Unité d’ enseignement libre 1er novembre 2011 Université Paul-Verlaine Les drogues naturelles et synthétiques: Conséquences médicales de leur utilisation Dr E. Seiwert

Plaisirs reliés à notre survie et plaisirs artificiels

A l’ origine: une recherche du plaisir Au cours de l’évolution ont été mises en place dans notre cerveau des régions dont le rôle est de récompenser par une sensation agréable, l’exécution des fonctions vitales (se nourrir, réagir à l’agression, se reproduire) : circuit de la récompense Plus la récompense associée à une activité est importante, plus l’organisme s’ en souvient et plus il cherchera à renouveler cette activité. Très vite, des substances d’origine naturelle puis synthétique ont été utilisées dans un but de recherche du plaisir. Par quels mécanismes, l’utilisation de ces molécules qui procurent du mieux–être évolue-elle vers la toxicomanie?

Notions d’anatomie et de physiologie Le cerveau est composé de milliards de cellules: les neurones. Les neurones constituent et font communiquer entre elles, différentes régions du cerveau. Les régions d’ intérêt en toxicologie, sont: le cortex préfrontal, l’ aire tegmentale ventrale (ATV), le noyau accubens, également le septum et l’amygdale. Ces régions reliées entre elles participent à ce qu’ on appelle le circuit de la récompense Les neurones communiquent entre eux au niveau de synapses grâce à des substances chimiques appelées neurotransmetteurs dont la dopamine, la sérotonine, l’acide gamma-aminobutyrique….

Circuit de la récompense: les régions impliquées

Neurone

D’un neurone à l’ autre

Compréhension des mécanismes de l’addiction Les études en neurobiologie tentent de relier les comportements à l’ activité biologique du cerveau. Ces études s’appuient sur des travaux expérimentaux chez l’ animal, sur l’ imagerie .. Ces études montrent que: - chez l’ animal, l’arrivée d’un signal annonçant un plaisir (une récompense) modifie l’ activité de neurones appartenant au circuit de la récompense en augmentant la concentration en dopamine dans ce circuit cérébral grâce à différents mécanismes. - les produits qui déclenchent la dépendance (nicotine, morphine, héroïne, cocaïne, amphétamine…) chez l’ Homme, augmentent la libération de dopamine

Communication entre les neurones Agonistes dopaq amphé… augmenten

Communication entre les neurones Agonistes dopaq amphé… augmenten

La dopamine: neurotransmetteur impliqué dans la dépendance Les substances à risque de dépendance augmentent la quantité et la durée de dopamine libérée

Compréhension des mécanismes de la tolérance Il est établi que lors de la consommation de substances à risque de dépendance, l’ activité du système dopaminergique est maintenu à un niveau artificiellement élevé. La dopamine en excès modifie l’ expression de certains gènes, entraînant la production de protéines telles la dynorphine qui « amortissent>> le circuit de la récompense en contrecarrant l’ action de la drogue. Il faut alors toujours plus de substance pour obtenir le même effet. C’ est la tolérance ou l’ accoutumance. La persistance de la dynorphine contribue au mal-être observé pendant l’ abstinence à court terme. La tolérance est réversible après une période d’ abstinence.

Compréhension des mécanismes de la dépendance L’excès de dopamine consécutif à l’ exposition chronique à des drogues est responsable de modifications de la structure des neurones particulièrement des synapses dans le noyau accubens et le cortex préfrontal. Ces neurones jouent un rôle majeur dans la fonction de récompense et dans les processus d’ apprentissage et de mémoire. - Les nouveaux circuits neuronaux peuvent persister très longtemps après sevrage et abstinence prolongée. C’est la dépendance = envie irrépressible de reprendre de la drogue (craving). Cette envie peut être déclenchée par le stress ou par des conditions mentales ou environnementales associées aux prises de drogue antérieurement.

