ACTUALITES SUR LES GLUCOCORTICOIDES Dr AE Perrin / Dr E Wurtz FMC SAVERNE 26 MARS 2009

Introduction Largement prescrits ; 0,2-0,5 % population générale Implication active des médecins généralistes : 97% suivent au moins un patient sous corticothérapie orale prolongée

Introduction Indications les plus fréquemment citées

Plan Pharmacologie Modalités corticothérapie Cures courtes Cures prolongées Complications et traitements adjuvants

PHARMACOLOGIE

Mécanisme d’action des glucocorticoïdes Glucocorticoïdes endogènes ou naturels : cortisol ou hydrocortisone régulation de nombreux processus métaboliques réaction au stress pharmacologie : traitement des déficits cortico-surrénaliens Glucocorticoïdes de synthèse = puissants modulateurs des réponses immunitaires et inflammatoires

Mécanisme d’action des glucocorticoïdes transactivation transrépression

Mécanisme d’action des glucocorticoïdes Effets thérapeutiques : inhibition des facteurs de transcription NF-kB et AP-1, qui activent de nombreux gènes codant pour des médiateurs inflammatoires (interleukines, TNFα, interféron, GM-CSF…) Effets indésirables : diabète, HTA, hypokaliémie, rétention hydrosodée, fonte musculaire, glaucome, ostéoporose, insuffisance corticotrope

Pharmacocinétique : « les brèves »… Comparaison des activités des corticoïdes représentatifs

Pharmacocinétique : « les brèves »… absorption de prednisone dans le jéjunum haut prednisone prednisolone, métabolite actif par 11β hydroxylation hépatique forme circulante = forme liée à 2 protéines de transport albumine cortisol binding globulin (CBG) ou transcortine fraction libre (10-20 % quantité totale corticoïdes) = forme biologiquement active élimination par voie hépatique (CYP450)

Pharmacocinétique : « les bonus »… Equivalence pharmacocinétique de prednisone (Cortancyl*) / prednisolone (Solupred*) prednisolone moins bien absorbée que prednisone moins bonne disponibilité efficacité supérieure de prednisone privilégier prednisone en traitement d’attaque des maladies inflammatoires Horaire prise corticoïdes : variations de la cinétique de prednisone / prednisolone au cours nycthémère, en faveur d’une meilleure biodisponibilité après la prise matinale → effet + important

Interactions médicamenteuses (1)

Interactions médicamenteuses (2)

MODALITES DE TRAITEMENT

CORTICOTHERAPIE EN CURE COURTE

Les cures courtes Arbitrairement définies par une durée < à 15 jours Posologie initiale élevée, décroissance rapide, arrêt brutal Permet une amélioration rapide de la pathologie en limitant les effets secondaires d’une prise prolongée Pratique répandue alors que les indications documentées et les études contrôlées sont limitées Modalités de prescription floues+++

Les indications Pathologies inflammatoires non infectieuses Asthme Œdème de quincke Pathologies rhumatismales Affections neurologiques Pathologies infectieuses Méningites bactériennes Pneumocystose pulmonaire Tuberculose Thyphoïde avec choc endotoxinique Syphillis MNI Laryngite aiguë Otorrhée chronique après otite Infections respiratoires hautes Pathologies malignes Compression médullaire Œdème cérébral péritumoral Cancers hématologiques

Asthme Intérêt sur la composante inflammatoire Indiquées dans les crises d’asthme sévères De < à 10 jours jusqu’à quelques semaines 0,5 à 1 mg/kg chez l’adulte; 1 à 2 mg/kg chez l’enfant Prescription de corticoïdes inhalés quelques jours avant l’arrêt en relais

Oedème de Quincke Seulement en cas d’urticaire grave avec atteinte des muqueuses En relais d’une administration parentérale En association avec les antihistaminiques En association avec l’adrénaline lors du choc anaphylactique

Pathologies rhumatismales Utilisés dans un but antalgique en alternative aux AINS Indications Sciatiques et NCB hyperalgiques Poussées d’épaule hyperalgique par bursite calcaire Meilleure tolérance que les AINS chez le sujet âgé

Affections neurologiques Sclérose en plaques En cas de poussée Parentérale: 1g/j, 3 jours consécutifs Orale: 60 mg/j pendant 7j puis 30 mg/j pendant 7j puis 15 mg/j pendant 7j puis arrêt ( Barnes et al., 1997) Paralysie faciale a frigore 1mg/kg dès le diagnostic et pendant 10 j puis diminution progressive

Pathologies infectieuses MNI Pas d’indication dans la forme simple Cure courte dans les formes avec obstruction pharyngée Discutée en cas de complication hématologique, cardiaque, neurologique ou hépatique Laryngite aiguë sous glottique de l’enfant 0,5 à 1 mg/kg pendant 2 à 3 jours Otorrhée chronique après otite moyenne Prednisolone + cotrimoxazole > cotrimoxazole seul

