Rencontre Régionale d’ACTUALITES Sénologiques NIORT : le 26 Mars 2013

Actualités des TRAITEMENTS MEDICAUX: Rencontre Régionale d’ACTUALITES Sénologiques.   Actualités des TRAITEMENTS MEDICAUX: Florence BORDE (Saintes) ACTUALITES Sénologiques: Niort le 26 mars 2013

Actualités des TRAITEMENTS MEDICAUX : traitement adjuvant HER 2+ étude HERA ASCO 2005 premiers résultats étude HERA : bénéfice net trastuzumab adjuvant 1 an SABCS 2012 présentation analyse bras 1 an (1152 patientes) vs bras 2 ans (1553 ptes) avec un suivi médian de 8 ans ►Survie sans maladie identique 75,8 vs 76% ►Survie globale identique ►Insuffisance cardiaque clinique 1 vs 0,8 % ►Diminution de la FEVG 7,2 vs 4,1%, le plus souvent dans la deuxième année et réversible ►Confirmation du maintien dans le temps de l'effet du trastuzumab, HR :0,76

traitement adjuvant HER 2+: Étude HERA (2) Survie sans maladie à 8 ans de suivi médian (%) 100 89,1 % 81,6 % 86,7 % 80 75,8 % 81,0 % 76,0 % 60 40 Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p 20 1 553 1 552 367 0,99 0,85-1,14 0,86 Trastuzumab 2 ans Trastuzumab 1 an 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Années Nb de patients à risque 1553 1552 1553 1552 1442 1413 1361 1319 1292 1214 1223 1214 1153 1180 1051 1071 633 649 194 205 D’après Goldhirsch A et al., abstr. S5-2 actualisé

Actualités des TRAITEMENTS MEDICAUX : traitement adjuvant HER 2+ Etude PHARE Résultats de l'étude PHARE (esmo 2012 sabcs 2012) 1690 ptes incluses dans chacun des 2 brs 6 vs 12 mois Étude de non infériorité 73% des ptes traitées par anthra et taxanes, 42% traitées en séquentielle Suivi 42,5 mois, HR de la DFS:1,28 13% de rechute bras 6 mois vs 10,4 bras 12 mois Superiorité du bras 12 mois pour les tumeurs RH-/seq

traitement adjuvant HER 2+: Essai PHARE (2) Survie sans progression 97 93,8 90,7 87,8 1 0,75 95,5 91,2 87,8 84,9 0,5 Événement HR IC95 p T-12 mois 176 T-6 mois 219 1,28 (1,05-1,56) 0,29 Probabilité 0,25 T-12 mois T-6 mois 12 24 36 48 60 Trastuzumab Mois T-12 mois 1 690 1 390 1 390 980 544 18 T-6 mois 1 690 1 586 1 353 939 526 23 * Cox model stratified by ER status and concomitant chemotherapy D’après Pivot X et al., abstr. S5-3 actualisé

Actualités des TRAITEMENTS MEDICAUX : traitement adjuvant HER 2+ conclusions 2 ans ne fait pas mieux qu'1 an. Il n'est pas démontré que 6 mois ne soit pas inférieur à 1 an. Donc 1 AN de trastuzumab adjuvant, On garde nos pratiques !

Hormonothérapie adjuvante : étude ATLAS adjuvant tamoxifen longer against Shorter 5 ou 10 ans de TAMOXIFENE ? Méta analyse : réduction du risque de rechute et de mortalité de 1/3 à 15 ans avec 5 ans de TAM MA 17 TAM 5ans ± letrozole 5 ans chez les pN+

Hormonothérapie adjuvante : étude ATLAS adjuvant tamoxifen longer against Shorter ATLAS: 6846 ptes randomisées après 5 ans de TAM entre arrêt (3418) ou 5 ans de plus (3428) 54% ptes N- mauvaise observance 84% à 2ans, 60% 5ans GAIN LARGEMENT POSITIF en réduction du risque de rechute et de mortalité = bénéfice absolu de 3% Toxicité « acceptable » Incidence cancer de l'endomètre 3,1 (mortalité 0,4)vs 1,6% (0,2) Impact négatif sur la qualité de vie