Modifications du cerveau

Du plaisir à l’addiction

Recherche en neurobiologie Les travaux en neurobiologie rapportent l’ existence d’une vulnérabilité génétique (individuelle) à l’addiction qui dépend de l’ action combinée de beaucoup de gènes. Espoir que la compréhension des mécanismes de l’addiction débouchent sur de nouveaux traitements.

Addiction: critères Désir puissant et compulsif d’utiliser une substance Tolérance aux effets de la substance Difficultés à arrêter la consommation Perte de contrôle de la consommation Abandon des autres sources de récompense Poursuite de la consommation malgré les conséquences négatives (sanitaires, sociales, familiales, professionnelles ) => Désadaptation du système de récompense

Substances donnant lieu à des conduites addictives et classées selon leur action pharmacotoxique Dépresseurs du système nerveux central (SNC) - opiacés - médicaments anxiolytiques, hypnotiques et certains analgésiques - GHB Stimulants du système nerveux central - amphétamines et molécules de synthèse (designer drugs) - cocaïne - caféine et nicotine Perturbateurs du système nerveux central - dérivés du cannabis - hallucinogènes ( Kétamine, LSD, phencyclidine, biodrogues…) - solvants volatiles L’ alcool éthylique

Les effets médicaux de la consommation de drogues L’ usage de stupéfiants et/ou de molécules médicamenteuses à des fins non médicales est toxique. La toxicité dépend: - du type de substance - de la quantité consommée - de l’ association à d’ autres drogues ou médicaments - de la présence de contaminants (produits de coupage d’ impuretés…) La nature exacte, la pureté, le dosage de substances produites frauduleusement ne sont pas connues et peuvent être très variables. - de l’ environnement dans lequel a lieu la consommation, de l’ état physiologique ou pathologique du consommateur La toxicité aigüe = accident La toxicité chronique = se manifeste sur le long terme

Opiacés

Action des dépresseurs du SNC: Les opiacés Les différentes formes: morphine, codéine, héroïne et dérivés de synthèse Le mode d’action de la morphine et des opiacés: au niveau du système nerveux central: par de l’analgésie (antidouleur), une altération de l’ état de conscience et une modification de l’humeur au niveau digestif: par des nausées, des vomissements, de la constipation au niveau cardiovasculaire: par de l’ hypotension L’intoxication aigüe se manifeste par: une léthargie pouvant évoluer vers le coma un rétrécissement de la pupille ( myosis) une détresse respiratoire, un œdème pulmonaire pouvant évoluer vers le décès La naloxone est un antagoniste des opiacés utilisé (antidote).

Action des dépresseurs du SNC: Les opiacés Le syndrome de sevrage: survient en cas d’arrêt subit de prise d’ opiacés dépend de la dépendance physique de l’ usager se manifeste par de l’agitation, des douleurs musculaires, articulaires, abdominales, de la fièvre… il se traite par des médicaments ( calmants) il se prévient par un sevrage progressif Les médicaments de substitution: méthadone, buprénorphine = Subutex médicaments parfois détournés de leur usage médical

Action des dépresseurs du SNC: Les médicaments Les médicaments détournés de leur usage médical: les anxiolytiques ( qui calment l’ anxiété) les hypnotiques ( qui favorisent le sommeil) - ce sont les médicaments les plus vendus au monde. Leur utilisation chronique (au long cours) - elle induit une tolérance et une dépendance physique et psychologique. L’ intoxication aigüe: - sa gravité dépend de la quantité absorbée. + pour les anxiolytiques, peu de décès + les hypnotiques sont beaucoup plus dangereux Le syndrome de sevrage: - l’arrêt des hypnotiques déclenche un syndrome de sevrage anxiété, irritabilité, agitation, hypotension en position debout, hallucinations. Le sevrage doit toujours être progressif.

