Prise en charge des tumeurs ovariennes borderline Journées DES Mercredi 14 janvier 2009 Nicolas MATHIEU, ROUEN

Tumeurs borderline de l’ovaire Taylor 1929 Kystes à revêtement hyperplasique « semi-malignant tumors » Tumeurs ovariennes borderline = Tumeurs à la limite de la malignité Tumeurs à faible potentiel de malignité Tumeurs frontière 15 à 20 % des tumeurs épithéliales de l’ovaire

Définition anatomo-pathologique Critères Pluristratification et bourgeonnement épithélial Augmentation de l’activité mitotique Atypies cytonucléaires Absence d’invasion stromale cystadénome cystadénocarcinome

Tumeurs non séreuses, non mucineuses 5 % Tumeurs séreuses 55 % 28 à 50 % bilatérales 30 % implants péritonéaux Tumeurs séreuses borderline micropapillaires Plus agressives, souvent bilatérales, stade avancé Augmentation de la fréquence des implants de type invasif et des végétations exophytiques Tumeurs mucineuses 40 % Type intestinal ou entéroïde Tumeur unilatérale, de grande taille, multiloculaire, sans végétation Stade avancé: ++ association à un pseudomyxome péritonéal Type endocervical ou müllerien Souvent bilatérales, implants péritonéaux, voire métastases ganglionnaires Association à l’endométriose Tumeurs non séreuses, non mucineuses 5 %

Traitement de référence Toujours chirurgical Chirurgie oncologique: laparotomie Les étapes Bilan lésionnel complet Traitement radical Hystérectomie + annexectomie bilatérale ± lymphadénectomie si adénopathie palpable Stadification complète Détermination du stade (classification FIGO)

Stadification Cytologie péritonéale (directe ou indirecte) Biopsies péritonéales pelviennes et abdominales Aléatoires Péritoine vésico-uterin, cul-de-sac de Douglas, gouttières pariéto-coliques, Coupoles diaphragmatiques Dirigées Palpation des aires ganglionnaires Omentectomie infra-colique Appendicectomie (si tumeur mucineuse)

Classification FIGO = cancers de l’ovaire Stade I I A I B I C Limitée aux ovaires 1 ovaire, capsule intacte 2 ovaires, capsule intacte Capsule rompue et/ou tumeur en surface et/ou ascite contenant des cellules malignes et/ou cytologie péritonéale positive Stade II II A II B II C Extension pelvienne Utérus et/ou trompes Autres tissus pelviens II A ou II B et capsule rompue et/ou tumeur en surface et/ou ascite contenant des cellules malignes et/ou cytologie péritonéale positive Stade III III A III B III C Implants péritonéaux extrapelviens et/ou adénopathies Implants péritonéaux microscopiques Implants péritonéaux macroscopiques ≤ 2 cm Implants péritonéaux > 2 cm et/ou adénopathies Stade IV Métastases à distance

Mais peut-on aujourd’hui se satisfaire de cette approche ?

→ Diagnostic pré et per-opératoire difficile Caractéristiques de ces tumeurs Femmes jeunes Une patiente sur trois a moins de 40 ans Age médian 48 ans Bon pronostic Survie de 90 % à 10 ans, tous stades confondus 99 % de survie à long terme pour les stades I Diagnostic à un stade I : 70 % si séreux, 90 % si mucineux → L’enjeu : préserver la fertilité et réduire la morbidité, sans être délétère en terme de pronostic

Diagnostic pré-opératoire Clinique Imagerie Échographie endovaginale et transpariétale IRM TDM CA 125 (CA 19.9, ACE)

Examen clinique Pas spécifique Signes cliniques révélateurs : Michel et al. 1994 n = 99 Bonnamy 1999 n = 137 Augmentation du volume de l’abdomen 25 % 26,3 % Douleurs 26 % 24,8 % Compression - 10,9 % Métrorragies 12 % 13,1 % Grossesse 2 % 2,3 % Fortuite 33 % 22,6 % J Lansac et L Bonnamy, Encycl Méd Chir, 2000

