Dépistage de la trisomie 21 en 2008… G. BENOIST CHU Caen Octobre 2007

Généralités sur le dépistage Tous les examens médicaux sont imparfaits et génèrent Des vrais positifs (V +) Des faux positifs (F +) Des vrais négatifs (V -) Des faux négatifs (F -) La valeur informative d ’un test (ou valeur prédictive) dépend de la répartition de ces différents résultats et de la PREVALENCE de la maladie.

Rapport de vraisemblance Risque absolu probabilité d’avoir la maladie dans une population donnée. -> risque absolu de T 21 à 14 SA à 29 ans: 1/1000 Le rapport de vraisemblance = facteur de vraisemblance = likelihood ratio ou LR est pour une valeur le rapport de l ’incidence de malades sur l ’incidence de sujets sains ayant la même valeur.

En clair… Pour une femme de 20 ans à 16 SA Risque lié à l’age: 1/1500 Age + aFP = 1/1500x5 =1/300 Age+aFP+HCG =1/1500x5x4 =1/75

Si chaque test est INDEPENDANT En moins clair… THEOREME DE BAYES Odds a posteriori = Odds a priori x RV1 x RV2 x… x RVn (pour n tests) Si chaque test est INDEPENDANT

Seuil de positivité Recherche d’un compromis entre sensibilité et taux de faux positifs (source d’amniocentèses potentiellement foeticides). SOIT % maximum de T21 dépistées Pour % de prélèvements minimum Coût FCS

Choix du seuil de positivité des tests de dépistage 5% de tests positifs  et donc de caryotype  par considération économique donc calibrage de chaque outil de dépistage pour générer 5% de test +, pour un rendement variable selon les tests En pratique= 1/250 (0.004)…EN France !!!

Le risque a priori Il est lié: À l’age de la femme Au terme de la grossesse À ses ATCD

L’age maternel La fréquence de la T21 augmente avec l’age De façon non linéaire Choix du seuil à 38 ans en France pour des raisons économiques  5% de caryotype (UK 35 ans) Les femmes < 38 ans sont les plus nombreuses !!!

Dépistage par âge maternel Risque Trisomie 21 Taux Amnio 5% 75% 25% Taux de Detection 25% 95% 5% 20 25 30 35 40 44 Age

Age gestationnel Le risque d’avoir que le fœtus soit trisomique diminue avec l’age gestationnel Quel que soit l’age maternel

Age Gestationnel Snijders et al 1995 65% Trisomie 21 20 40 60 80 100 20 40 60 80 100 10 15 25 30 35 15% Trisomie 13 12% Trisomy 18 <1% Triploidie 95% 47xxx/xxy/xyy 20% 45x % Snijders et al 1995

ATCD et risque d’anomalie chromosomique Antécédent Personnel d’Anomalie Chromosomique Trisomie 21 Trisomie 18 Trisomie 13 45XO 47XXY/XXX Triploidie }

Antécédent de Trisomie K Sundbergh, Denmark; G Henry, Denver W Holzgreve, Basel; B Brambati, Milan K Nicolaides, UK Risque: R.Initial + 0.75% 5 10 15 20 25 30 35 24 28 32 36 40 Age Maternel (ans) Taux pour 1000 Age R.Initial R.Calculé 20 1 sur 1000 1 sur 120 30 1 sur 625 1 sur 100 35 1 sur 250 1 sur 85 40 1 sur 70 1 sur 45 Risque Initial

Les outils de dépistage La CN Les MSM T1 Les MSM T2 Les autres signes écho du T1 Les signes écho du T2 et le genetic scan

(1) CN BMJ 304, april 1992, 867 827 fetus 28/827 (3%) anomalies chromosomiques 51/827 (6%) NT 3-8mm  18 (35%) anomalies chromosomiques 776/827 (94%) NT<3mm  10 (1%) anomalies chromosomiques

“l’élasticité de la peau est déficiente. . . . . . trop grande pour le corps” Langdon Down Observations on an ethnic classification of idiots. Clinical Lecture Reports, London Hospital 1866;3:259.