Les effets des stimulants du SNC Psychostimulants Les produits: les amphétamines = nombreuses molécules dont l’ ecstasy (MDMA) et molécules synthétiques (designer drugs) la cocaïne la caféine et certains médicaments L’ alcool (dans une première phase) et le tabac Les psychostimulants prolongent l’ état d’ éveil, augmentent le pouvoir de concentration, diminuent l’ appétit. Ils diminuent les performances psychomotrices et modifient les perceptions visuelles pendant plusieurs heures, ils provoquent des tremblements prolongent l’ état d’ éveil, augmentent le pouvoir de concentration, la force musculaire, diminuent l’ appétit. diminuent les performances psychomotrices et modifient les perceptions visuelles pendant plusieurs heures, provoquent des tremblements Les effets habituels:

La Cocaïne: Erythroxylon coca

Cocaïne: Présentation Civilisations Incas – Premier anesthésique local (1884) Extraite des feuilles d’Erythroxylon coca Poudre blanche, hydrosoluble. Coke, C, neige… Chlorhydrate = forme pure Consommation en Europe depuis 150 ans: boisson et anesthésique au départ puis sniffage , injection et fumage de la << cocaïne basée >> La cocaïne basée est obtenue par chauffage de chlorhydrate de cocaïne + bicarbonate de sodium Le crack est acheté sous forme basée; la free base est préparée par l’ utilisateur Speed-ball = cocaïne + héroïne

La cocaïne: un psychostimulant Chez l’utilisateur occasionnel (par sniffage): - Euphorie, sensation de bien-être, la pensée s’accélère - La sensation de faim, sommeil, fatigue diminue - Sensation subjective d’ amélioration des performances physiques avec augmentation de la force musculaire - Logorrhée (flot de paroles inutiles) , sudation.

La cocaïne: un psychostimulant Chez l’ utilisateur chronique - Etat d’excitation psychomotrice pouvant aller jusqu’à la violence, confusion mentale, idées paranoïaques de persécution - Ces états peuvent durer de 12 à 24h - A la longue, le sujet est impatient, irritable, susceptible… - Sentiment d’être agressé en permanence -Troubles de la vigilance et de la concentration  perturbations comportementales importantes

La consommation de cocaïne: banalisation Risques médicaux de la consommation: Risques infectieux si consommation en injections Peu de dépendance physique. Dépendance psychique+++ => craving. Tolérance +++ épisodes de consommation compulsive (jusqu’à plusieurs grammes sur une soirée) Intoxication aigüe: - augmentation de la température corporelle - dilatation de la pupille - accélération de la respiration, stimulation du centre des vomissements - hypertension, spasme coronaire et infarctus du myocarde - troubles du rythme cardiaque - convulsions

Modes de consommation de la cocaïne

Autopsie de l’overdose de cocaïne Pas d’ antidote (médicament pouvant contrer les effets aigus) Le traitement: anticonvulsivants méthodes de refroidissement Risque lié à la voie d’utilisation et à la dose Risque important si injectée ou fumée. En cas de fumage l’ absorption est rapide et intense à cause de la forte vascularisation du tissu pulmonaire Risque d’ overdose mortelle rare si cocaïne seule en cause Cas des « body-packers » Facteurs de dangerosité: Mélange de produits+++: héroïne, alcool ( formation cocaéthylène retrouvée dans le sang), médicaments. - atmosphère surchauffée

Les Amphétamines: stimulants du SNC Caractères généraux des amphétamines et nouvelles drogues de synthèse - obtenues par synthèse chimique assez facile à effectuer. - existence d’ une très grande variété de molécules: amphétamine, dérivés de l’ amphétamine (MDMA, MDA, méthamphétamine…) Les nouvelles molécules de synthèse ( designer drugs) - propriétés psychostimulantes et propriétés hallucinogènes de certaines molécules - utilisation thérapeutique comme anorexigènes ( coupe-faim) - usage détourné comme dopants (étudiants, sportifs, militaires) - usage addictif - utilisation par voie orale.