Étude ATLAS : 10 versus 5 ans de tamoxifène (2) n = 846 RE+, 54 % pN0 Rechute Mortalité par cancer du sein 50 50 Années 5-9 : RR = 0,90 (IC95 : 0,79-1,02) Années 5-9 : RR = 0,97 (IC95 : 0,79-1,18) Années 10 et + : RR = 0,75 (IC95 : 0,62-0,90) Années 10 et + : RR = 0,71 (IC95 : 0,58-0,88) 40 Années 5-10+ : logrank p = 0,002 40 Années 5-10+ : logrank p = 0,01 30 5 ans 25,1 % 30 http://www.edimark.fr/ejournaux/SABCS/2012/generated/202.html 20 21,4 % 10 ans 20 5 ans 15,0 % 14,5 % x 6 12,2 % 10 ans 10 10 6,0 % 13,1 % 5,8 % 5 10 15 Années 5 10 15 Années Diagnostic Inclusion Fin du traitement 10 ans après l’inclusion Diagnostic Inclusion Fin du traitement 10 ans après l’inclusion Rechute (%/an) et analyses logrank Décès (%/an : taux total – taux des femmes sans récurrence) et analyses logrank Tamoxifène Années 5-9 Années 10-14 Années 15 et + Tamoxifène Années 5-9 Années 10-14 Années 15 et + Poursuite jusqu’à 10 ans 2,83 (428/15 115) 1,96 (165/8 439) 2,54 (24/945) Poursuite jusqu’à 10 ans 1,17 +/- 0,09 1,38 +/- 0,12 1,64 +/- 0,39 Arrêt à 5 ans 3,16 (471/14 889) 2,66 (214/8 038) 3,03 (26/859) Arrêt à 5 ans 1,21 +/- 0,09 2,01 +/- 0,15 2,29 +/- 0,47 RR 0,90 +/- 0,06 0,74 +/- 0,09 0,85 +/- 0,26 RR 0,97 +/- 0,10 0,70 +/- 0,10 0,79 +/- 0,27 D’après Davies C et al., abstr. S1-2 actualisé

Cancer RE+ : 5 versus 0 ans (méta-analyse) Étude ATLAS (3) Cancer RE+ : 5 versus 0 ans (méta-analyse) et 10 versus 5 ans (essai ATLAS) de tamoxifène Décès par cancer du sein (RR), par période Méta-analyse (n = 10 645) Essai ATLAS (n = 6 846) 10 versus 0 ans de tamoxifène (estimé par le produit des RR) Années 0-4 0,71‡ (IC95 : 0,62- 0,80) (1,0) 0,71‡ (IC95 : 0,62-0,81) Années 5-9 0,66‡ (IC95 : 0,58- 0,75) 0,97 (IC95 : 0,79-1,18) 0,64‡ (IC95 : 0,50-0,82) Années 10 et + 0,73† (IC95 : 0,62- 0,86) 0,71§ (IC95 : 0,58-0,88) 0,52‡ (IC95 : 0,40-0,68) † p = 0,0001 ; ‡ p < 0,00001 ; § p = 0,0016. 10 ans de tamoxifène permettent de réduire la mortalité par cancer du sein d’un tiers durant les 10 premières années et de moitié durant les 10 suivantes D’après Davies C et al., abstr. S1-2 actualisé

Hormonothérapie adjuvante : étude ATLAS adjuvant tamoxifen longer against Shorter Le Tamoxifène 10 ans est une option pour les patientes ménopausées. Il reste beaucoup de questions : Quelle population ? Notion de toxicité acceptable pour les populations de bon pronostic ? Comparaison avec un traitement 5 ans de Tam et 5 ans de letrozole ?