• Toujours présente entre 11 & 14 SA • Clarté nucale ≠ malformation • Image échographique fugace • Toujours mesurable (ou presque)

Nicolaides BMJ 304, april 1992, 867

Méthodologie échographique stricte ++

Terme 11-14 SA LCC 45-84 mm Coupe Sagittale Médiane Stricte Taille>75% image Position Neutre Distant de l’amnios Clarté Maximale Curseurs on-to-on

1 - Z O O M

1 - Z O O M

2 - PLACEMENT DES CURSEURS

50% de détection

La Clarté Nucale Test Efficient! 72% de détection pour le groupe de la FMF

Longueur Cranio-Caudale (mm) Quel Seuil ? 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 45 50 55 60 65 70 75 80 85 Longueur Cranio-Caudale (mm) Clarté Nucale (mm) 50th 5th 95th Variations du taux de faux + 98°Perc à 11sa 95°Perc à 12sa 90°Perc à 13+6 sa Variations du CV CV à 4 à 11sa CV à 2 à 12sa CV à 0,8 à 13+6 sa

Longueur Cranio-Caudale (mm) Le 95ème Percentile? 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 45 50 55 60 65 70 75 80 85 Longueur Cranio-Caudale (mm) Clarté Nucale (mm) 50th 5th 95th Taux de faux + Stable 95°Perc à 11sa 95°Perc à 12sa 95°Perc à 14sa 2,7 2,5 2,1  Stabilité relative du RV

(2) Les MSM du T2 : aFP Synthèse par sac vitellin jusqu’13SA puis par foie fœtal Croit lentement de 7 à 10SA Puis rapidement de 10 à 13SA Puis décroit jusqu’à terme MERKATZ et al 1984: 25% des T21 aFP<0.5MOM

E3 Synthèse par unité foeto placentaire Origine strictement fœtale Taux augmente dès 12SA Taux trop bas chez les T21 CANICK et al. 0.8MOM

HCG et βHCG Synthèse par syncitiotrophoblaste Augmentation au T1 Pic à 9-10SA puis chute jusqu’à plateau à 20SA Taux élevé et T21 Meilleure sensibilité pour taux similaire de FP avec βHCG (Spencer 1991)

MSM du T2: association de marqueurs 17 études prospectives (triple test) Sensibilité=60-70% Pour tests + = 5% Nicolaides lancet 1992

MSM du T2: association de marqueurs Ajout Inhibine A Quadruple test Sensibilité=75% pour 5% de tests +

MSM du T2: association de marqueurs Facteurs modifiant les taux de MSM: Poids maternel (+20Kg  diminution 17% aFP, 7% E3, 16% HCG) Diabete (apres ajustement sur le poids, pas d’influence) Ethnie (pas de modification) Tabac (-18% HCG) PMA (pas de modification notable)

MSM du T2: association de marqueurs Intérêt pour le dépistage d’anomalies hors T21: Spina  aFP>2.5MOM T18aFP et hCG <0.5MOM Triploïdie hCG très élevés SLO E3 effondré PE hCG élvée

(3) MSM du T1: PAPP A Pregnancy-Associated Plasma Protein A Synthèse par syncitio et la cellule déciduale Détection dès 5SA (Kristensen) T21 anomalie de glycosylation de la molécule  effondrement des concentrations plasmatiques maternelles (Brizot, Snijders 1994) Perte du pouvoir discriminant après 11SA

HCG libre et PAPP A au T1 MA + hCG libre  42% / 5% (Macri 1993) MA + PAPP-A 60% / 5% (Wald 1995) MA + PAPP-A + hCGlibre3 études Sensibilité= 60-67% pour 5% de tests + (=MSM T2)

