoire d’hématologie CHU Côte de Nacre CAEN

Hémostase et grossesse Modifications de l’hémostase au cours de la grossesse Augmentation du pouvoir hémostatique Hémostase primaire: FvW Hypercoagulabilité Apparition d’une RPCa acquise Diminution du taux de Protéine S Hypofibrinolyse Protection contre les conséquences de la survenue d’une hémorragie

Quelles thromboses au cours de la grossesse ? Thromboses veineuses profondes des membres inférieurs Embolie pulmonaire Thromboses veineuses superficielles Incidence : 1 pour 1000 grossesses Embolie pulmonaire : une des premières causes de mortalité maternelle en Europe occidentale

Épidémiologie des thromboses de la grossesse TVP anténatales sont plus fréquentes que celles survenant en post-partum (6 semaines) Lever précoce et meilleure prévention Mais: 40% des thromboses surviennent après la sortie de l’hôpital Répartition des thromboses selon le terme Premier trimestre: 25% Deuxième trimestre: 50% Troisième trimestre: 25%

Caractéristiques des thromboses de la grossesse Dans 80% des cas Membre inférieur gauche Compression de la veine iliaque gauche par l’artère iliaque droite Localisation proximale ilio-fémorale: 72% Risque élevé d’embolie pulmonaire Insuffisance veineuse secondaire Dans 2/3 des cas Maladie post-phlébitique secondaire Fréquence des TVS identique Surviennent moins fréquemment à gauche Au niveau de la cuisse: risque d’embolie pulmonaire Plus fréquentes en post-partum

Quand la thrombose survient... Facteurs de risque maternels Facteurs de risque liés à la grossesse Type de délivrance Anomalies constitutionnelles ou acquises de l’hémostase Thrombose au cours de la grossesse ou du post-partum

Définitions Thrombophilie MTEV acquise MTEV familiale idiopathique MTEV personnelle ou familiale Thromboses avant 45 ans Tendance à la récidive Localisation inhabituelle Au moins un facteur de risque génétique MTEV acquise Pas d’ATCD familial Facteur de risque biologique acquis (APL) MTEV familiale idiopathique Pas de FR génétique identifié ATCD familiaux

FR préexistants à la grossesse La grossesse augmente d’un facteur de 10 le risque thrombotique Age > 35 ans Poids > 80kg Varices ( attention au risque d’aggravation) Antécédents familiaux de thrombose Antécédents personnels de TVP ou TVS Évaluation individuelle du risque de récidive au début d’une nouvelle grossesse Thrombophilie héréditaire ou acquise

Classification du risque de MTEV maternelle Risque majeur ATCD de MTEV multiples ATCD de MTEV+déficit AT ou SAPL (AVK) Risque élevé ATCD de MTEV idiopathique ATCD de MTEV+ déficit AT ou SAPL , V Leiden ou 20210 A homozygotes, anomalies associées Risque modéré ATCD de MTEV avec FR temporaire ATCD de MTEV+Déficit PC, PS, V Leiden ou 20210 A hétérozygotes Asymptomatiques MAIS Déficit AT, V Leiden ou 20210 A homozygotes Césarienne en urgence 3 FR faibles Risque faible Aucun FR

Thrombophilie et grossesse Fréquence des thromboses pendant la grossesse (ante-partum/post-partum) 1°/oo soit 8 TVP et 2 EP pour 10 000 grossesses Une thrombophilie est retrouvée dans 50% des thromboses survenant au cours de la grossesse. Thrombophilie et Grossesse ne sont pas toujours associées à la survenue d ’une TVP - EP.

Thrombophilie héréditaire Problématique récente Il y a 20 ans les obstétriciens n’avaient aucun problème avec les thrombophilies héréditaires…. La seule anomalie décrite alors était le déficit en Antithrombine rarement retrouvé

Depuis 1993…. Nombreuses causes de thrombophilies héréditaires ont été décrites Déficit en Protéine C et Protéine S Résistance à la protéine C activée, Facteur V Leiden Mutation 20210 A du gène de la prothrombine

Acquise: Syndrome des anti-phospholipides Bilan biologique à la recherche d’une thrombophilie héréditaire ou acquise Héréditaire Dosage de l’Antithrombine Dosage des Protéines C et S Recherche de la mutation F V Leiden Recherche de la mutation G 20 210 A du gène du Facteur II Acquise: Syndrome des anti-phospholipides Recherche d’un anticoagulant circulant (LA) Recherche d’anticorps anticardiolipines (ACL)