Traitement adjuvant des rechutes locales:Essai CALOR (1) Rechute locale et/ou régionale Stratification • Récepteur aux hormones • Site de récidive • Chimiothérapie antérieure R Pas de chimiothérapie Chimiothérapie Radiothérapie, hormonothérapie, anti-HER2 si approprié D’après Aebi S et al., abstr. S3-2 actualisé

Traitement adjuvant des rechutes locales: Essai Essai CALOR (3) % Survie globale (suivi médian de 5 ans) (n = 162) 100 88 % 80 76 % 60 Chimiothérapie Pas de chimiothérapie 40 Patiente s Evts HR IC95 P Chimiothérapie 85 9 0,41 0,19-0,89 0,02 Pas de chimiothérapie 77 21 20 1 2 3 4 5 6 Années D’après Aebi S et al., abstr. S3-2 actualisé

Traitement tumeurs HER2+ métastatiques Le pertuzumab et le TDM1 vont bientôt être disponible. Les patientes peuvent déjà recevoir du pertuzumab en deuxième ligne via l'inclusion dans une étude observationnelle. T-DM1 résultats poolés de safety 822 ptes Bonne tolérance effet secondaire de grade> ou=3 thrombopénie:10% Augmentation des ASAT réversibles 4%

Hormonothérapie en phase métastatique 2012 : AMM de l'affinitor suite à l'étude Bolero 2 qui a été actualisée au SABCS 2012

Essai BOLERO-2 (1) R 2:1 Schéma de l’étude n = 724 Patientes postménopausées ER+ HER2– Maladie localement avancée métastatique Récidive ou progression après létrozole ou anastrozole Évérolimus 10 mg/j + Exémestane 25 mg/j (n = 485) R Placebo + Exémestane 25 mg/j (n = 239) 2:1 Critères de jugement Primaires : SSP (évaluation locale) Secondaires : SG, RO, bénéfice clinique, QdV, tolérance, marqueurs osseux, PK Stratification : 1. Sensibilité à l’hormonothérapie antérieure 2. Présence de métastase viscérale Pas de crossover D’après Piccart M et al., Poster P06-04-02 actualisé

Survie sans progression Évaluation centralisée Essai BOLERO-2 (2) Survie sans progression Évaluation centralisée Évaluation locale A B 100 100 HR = 0,45 ; IC95 : 0,38-0,54 HR = 0,38 ; IC95 : 0,31-0,48 p < 0,0001 Médianes EVE + EXE : 11,0 mois PBO + EXE : 4,1 mois p < 0,0001 80 80 Médianes EVE + EXE : 7,8 mois PBO + EXE : 3,2 mois 60 60 Probabilité (%) Probabilité (%) 40 40 20 20 Dates de censure Dates de censure EVE + EXE (n/N=310/485) EVE + EXE (n/N=188/485) PBO + EXE (n/N=200/239) PBO + EXE (n/N=132/239) 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 1 2 1 2 4 3 3 6 4 4 8 5 6 6 7 2 7 8 4 9 6 2 10 8 Semaines Semaines Patientes à risque Patientes à risque EVE+EXE 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 EVE+EXE 485 427 359 292 239 211 166 140 108 77 62 48 32 21 18 11 10 5 PBO+EXE 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 PBO+EXE 239 179 114 76 56 39 31 27 16 13 9 6 4 1 D’après Piccart M et al., Poster P06-04-02 actualisé 18

Essai BOLERO-2 (5) Survie sans progression en fonction du site métastatique Métastases viscérales Sans métastases viscérales Métastases osseuses uniquement 100 100 100 HR = 0,47 ; IC95 : 0,37-0,60 HR = 0,41 ; IC95 = 0,31-0,55 HR = 0,33 ; IC95 : 0,21-0,53 Médianes Médianes EVE + EXE : 6,83 mois EVE + EXE : 9,86 mois Médianes 80 PBO + EXE : 2,76 mois 80 PBO + EXE : 4,21 mois 80 EVE + EXE : 12,88 mois PBO + EXE : 5,29 mois 60 60 60 Survie sans progression (%) Probabilité (%) Probabilité (%) 40 40 40 20 20 20 Dates de censure Dates de censure Dates de censure EVE + EXE (n/N=188/271) EVE + EXE (n/N=122/214) EVE + EXE (n/N=48/105) PBO + EXE (n/N=116/135) PBO + EXE (n/N=84/104) PBO + EXE (n/N=33/46) 12 24 36 48 60 72 84 96 108 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Semaines Semaines Semaines D’après Piccart M et al., Poster P06-04-02 actualisé