Échographie → aucun signe spécifique de tumeur borderline Voie endovaginale et transpariétale, doppler Sémiologie des tumeurs borderline Taille Bénin < borderline < malin 5 cm < 5-10 cm < 10 cm Unilatérale ou bilatérales Uniloculaires ou multiloculaires +++ Parois épaisses Végétations ou projections papillaires Ascite Hypervascularisation Diminution des index de pulsatilité et de résistance Scores diagnostiques (Jacobs-1990, Calster-2007) : peu pertinents → aucun signe spécifique de tumeur borderline

IRM / TDM Même sémiologie que pour l’échographie Plus performant pour : Recherche de signes péjoratifs Implants péritonéaux Invasion de la paroi abdomino-pelvienne Adénopathies Lésions de grande taille

CA 125 Intérêt théorique Les limites Pré-opératoire : évaluer le risque de malignité Post-opératoire : détecter une récidive Marqueur d’agressivité des tumeurs borderline ? Les limites Peu spécifique Augmenté dans 25 % des tumeurs bénignes Inflammations pelviennes aiguës, endométriose, menstruation, grossesse Cirrhose hépatique, ascite, cancers, … Peu sensible élévation inconstante dans les stades précoces – 80 % L Tulpin et al, Gynecol Obstet Fertil, 2008 R Sarfati et G Magnin, Encycl Méd Chir, 2000

Diagnostic pré-opératoire Très difficile Le plus souvent ne permet pas la distinction entre tumeurs ovariennes Bénignes Malignes Borderline → Diagnostic établi en per-op., voire en post-op.

Diagnostic per-opératoire Examen macroscopique de la cavité abdo-pelvienne Examen extemporané

Examen macroscopique de la cavité péritonéale ?

Examen macroscopique de la cavité péritonéale Aspects de la tumeur ovarienne : taille, végétations, envahissement des organes de voisinage Signes associés : ascite, métastases péritonéales, métastases viscérales Séries Nombre de patientes Corrélation macroscopie /anapath. Daraï et al., 1998 Malik et al., 1998 846 292 20,8 % 63 %

Examen macroscopique de la cavité péritonéale Cystadénome Carcinome invasif Tumeur borderline

Examen extemporané Bonne sensibilité pour le diagnostic des tumeurs bénignes et malignes Est-il fiable pour le diagnostic de tumeur borderline ? Sensibilité : 44 à 80 % Sous-évaluation dans 25 % des cas Surestimation plus rare L’alternative : examen définitif rapide Plus fiable Pas de résultat immédiat : chirurgie en deux temps L Tulpin et al.,J Gynecol Obstet Biol Reprod, 2008

Examen extemporané → VPP = 89,3% et Sen = 64,6% Extemporané Diagnostic définitif bénin borderline malin 4 11 35 84 6 → VPP = 89,3% et Sen = 64,6% Houck et al, Obstetrics and Gynecology, 2000

Traitement radical ou conservateur ? Deux cas de figure Patiente jeune en âge de procréer Discuter le traitement conservateur en fonction du stade Intérêt d’une chirurgie de totalisation secondaire ? Patiente non désireuse de grossesse Ménopausée, âge > 40 ans Recommandations : Bilan lésionnel complet Annexectomie bilatérale ± hystérectomie totale Stadification complète

Résultats du traitement radical Auteurs n Patientes ayant eu un traitement radical Récidives Manchul Michel Tazelaar Lim Tan Casey Goldman Rice Nakashima Bostwick Chambers Leake Daraï 75 99 61 35 39 80 71 109 94 197 34 62 69 41 31 44 48 27 95 74 142 18 4 2 1 8 29 Total 945 651 54 8,3 % L Tulpin et al, Gynecol Obstet Fertil, 2008

Traitement conservateur Définition : conservation de l’utérus et d’au moins d’une partie des deux ovaires + bilan lésionnel et stadification complète Le gold standard : l’annexectomie L’alternative : la kystectomie