Prévalence et risque relatif des principaux facteurs génétiques de MTEV Facteur de risque Prévalence % Risque relatif Population générale Patients avec MTEV Déficit en AT 0,02 1 10 Déficit en PC 0,2-0,4 3 Déficit en PS ? 1-2 V Leiden 5 20 G 20210 A 2 6 3,5

Thrombophilie et première thrombose au cours de la grossesse Thrombophilie et première thrombose au cours de la grossesse Martinelli et al, Thrmob Haemost 2002;87:791-5 Étude cas/témoins 119 femmes ayant eu une TVP ou EP au cours d ’une grossesse ou en post-partum. Le risque relatif de développer un épisode thrombotique au cours de la grossesse en cas de thrombophilie est de 9.1 Facteur V Leiden 10.6 F II G20210A 2.9 AT, PC ou PS 13.1 Risque identique en ante-partum ou en post-partum Moment de survenue des thromboses: 43% en ante-partum (22-35-43) 57% en post-partum (47% après des césariennes)

Risque thrombotique au cours de la grossesse et thrombophilie héréditaire AT 1/2.8 PC 1/113 PS pas de données V Leiden hétérozygote 1/500 G20210A hétérozygote 1/200 V Leiden homozygote 15,8% V Leiden+ G20210A 4% Thromb Haemost 1997; 78: 1183-8 NEJM 2000;342(6): 374-80 Thromb Haemost 2001; 86: 800-3

Thrombophilie et risque de récidive au cours de la grossesse après une première thrombose Brill-Edwards et al, NEJM 2000;343:1439 Étude prospective de 125 femmes avec un antécédent de TVP ou EP sans thrombophilie connue. Prophylaxie en post-partum uniquement: warfarin (INR 2-3) pendant 4 à 6 semaines. 3 récidives en ante-partum: 2.4%, 2TVP et 1 EP 3 récidives en post-partum Taux de récidive (%) TVP idiopathique+Thrombophilie 20  " sans thrombophilie 7.7 TVP avec FR temporaire+Thrombophilie 13  " sans Thrombophilie 0

En l’absence d’antécédent thrombotique Prise en charge d’une femme PC, PS F V Leiden ou F II 20210A Obstet Gynecol 2002;99: 333 En l’absence d’antécédent thrombotique Pas de prophylaxie ante-partum prophylaxie post-partum durant 4 à 6 semaines parent au premier degré affecté césarienne Si antécédent de TVP ou EP HBPM prophylaxie en ante-partum AVK 4-6 semaines post-partum

Facteurs de risque liés à la grossesse La parité >3 Grossesses multiples Immobilisation stricte Pré-éclampsie Césarienne en urgence Hémorragies de la délivrance Stimulation ovarienne

Diagnostic Diagnostic objectif crucial Signes cliniques Prise en charge immédiate Choix d’une contraception après l’accouchement Surveillance des grossesses ultérieures Signes cliniques Œdème, crampes, dilatation des veines superficielles, douleurs du mollet Stase veineuse isolée sans phlébite Femmes enceintes symptomatiques Prévalence des TVP=8%

Les D-Dimères ne peuvent pas être utilisés Diagnostic Signes cliniques d’une thrombose iliaque gauche Symptomatologie unilatérale Sensation de lourdeur Douleur évoquent Lombosciatalgie Œdème de jambe ou de cuisse Les D-Dimères ne peuvent pas être utilisés

Diagnostic de TVP quel examen prescrire ? Écho-Doppler veineux Sensibilité de 100% Localisations jambières, poplitées et fémorales Exploration systématique et complète de l’étage iliaque en particulier à gauche. Phlébographie À défaut IRM

Suspicion d’Embolie pulmonaire Scintigraphie de ventilation perfusion Examen peu irradiant Isotope à ½ vie courte Faible passage transplacentaire Possibilité de répéter l’examen Étude: 120 femmes enceintes avec suspicion d’EP Scintigraphie haute probabilité:1.8% ne permet pas d’affirmer le diagnostic: 24.8% normal: 73.5% Chan et al, Arch Inter Med 2002

Suspicion d’Embolie pulmonaire Écho-doppler des membres inférieurs La découverte d’un thrombus: en faveur d ’une embolie pulmonaire Angiographie En cas de forte suspicion clinique sans preuve objective

Suspicion d’Embolie pulmonaire Attitude pragmatique Suspicion clinique persistante Sans signes objectifs Commencer un traitement Refaire les examens 7 jours plus tard S’ils sont toujours négatifs Arrêter le traitement GreerIA, Lancet 1999