Amphétamines Propriétés: Les amphétamines provoquent une stimulation de la vigilance et de la mémoire, une excitation physique et psychique avec perte de la sensation de faim. Sur le plan physique: augmentation du diamètre de la pupille, accélération du rythme cardiaque et poussée d’ hypertension. La MDMA= ecstasy Consommée dans les raves sous forme de comprimés - qui peuvent contenir des molécules très variées: cocaïne, LSD, toutes sortes de médicaments - dont la teneur en MDMA peut être très variable

Le comprimé

Effets de l’ecstasy La MDMA agit 2 heures après son ingestion. Durée d’action variable L’ingestion de 50 à 150 mg en début de soirée effets de stimulation durant 20 à 60 min = «  rush » puis euphorie qui peut persister 2 à 3h et enfin déclin - Surdosage et toxicité aigüe se manifestent par: des hallucinations, nausées, vomissements, fièvre, poussées d’ hypertension, dilatation de la pupille, convulsions pouvant évoluer vers le décès. - La toxicité chronique est une neurotoxicité ,dépendante de la dose, dont le résultat est une destruction des terminaisons nerveuses. La toxicité sur le long terme consisterait en des troubles de la mémoire se révélant des années après consommation

Effets destructeurs de l’ecstasy

La méthamphétamine Ice = glace = cristal, meth... - S’inhale (cristaux chauffés sur du papier alu ou fumés). Parfois s’injecte - Sa toxicité ressemble à celle de l’ ecstasy - Elle induit une forte dépendance - Elle est hallucinogène

Psychostimulants de synthèse Le dispositif SINTES, dispositif d’ observation des substances de l’ OFDT ( Observatoire Français des Drogues et Toxicomanies) a pour objectif d’ étudier la composition des substances psychoactives illicites directement disponibles pour l’usager à un moment ou sur une période donnés. Des échantillons sont collectés auprès des usagers, puis analysés par des laboratoires spécialisés. Les résultats apportent des informations sur: - l’apparition au niveau de la consommation de nouvelles molécules - l’évolution de la consommation A titre d’exemple: depuis l’année 2008 et jusqu’au 9/05/11, 35 nouvelles substances ont été identifiées en France dont 28 stimulants et 7 cannabinoïdes de synthèse

La méphédrone famille des cathinones La méphédrone est une molécule de synthèse proche des cathinones, substances actives du Khat Poudre inhalée Possède des effets stimulants proches de l’ ecstasy et de l’amphétamine L’ effet propre du produit dure 2à 3H La deuxième phase est caractérisée par des crises d’ angoisse,des maux de tête violents pouvant durer plusieurs jours Effets secondaires sur le rythme cardiaque, destruction de la cloison nasale. 39

Les nouvelles drogues psychoactives Remarques Molécules inconnues Leur action psychoactive n’ est pas connue (type d’ activité, relation dose- effets, durée d’ action, installation d’ une tolérance et d’ une dépendance?? ) – Absence de données sur la toxicité à court et long terme (absence de recul) Elles sont cependant utilisées car elles sont souvent moins chères que les drogues classiques et en cas de pénurie, elles servent de substitut Enfin les fournisseurs bénéficient d’une impunité avant que la substance ne soit légalement inscrite comme stupéfiant 40

Le GHB (gammahydroxybutyrate) - Longtemps considéré comme drogue du viol (en réalité rarement en cause ) - Mais utilisé actuellement en milieu festif pour ses effets euphorisants et désinhibants. Il intensifie les perceptions et les performances sexuelles. - Le GHB est produit par l’ organisme après ingestion de gamma-butyrolactone (GBL) qui est un solvant industriel, peu cher, facile à se procurer. - Présente une toxicité aigüe par surdosage et par mélange avec l’ alcool ou d’ autres psychoactifs ( coma, mort par dépression respiratoire ) et une toxicité chronique hépatique, pulmonaire, neurologique et psychologique (dépression) 41

L’alcool éthylique L’alcool Après absorption, l’ alcool agit d’ abord comme un stimulant du SNC , puis peu à peu comme un dépresseur --> Conséquences sur la santé: - Rappel: la consommation ne doit pas dépasser plus de 3 verres / jour pour l’ homme et 2 chez la femme (1verre = 10g d’ alcool pur). Alcool proscrit chez la femme enceinte , les enfants, au travail et en cas de prise de certains médicaments - L’intoxication aigüe = l’ivresse manifestations digestives, troubles du comportement, hypoglycémie, hypothermie, dépression respiratoire 42