Les différentes combinaisons de test CN + MSMT1 Pas de corrélation CN / MSM T1 = indépendance  Th de BAYES applicable 11-14SA Sensibilité=80-86% pour 5% de tests +

Stratégies de dépistage 1) dépistage séquentiel indépendant 2) dépistage séquentiel en 2 temps 3) dépistage combiné du T1 4) dépistage intégré au T2 5) dépistage conditionnel

Stratégies de dépistage 1) dépistage séquentiel indépendant Risque T1: CN ± MSMT1  révélation du risque Risque T2: MSMT2 révélation du risque calculé sans tenir compte du risque T1 (stratégie actuellement prédominante)

détection / faux positifs: Modélisation: 88% / 9.9% Hackshaw et al. 88.7% / 9.5% Herman et al. Études : 81-91.4% / 7.2-8.6% 98% / 17% (si MSMT1 associés)

Stratégies de dépistage 2) dépistage séquentiel en 2 temps Risque T1: CN ± MSMT1  révélation du risque Risque T2: MSMT2 révélation du risque calculé EN TENANT compte du risque T1

détection / faux positifs: 80.6% - 88% / 4.8 – 5.3%

Stratégies de dépistage 3) dépistage combiné du T1 CN + MSM T1 25 études 1998-2006 (2 françaises)

Muller et al. Prenatal diag 2003 9 centres prospective. interventionnelle. N=5694 T21=26

N=14380 T21=51

détection / faux positifs: 73 – 100% / 2.1 – 9.4% N=29 603 11 études TD=86% FP=5.1%

Avantages: Peu complexe Performance sup IMG plus précoce Préférée par les femmes La plus efficiente en terme médico-économique Inconvénients: Dépend étroitement de la mesure de CN Fenêtre stricte de réalisation Perte de l’aFP et de l’E3 N’intègre pas les pertes fœtales spontanées Nécessité CVS

Stratégies de dépistage 4) dépistage intégré au T2 CN + MSMT1 + MSMT2  calcul intégrant l’ensemble des données 4 études 1999-2005

détection / faux positifs: Modélisation: 94-95% / 5% Études: 90-95% / 2.6-5% 85% / 1%

Avantages: La plus performante Permet les dépistage d’AFTN Tient compte du biais de viabilité Inconvénients: Perte de la précocité du diagnostic Rétention d’information sur le risque T1(éthique++) La plus coûteuse Dépendante des mêmes contraintes que le test combiné (CN) complexe

Stratégies de dépistage 5) dépistage conditionnel Risque T1: CN ± MSMT1 Détermination de niveaux de risque Risque T2: MSMT2 4 études 2004-2006 Bénéfices théoriques les plus importants

détection / faux positifs: Modélisation: 85-90% / 1-3% Pas d’étude !!!

Stratégies de dépistage: SURUSS et FASTER Même méthodologie Prospective Non interventionnelles Au T1 Multicentriques 47 053 et 38 189 femmes Comparaison de différentes stratégies

Stratégies de dépistage: SURUSS (2003)

Stratégies de dépistage: FASTER (2005)

Stratégies de dépistage: FASTER (2005)

Stratégies de dépistage: SURUSS (2003)

SURUSS et FASTER

Comparaison des stratégies de dépistage Les stratégies de dépistage intégrant la CN sont dépendantes des contraintes liées à cette mesure Les stratégies de dépistage s’arrêtant au T1 privent des renseignements issus des MSMT2 (aFP, E3) La complexité est un obstacle à l’observance (origine géographique et niv socio-économique) La précocité du diagnostic est préférable Les stratégies de dépistage s’arrêtant au T1 ne tiennent pas compte du biais de vitalité Les stratégies de dépistage s’arrêtant au T1  contrainte d’une fenêtre temporelle

Au total:

Programme d’assurance qualité Efficacité +sécurité + économique +acceptabilité et préférences des femmes  DEPISTAGE COMBINE DU T1 Programme d’assurance qualité Formation Audit (qualitatif et quantitatif) validation de logiciels de calculs de risque

PAS de suppression des MSMT2 (délai, qualité de CN) Dépistage séquentiel en 2 temps licite si MSMT1 non disponibles Dépistage intégré et caryotype systématique à > 38 ans NON RECOMMANDE

Dans la pratique… Support d’information adapté Évaluation en population des modifications de la stratégie de dépistage Choix du logiciel de calcul de risque qui fait le calcul, quel logiciel?