Femme avec antécédent thrombotique Faire un bilan de thrombophilie Étudier les circonstances d ’apparition de la thrombose +/+ ou +/- AT ou double anomalie: HBPM prophylaxie active ante-partum +AVK 6 semaines minimun en post-partum Si thrombophilie moins sévère ou TVP idiopathique, HBPM prophylaxie en ante-partum et AVK 6 semaines post-partum -/+ Pas de traitement ante -partum Prophylaxie post-partum

Patientes avec ATCD de MTEV Thrombophilie Risque majeur Risque élevé/faible Absence de thrombophilie Ante partum Post partum Traitement curatif Traitement curatif (6 à 18 semaines) Prophylaxie 6 semaines Surveillance clinique Prophylaxie 6 semaines Dans tous les cas: contention élastique

Patientes asymptomatiques de MTEV avec thrombophilie biologique ** Risque majeur* Risque élevé/faible Ante partum Post partum Prophylaxie Prophylaxie 6 semaines Surveillance clinique (prophylaxie pour PC?) Prophylaxie 6 semaines *SAPL : HBPM + Aspirine ** : Contention élastique

Un dépistage systématique du F V Leiden est-il justifié avant une grossesse chez une femme ayant des antécédents familiaux de thrombose? Middeldorp, Ann Intern Med 2001;135:322-27 Étude prospective de 470 porteurs asymptomatiques de la mutation F V Leiden, tous parents au premier degré de 274 sujets symptomatiques. Suivi minimum: 18 mois Incidence d ’événements thromboemboliques veineux 0,58% (CI, 0,26%-1,10%) par an 17 grossesses 1 prophylaxie ante-partum et 6 post-partum Aucune thrombose Un dépistage uniquement en cas d ’antécédents thrombotiques familiaux majeurs, afin de définir l ’attitude thérapeutique en postpartum

Quel traitement anticoagulant? En cas de survenue d’une TVP ou d’une EP En prévention pendant la grossesse En prévention en post-partum

HBPM= Anticoagulant de la grossesse Extension de l’AMM à partir du second trimestre Quelle HBPM ? Enoxaparine: Lovenox® Lepercq et al Br J Obst Gyn 2001;108:1134-40 Daltéparine: Fragmine® Quelle dose? Prophylaxie standard : Prévention d’un risque élevé 4000UI de Lovenox 5000UI de Fragmine Adaptée à l ’activité Anti Xa (0.3-0.5UI/ml) Br J Haematol 2001;114:512

Héparine standard Pas de problème légal au premier trimestre Difficulté des contrôles Au minimum 2 injections/jour en prophylaxie Risque accru de Thrombopénie induite par l’héparine Ostéoporose Risque d’alopécie

Héparine et risque d’ostéoporose Sous HNF prolongée 30% des femmes perdront 10% de leur masse osseuse phénomène réversible 2% auront des fractures vertébrales symptomatiques Dalteparine/HNF en prophylaxie active seule HNF entraîne une diminution significative de la densité osseuse, 2/23 cas ont souffert de fractures vertébrales Autre étude avec HBPM: 1 fracture sur 160 grossesses

AVK Au cours du premier trimestre (6 à 9 SA) les AVK peuvent provoquer une embryopathie chez 30% des enfants exposés. Risque hémorragique en fin de grossesse Effet tératogène sur de système nerveux central Wesseling Thromb Haesmost 2001;85: 609-13 Étude cas/témoins d ’enfants ayant été exposés aux dérivés coumariniques au cours de la grossesse. Dans la majorité des cas aucun effet significatif sur la croissance et le développement à long terme. Le risque d ’atteinte neurologique mineure ou de QI<80 est cependant supérieur chez les enfants exposés.

Thrombophilie héréditaire, AVK et grossesse Ce traitement n’est que très rarement indiqué en prévention et dans le traitement des TVP ou EP de la grossesse. Réservé aux patients ayant des prothèses valvulaires mécaniques.

Prise en charge du péri-partum Si anesthésie péridurale provoquer l’accouchement Arrêt de l’HBPM 12 H avant si prophylaxie 24 H avant si curatif Si risque thrombotique majeur Relais par HNF arrêt 6 H avant l ’anesthésie péridurale Reprise rapide du traitement en post-partum

Réponses Quelles femmes traiter ? Quand les traiter ? Déficit en AT, double déficit Femmes avec antécédent de TVP idiopathique Quand les traiter ? Ante-partum Post-partum : 6 semaines Comment les traiter ? HBPM Contention élastique Limite les syndromes postphlébitiques

Conclusions En terme d ’Evidence-Based-Medecine le niveau de recommandation est bas: C Beaucoup de cas particuliers Antécédents Mode de survenue Type de thrombophilie Approche multidisciplinaire La femme a aussi la parole Envisager des études….