Essai BOLERO-2 : conclusion (7) La combinaison EVE + EXE donne des bénéfices significatifs et durables de la survie sans progression chez les patientes atteintes de tumeurs RH+ HER2- en situation avancée et progressant après inhibiteur de l’aromatase évaluation locale SSP médiane : 7,8 versus 3,2 mois (HR = 0,45 ; p < 0,0001) évaluation centralisée médiane : 11,0 versus 4,1 mois (HR = 0,38 ; p < 0,0001) Cet effet est observé dans tous les sous-groupes prédéfinis La combinaison EVE + EXE réduit le risque de progression de 61 % chez les patientes qui procèdent après traitement adjuvant ce qui suggère une efficacité en première ligne métastatique La combinaison EVE + EXE améliore la SSR de plus de 4 mois quel que soit le site métastatique Moins de décès sont observés dans le bras EVE + EXE 25,4 % pour le bras EVE + EXE versus 32,2 % pour le bras PBO + EXE Les effets secondaires observés dans les études précédentes étaient ceux attendus La combinaison EVE + EXE donne un bénéfice clinique significatif chez les patientes post-ménopausées avec tumeurs RH+ avancées progressant après un traitement par antiaromatase Aboutissant à un changement de paradigme dans cette population D’après Piccart M et al., Poster P06-04-02 actualisé

Hormonothérapie en phase métastatique Etude LEA groupes allemands et espagnols Hormonothérapie seule 189 (90% letrozole, 10% fluvestrant) vs Hormonothérapie +bévacizumab (191) Survie sans progression 13,8 vs 18,4 p=0,14 non significatif Bras beva plus toxique avec HTA+++ et 8 décès toxiques

Survie sans progression Association hormonothérapie-bévacizumab dans les cancers du sein avancés : étude de phase (LEA) [2] Survie sans progression 1 0,8 Hormonothérapie Hormonothérapie + bévacizumab 0,6 HR = 0,83 ; IC95 : 0,65-1,06 Probabilité de survie Logrank (censuré) p = 0,1391 0,4 0,2 13,8 18,4 10 20 30 40 50 Mois Patientes à risque (n) HT 189 109 57 20 6 HT + bévacizumab 191 123 57 20 5 D’après Martin M et al., abstr. S1-7 actualisé

Incertitude des indications de chimiothérapie en adjuvant : enquête de Saint Paul de Vence 4 cas cliniques soumis par mail aux inscrits sur 4ans Problématique des tumeurs intermédiaires ou de biologie favorable mais de forte masse tumorale... ; Hétérogénéité des réponses 80%,66 % et aussi 50% Majorité des décisions prises en s'appuyant sur de référentiels locaux ou régionaux

Incertitude des indications de chimiothérapie en adjuvant : enquête de Saint Paul de Vence Cas 4: femme de 52 ans, carcinome canalaire infiltrant de 18 mm, Grade 1 (2-2-1), RO 80%, RP 30%, KI67 8%, 2N+/12 CHIMIO oui 83,6% non 16,4% Cas 3: femme de 48 ans, carcinome canalaire infiltrant de 18 mm, Grade 2 (2-2-2), RO 80%, RP -, KI67 18%, HER2-, 1 N+ pN1mi/12 CHIMIO oui 94,2% non 5,8%

Incertitude des indications de chimiothérapie en adjuvant : enquête de Saint Paul de Vence Cas 1 : femme de 58 ans, carcinome canalaire infiltrant de 22 mm, de grade 2 (3-2-1), RO 80%, RP 60%, KI67 18%, HER2-, 2 GS- CHIMIO oui 68% non 31% Cas 2: femme de 58 ans, carcinome lobulaire infiltrant de 40 mm, Grade 2 (3-2-1), RO 90%, RP 80%, KI67 4%, HER2-, N0/12 CHIMIO oui 52% non 48% Nécessité de nouveaux outils UPA Pai1, oncotype Dx, Ki 67