Résultats du traitement conservateur Pas d’influence sur la survie globale Pour l’annexectomie comme pour la kystectomie Stade I : 0,3 % de décès après traitement conservateur Augmentation du risque de récidive : étude française multicentrique portant sur 313 patientes Chirurgie Kystectomie Annexectomie unilatérale Annexectomie bilatérale n 53 96 164 récidive 30,3 % 11 % 1,7 % C Poncelet et al., Annals of Surgical Oncology, 2006

Récidive en fonction du type de chirurgie annexielle Auteurs n Anexextomie unilatérale Récurrence Kystectomie Manchul Michel Tazelaar Lim tan Casey Goldman Rice Nakashima Bostwick Chambers Leake Daraï Yinon 75 99 61 35 39 51 80 71 109 94 197 34 62 11 29 16 8 7 44 13 15 9 40 1 2 4 5 22 6 3 0 à 25 % 12 à 58 % L. Tulpin et al, Gynécologie Obstétrique & Fertilité, 2008

Facteurs influençant le risque de récidive Augmentation du risque de récidive Chirurgie Kystectomie Rupture per-opératoire Age jeune des patientes : < 30 ans Type histologique : micropapillaire Stade : présence d’implants invasifs ou non Grossesse : pas de modification du risque Pas de rupture Rupture n 77 74 Récurrence 4 (5,2 %) 11 (14,9 %) P = 0,04 E Daraï et al., JPECG, 2008 C Poncelet et al., Annals of Surgical Oncology, 2006

Fertilité après traitement conservateur Taux de grossesse spontanée : 32 à 65 % Étude multicentrique française 162 patientes dont 65 avec désir de grossesse 30 grossesses ( 27 spontanées) Taux de conception dépend de l’âge des patientes Utilisation des techniques d’AMP possible Environ 50 % de grossesse 30 patientes : 27 FIV et 3 stimulations 13 grossesses ( 4 récidives) âge < 35 ans 35 – 40 ans > 40 ans Taux de grossesse 42 % 22 % 0 % R Fauvet et al., Fertil Streril, 2005 A Fortin et al., Fertil Steril, 2007

Cas particuliers Ovaire unique Tumeurs bilatérales → kystectomie Annexectomie du côté ou la tumeur est la plus volumineuse, kystectomie de l’autre +++ Autre option : kystectomie bilatérale

Annexectomie + kystectomie (n=17) Kystectomie bilatérale p Étude randomisée 32 patientes nulligestes avec tumeurs borderline bilatérales de stade précoce Annexectomie + kystectomie (n=17) Kystectomie bilatérale (n=15) p Age 28 25 0,507 Récidive unique 10 (58,8%) 9 (60%) 0,358 Multiples récidives 3 (23,1%) 0,092 Grossesse 9 (52,9%) 14 (93,3%) 0,003 Délai chir. /récidive (mois) 48 16 <0,001 Délai chir. /grossesse (mois) 8 5 0,025 S. Palomba et al., Human Reproduction, 2007

Traitement conservateur possible si exérèse complète des lésions Implants péritonéaux Implants péritonéaux non invasifs (90 %) Pas de modification de la survie à 10 ans Implants péritonéaux invasifs (10 %) 30% d’évolution vers une maladie invasive 66 % de survie à 7 ans Traitement conservateur possible si exérèse complète des lésions Traitement radical et résection la plus complète possible des implants péritonéaux L Tulpin et al.,J Gynecol Obstet Biol Reprod, 2008

Intérêt d’une chirurgie de totalisation secondaire ? Bénéfique Diminution significative du risque de récidive si annexectomie controlatérale : au stade I 2,5 % si totalisation, versus 15,2 % si traitement conservateur L’hystérectomie serait inutile Inutile si : Stadification initiale complète Suivi correcte des patientes G Zanetta et al., J Clin Oncol, 2001 P Morice et al., J Gynecol Obstet Biol Reprod, 2002 Choix au cas par cas selon type histologique, stade, type de chirurgie conservatrice, désir de la patiente (P Morice et C Uzan, JTA 2008)