Dans la pratique… Assurance qualité: Formation: DIU ECHOGRAPHIE

Dans la pratique… Audit qualitatif: Par qui: national, régional, autonome? Quel score?

Dans la pratique… Audit quantitatif: méthode statistique (CUSUM, Z-Score…)

Dans la pratique… Audit quantitatif: par qui ? www.sfape.com

Le dépistage conditionnel principe - L’estimation du risque combiné est de 1/1000 ou moins (environ 85% de la population générale). Il n’est alors pas conseillé d’envisager d’autres formes de dépistage que l’échographie morphologique de 22SA qui s’attachera au dépistage des malformations fœtales. - Le risque combiné est de 1/100 ou plus (environ 2% de la population). Il est alors légitime de proposer une biopsie de trophoblaste d’emblée afin d’étudier le caryotype fœtal et de permettre un diagnostic précoce d’aneuploïdie. - Le risque combiné est compris entre 1/100 et 1/1000 (environ 13% de la population générale). C’est précisément dans ce cas de figure que la réalisation d’un dépistage conditionnel peut être proposé afin de préciser le risque d’aneuploïdie.

Le dépistage conditionnel principe Ce dépistage conditionnel au 1er trimestre consiste à examiner lors d’une seconde échographie la présence ou l’absence de marqueurs échographiques ayant une valeur dans le dépistage des aneuploïdies, mais dont la performance est grevée d’un taux important de faux positifs et qui ne peuvent être réalisés que par des opérateurs très entraînés. Ces caractéristiques ne rendent pas ces tests souhaitables en population générale ni encore moins dans 1 groupe à très bas risque. Cependant, dans un groupe à risque intermédiaire représentant moins de 13% de la population, leur utilisation peut permettre de réduire l’incertitude au prix de 1 à 2% de caryotype supplémentaires (10% de faux positifs).

Le dépistage conditionnel résultats Ces tests de deuxième intention ont un rapport de vraisemblance supérieure ou égale à 10 et peuvent alors faire basculer la décision de réaliser un caryotype ou au contraire de s’en abstenir. Dans ce dernier cas de figure, un examen normal divisant le risque précédant par 10, place la patiente dans un groupe à très faible risque et la dernière étape du dépistage sera l’examen échographique morphologique à réaliser au deuxième trimestre. Taux de détection 92,6% des trisomies 21, 88,5% des trisomies 18 ou 13 et 85,6% des fœtus atteints d’autres anomalies chromosomiques avec un taux de faux positif de l’ordre de 2-3%.

Le dépistage conditionnel Les OPN

Le dépistage conditionnel Les OPN Absent 69% T21 FP=2.8% Technique de mesure rigoureuse Attention ethnie!!

Le dépistage conditionnel Angle fronto-maxillaire

Le dépistage conditionnel Angle fronto-maxillaire Angle augmenté dans les T21 88° / 78° dans la population normale Sonek 2007

Le dépistage conditionnel Ductus venosus (1)

Le dépistage conditionnel Ductus venosus (1) Anormal: 80% des T21 5% fœtus normaux Nicolaides Am J OG 2004

Le dépistage conditionnel Ductus venosus (2)

Le dépistage conditionnel Régurgitation tricuspide

Le dépistage conditionnel Régurgitation tricuspide Présente: 59.4% des T21 8.8% des fœtus normaux Falcon UOG 2005 et 2006