L’alcool éthylique L’alcool Après absorption, l’ alcool agit d’ abord comme un stimulant du SNC , puis peu à peu comme un dépresseur --> Conséquences sur la santé: - Rappel: la consommation ne doit pas dépasser plus de 3 verres / jour pour l’ homme et 2 chez la femme (1verre = 10g d’ alcool pur). Alcool proscrit chez la femme enceinte , les enfants, au travail et en cas de prise de certains médicaments - L’intoxication aigüe = l’ivresse manifestations digestives, troubles du comportement, hypoglycémie, hypothermie, dépression respiratoire 43

L’alcool éthylique L’alcool Après absorption, l’ alcool agit d’ abord comme un stimulant du SNC , puis peu à peu comme un dépresseur --> Conséquences sur la santé: - Rappel: la consommation ne doit pas dépasser plus de 3 verres / jour pour l’ homme et 2 chez la femme (1verre = 10g d’ alcool pur). Alcool proscrit chez la femme enceinte , les enfants, au travail et en cas de prise de certains médicaments - L’intoxication aigüe = l’ivresse manifestations digestives, troubles du comportement, hypoglycémie, hypothermie, dépression respiratoire 44

Alcool et santé Risques liés à l’ utilisation chronique en excès 1- l’ addiction caractérisée par: - une dépendance physique et psychique, par une tolérance. - le syndrome de sevrage = delirium tremens se manifestant par de la confusion mentale, une crise épileptique… 2- les pathologies liées à l’alcool: - cancers ( bouche, gorge, œsophage, vessie…) - maladies du foie ( cirrhose, cancer…) - hémorragies digestives - complications cardiaques et vasculaires - atteinte neurologique

Alcool et santé Risques liés à l’ utilisation chronique en excès 1- l’ addiction caractérisée par: - une dépendance physique et psychique, par une tolérance. - le syndrome de sevrage = delirium tremens se manifestant par de la confusion mentale, une crise épileptique… 2- les pathologies liées à l’alcool: - cancers ( bouche, gorge, œsophage, vessie…) - maladies du foie ( cirrhose, cancer…) - hémorragies digestives - complications cardiaques et vasculaires - atteinte neurologique 46

Alcool et santé La prise en charge de la dépendance alcoolique 3- Le syndrome d’alcoolisme fœtal La consommation d’alcool par la femme enceinte est responsable de retard de croissance, de malformations, de troubles définitifs de la mémoire et de l’ attention chez l’ enfant. La prise en charge de la dépendance alcoolique (sevrage médicalement assisté): - a lieu soit en milieu médical, soit en ambulatoire - a recours à l’ administration de médicaments rendant l’utilisation de l’ alcool désagréable = effet Antabuse, d’antidépresseurs, calmants…

La consommation tabagique Les substances nocives de la cigarette: - La nicotine qui a un fort pouvoir addictogène - les produits de combustion du tabac et autres composants: gaz (monoxyde de carbone), goudrons Pathologies liées à la consommation de tabac: - cancers: poumons, voies aériennes supérieures, reins, vessie et pancréas - maladies cardiovasculaires: infarctus par atteinte des vaisseaux du cœur, accidents vasculaires cérébraux, artérite et amputation - difficultés respiratoires( essoufflement, BPCO……) - effets néfastes sur la fertilité, la digestion, l’ immunité, la peau, les dents.