Stadification → FIGO Complète si comprend : Cytologie péritonéale directe ou indirecte Biopsies péritonéales pelviennes et abdominales Aléatoires péritoine vésico-utérin, Douglas, gouttières pariéto-coliques, couploles diaphragmatiques Dirigées Omentectomie infracolique Appendicectomie (tumeur mucineuse) Stade : élément pronostic le plus important Récurrence des stade I en fonction de la stadification initiale Taux de stadification initiale complète faible : 12 à 29 % des cas → FIGO Stadification Complète Incomplète Taux de récurrence 1,7 % 9,9 % JD Seidman et al., Hum Pathol, 2000

Faut-il faire une restadification chirurgicale complète ? Taux de patientes « upstagées » Pas d’influence significative sur la survie ou sur le risque de récidive Intérèt thérapeutique : détection des implants invasifs microscopiques → Chimiothérapie adjuvante Auteurs Stade IA présumés Pourcentage de patiente restadifiée > IA Pourcentage de patiente restadifiée ≥ IA Helewa Yazigi Hopkins Snider Lin Querleu Fauvet Daraï 9 25 15 27 169 30 41 28 12 24 47 31 26,6 17 14 - 16 22 4 10 4,8 7 L Tulpin et al, Gynecol Obstet Fertil, 2008

A qui proposer une restadification ? Pas de consensus Pas systématique Prise en charge au cas par cas S Camatte et al., European Journal of Cancer, 2004 101 patientes avec tumeurs borderline de stade I Peut être évitée si Type non micropapillaire Péritoine décrit comme macroscopiquement sain sur le CRO initial Suivi régulier possible et accepté

R Fauvet et al., Cancer, 2004 Étude française multicentrique rétrospective 54 patientes ayant bénéficiée d’une chirurgie de restadification Caractéristiques « Upstagées » n = 8 Non « Upstagées » n = 46 P Âge moyen Histologie séreux (n=29) mucineux (n=21) autres (n=4) Rupture per-opératoire (n=16) Traitement conservateur kystectomie (n=25) annexectomie (n=29) Stadification initiale laparoscopie (n=36) laparotomie (n=18) Stade initial Stade I (n=41) Stade > I (n=13) 32,5 7 1 3 6 2 8 39,6 22 20 4 13 19 27 29 17 33 NS 0,06 0,08 0,09

D Querleu et al., An International Journal of Obstetrics and Gynaecology, 2003 Étude rétrospective sur 30 patientes avec un diagnostic initiale de tumeurs borderline stade IA → restadification laparoscopique Indications de la restadification Nécessité d’une exérèse chirurgicale complémentaire Exploration complète de la cavité abdomino-péritonéale réalisée lors de la chirurgie initiale Restadification pas nécessaire Traitement radical Stade IA Restadification si : Tumeurs séreuses, micropapillaires, stade précoce, traitement initial conservateur, nécessité d’une chirurgie complémentaire Si non surveillance +++

Le choix de la voie d’abord : laparotomie ou cœlioscopie ?

Les avantages de la cœlioscopie Faible morbidité Suites postopératoires plus simples Diminution de la durée d’hospitalisation Diminution des adhérences Traitement conservateur Réalisé le plus souvent par cœlioscopie Taux de grossesse : 54, 5 % - C Romagnolo et al., Gynecologic Oncology, 2005 Permet la réalisation d’une chirurgie de restadification complète Même chez les patientes opérées initialement par laparotomie 30 patientes opérées, stade IA → restadification cœlioscopique 7 % de morbidité Taux de patientes “upstagées” = 26,6 % Pas d’augmentation du risque de récidive D Querleu et al., BJOG, 2003 L. Tulpin et al, Gynecol Obstet Fertil, 2008

Les inconvénients de la cœlioscopie Risque de dissémination Pariétale : au niveau des orifices de trocart 8 cas rapportés, aucun décès +++ possible si présence d’implants péritonéaux Limitation du risque si extraction protégée par un sac Rupture tumorale ≈ 50 % des cas en cœlioscopie versus 35 % des cas en laparotomie Stadification initiale plus souvent incomplète que par laparotomie 358 patientes : R Fauvet et al., Annals of Oncology, 2005 118 patientes : P Desfeux et al., Bull Cancer, 2006 Prise en charge des stades avancés possible ? R Fauvet et al., Gynecol Obstet Fertil, 2006

Rupture kystique per-opératoire Rôle dans les récidives controversé Revue de la littérature - 2008 Auteurs n Ruptures Récidives Hart Bostwick Lim Tan Manchul Leake Barnhill 97 87 35 63 135 146 11 2 3 20 12 22 O 1 Total 563 70 3 4,28 % vs 3,87 % si absence de rupture NS L. Tulpin et al, Gynécologie Obstétrique & Fertilité, 2008

C. Poncelet et al., Annals of Surgical Oncology, 2006 Étude française multicentrique et rétrospective – 313 patientes – 2006 Plus de rupture par cœlioscopie (P = 0,02) Plus de rupture si kystectomie (P = 0,001) Plus de récidive si rupture (P = 0,04) Plus de récidive si kystectomie (P < 0,001) Risque de rupture en laparoscopie liée à la taille du kyste ? > 5 cm : A Maneo et al., Gynecologic Oncology, 2003 Cœlioscopie Laparotomie Rupture Récidive Kystectomie (n=33) Annexectomie unilat.(n=100) Annexectomie bilat. (n=180) 8/20 (40 %) 18/ 38 (47,4 %) 8/ 37 (21,6 %) 6/20 (30 %) 6/38 (15,8 %) 0/37 6/13 (46,2 %) 21/62 (33,9 %) 13/143 (9 %) 4/13 (30,8 %) 5/62 (8,1%) 3:143 (2,1 %) Total (n=313) 34/95 (35,8%) 12/95 (12,6%) 40/218 (18,3%) 12/218 (5,5%) C. Poncelet et al., Annals of Surgical Oncology, 2006

Stades avancés Présence d’implants péritonéaux invasifs → contre indication à la cœlioscopie → impose la laparo-conversion Étude rétrospective – 9 patientes stade II et III – suivi de 35 mois Traitement laparoscopique Traitements conservateurs : 7 → 3 récidives Traitement radical : 2 → 1 récidive Implants non invasifs (8 patientes), tous < 5 mm 3 grossesses spontanées X Deffieux et al., Gynecologic Oncology, 2004

Le choix de la voie d’abord La laparotomie Voie d’abord de référence Toujours si présence d’ implants invasifs La coelioscopie Voie d’ abord de choix dans les stades précoces Permet à la fois Diagnostic Stadification Traitement Nécessité d’une rigueur technique Exérèse dans un sac Extraction protégée par un sac Si rupture : lavage abondant de la cavité abdomino-pelvienne

Place des traitements adjuvants Controversée Impact sur la survie ? Pas d’étude randomisée disponible Chimiothérapie Carboplatine + paclitaxel Le plus souvent proposée si implants péritonéaux invasifs

Surveillance Prolongée Repose sur Récidives jusqu’ à 20 ans après le diagnostic initial Sur un mode borderline, exceptionnellement sur un mode carcinome invasif Repose sur Examen clinique CA 125 Échographie par voie endovaginale → surveillance de l’ovaire controlatéral Rythme tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 ans, puis annuel Pas d’indication à une chirurgie de second look Prise en charge des récidives = celui de la tumeur primitive au même stade Traitement radical si pas de désir de grossesse ou implants invasifs Si non traitement conservateur possible

Prise en charge des tumeurs ovariennes borderline Examen clinique Échographie CA 125 Cœlioscopie Bilan lésionnel complet Annexectomie Examen extemporané Carcinome invasif Bénin Traitement spécifique par laparotomie Chimiothérapie première si inextirpable STOP

Tumeur + implants péritonéaux macroscopiques Stadification complète cytologie et biopsies péritonéales palpation des aires ganglionnaires ± adénectomie omentectomie infra-colique, appendicectomie (si mucineux) Tumeur + implants péritonéaux macroscopiques Tumeur isolée Désir de grossesse Patiente ménopausée Non invasifs Invasifs Traitement conservateur Annexectomie unilatérale Traitement conservateur Résection de tous les implants Pas de traitement adjuvant Laparotomie HT + AB Résection des implants Traitement radical Annexectomie bilatérale ± hystérectomie Discuter traitement adjuvant Surveillance