Tabac et santé: le tabagisme passif Tabagisme passif = inhalation involontaire de la fumée dégagée par un ou plusieurs fumeurs - la fumée inhalée par l’ entourage est plus riche en monoxyde de carbone, en goudrons que celle que fumeur inhale directement - les risques du tabagisme passif augmentent avec la durée et l’ intensité de l’ exposition - les risques sont particuliers chez la femme enceinte et le nourrisson ( lien avec la mort subite du nourrisson )

Cannabis

Perturbateurs du SNC: Le cannabis Le THC (delta 9 tétrahydrocannabinol) principe actif Les effets peuvent être variables en raison de teneurs variables en THC Les effets sur l’ organisme dès le premier joint sont: - accélération du rythme cardiaque ( sans incidence sauf si maladie cardiaque préexistante) - hypersudation, maux de tête, hypotension - dilatation des bronches - sècheresse de la bouche - à forte dose: troubles digestifs, diarrhée, douleurs abdominales, vomissements - yeux rouges (dilatation des vaisseaux et irritation) et mydriase (dilatation de la pupille)

Cannabis Effets sue l’ organisme en cas d’ utilisation chronique: -effets toxiques constatés sur le cœur et les vaisseaux, sur les bronches ( bronchites chroniques, toux cannabique) , sur le système immunitaire (moindre résistance aux infections) - la fumée de cannabis est cancérogène - en usage intensif, le cannabis révèle et aggrave certaines maladies mentales (schizophrénie) - risques particuliers en cas de consommation chez la femme enceinte

Les hallucinogènes Hallucination = distorsion de la réalité accompagnée d’ une perception de choses inexistantes Les drogues hallucinogènes:<< effets délirants » - LSD, psilocybine ( présente dans un champignon), mescaline (provient d’ un cactus mexicain), kétamine ( anesthésique en milieu hospitalier; en usage vétérinaire), phencyclidine - les biodrogues = produits naturels, plantes contenant des substances hallucinogènes: ibogaïne, Ayahusca, Datura (fleurs décoratives) Ces produits présentent en général une faible toxicité organique, sauf pour Datura qui a une toxicité aigüe pouvant être mortelle.

Perturbateurs du SNC: les solvants volatiles Produits sniffés ou inhalés: - colles, essence, aérosols, diluants - poppers: nitrite de butyle provoquent vasodilatation, exacerbation de la sensualité. Les effets secondaires: céphalées, vertiges, éruptions cutanées - protoxyde d’azote (gaz hilarant) responsable de troubles digestifs, neurologiques pouvant être mortels

Perturbateurs du SNC LA KETAMINE - Médicament utilisé en anesthésie humaine et vétérinaire - détourné pour un usage en milieu festif - effets dépendant de la dose sniffée: anesthésiant physique et émotionnel, hypnotique, effet délirant (<< traversée du miroir>> et hallucinations) - Substance responsable de tolérance et dépendance, de troubles physiques et neurologiques ( perte de mémoire caractéristique) 55

La soumission chimique: définition Administration à des fins criminelles ( viol, pédophilie) ou délictueuses (violences volontaires, vol ) de tout produit psychoactif (médicament ou autre ) à l’insu de la victime.

Soumission chimique La réglementation de 2002 prévoit la prise en charge médico-judiciaire et financière des victimes. La prise en charge médicale comporte: interrogatoire, examen clinique, prélèvements pour examens toxicologiques Les produits utilisés pour la soumission chimique sont souvent difficiles à mettre en évidence dans les prélèvements à cause de leurs propriétés pharmacologiques particulières : ils agissent rapidement après absorption, à très faible concentration, et sont rapidement éliminés de l’ organisme Le recours à l’ analyse des cheveux est parfois nécessaire

Soumission chimique: molécules en cause Théoriquement: alcool éthylique, tranquillisants, hypnotiques, antihistaminiques ( antiallergiques), anesthésiques, stupéfiants, hallucinogènes… En fait: tranquillisants de la famille des benzodiazépines ( Rivotril®, Rohypnol®, Seresta®…), plus rarement GHB L’alcool et le cannabis sont des facteurs importants de vulnérabilité et potentialisent (augmentent) les effets sédatifs et inhibiteurs des substances administrées

Hypnotiques et amnésiants en soumission chimique Les produits (médicaments ou autres) utilisés dans un but de soumission chimique sont responsables d’une amnésie antérograde caractérisée par: - une impossibilité de mémoriser des faits nouveaux ( après l’ absorption) - la poursuite d’une conduite automatique

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