Infections respiratoires hautes Indication « consacrée » mais non validée dans les infections respiratoires hautes: otites, sinusites, angines, phlegmon amygdalien Permettent surtout l’amélioration rapide des douleurs et du confort du malade Nécessitent une antibiothérapie Rhinite allergique: pas de corticoïdes retard

Exacerbation de BPCO Etude portant sur 27 patients 1mg/kg/j à doses décroissantes sur 9 jours versus placebo =>augmentation du VEMS, de la PaO2 et du débit de pointe Attention aux vascularites débutantes…

CORTICOTHERAPIE EN CURE PROLONGEE

Indications de la corticothérapie prolongée

Traitement d’attaque Choix de la voie d’administration Voie orale : la + simple et la + adaptée à un traitement au long cours Corticoïdes de ½ vie courte prednisone, Cortancyl* prednisolone, Solupred* méthylprednisolone, Medrol

Traitement d’attaque Choix de la voie d’administration Voie injectable : administration IV de fortes doses de méthylprednisolone (10-20 mg/kg/j) = bolus Intérêts : contrôler rapidement la poussée juger rapidement de la corticosensibilité juger rapidement du poids thérapeutique nécessaire réaliser éventuellement un test diagnostique réduire les doses cumulée de corticoïdes

Traitement d’attaque Choix de la voie d’administration Inhalations Infiltrations Dermocorticoïdes

Traitement d’attaque Choix de la posologie : fortes doses = 0,5 – 1 mg/kg/j Répartition des prises : privilégier la prise matinale en cas de fortes doses (> 50 mg/j), doses fractionnées en 2-3 prises (posologie le + forte le matin) Mise en place de mesures adjuvantes

Phase de décroissance Décroissance envisagée Surveillance régulière après traitement d’attaque de 4-6 semaines si pathologie de fond parfaitement contrôlée depuis plusieurs semaines Surveillance régulière Diminution de la posologie, par paliers successifs de 1-2 semaines, en pourcentage de la dose antérieure (~ 10% dose antérieure) jusqu’à la dose minimale efficace (5-20 mg/j)

Schéma de décroissance : dose initiale = 50 mg/j

Obstacles à la décroissance Résistance Rebond Rechute

Obstacles à la décroissance Résistance ! Diagnostic ??? Rebond : reprise du syndrome inflammatoire clinique et biologique > symptomatologie initiale Rechute : réapparition, le + souvent insidieuse, des symptômes à distance de l’arrêt du traitement : récidive lors de la décroissance : corticodépendance

Obstacles à la décroissance Corticodépendance événement fréquent principal facteur de la prolongation de la durée de traitement nécessite d’augmenter les posologies de corticoïdes si obstacle « infranchissable » : associer une thérapeutique « d’épargne cortisonique »

Sevrage Arrêt du traitement ou corticothérapie d’entretien ? Le stress des derniers milligrammes…

Modalités d’arrêt de la corticothérapie arrêt de la corticoT à 7,5 ou 5 mg/j puis relais par 20 à 30 mg d’hydrocortisone pendant 3 mois suivi d’un dosage du cortisol même attitude mais avec remplacement du dosage du cortisol par un test au Synacthène arrêt de la corticoT à 7,5 ou 5 mg/j puis test au Synacthène diminution de la corticoT de 1 mg/mois jusqu’au sevrage complet diminution de la corticoT de 1 mg/mois jusqu’au sevrage complet puis dosage du cortisol diminution de la corticoT de 1 mg/mois jusqu’au sevrage complet puis test au Synacthène passage à la corticoT double dose 1 jour sur 2 puis arrêt progressif par réduction de la posologie de 50 % tous les mois (...)

Modalités d’arrêt de la corticothérapie

L’insuffisance surrénale post-corticothérapie… ce qui est sûr Freination de l’axe HHS liée à l’inhibition de la sécrétion d’ACTH = insuffisance corticotrope (# insuffisance surrénale) → atrophie des surrénales (données autopsiques) Durée de la corticoT nécessaire à l’installation d’une suppression de l’axe HHS = 3 mois (< 1 semaine ↔ > 1 an)

L’insuffisance surrénale post-corticothérapie… ce qui est sûr Temps mis par l’axe HHS pour retrouver une fonction normale : quelques jours → 1 an Prise matinale (entre 6h et 9h) = mode d’administration le moins freinateur Facteurs prédictifs du risque d’insuffisance surrénale: Ø dose maximale Ø doses cumulées ?? pente de décroissance Ø durée traitement

L’insuffisance surrénale post-corticothérapie… ce qui est sûr Administration un jour sur deux : Ø intérêt sur la récupération de la fonction surrénalienne Dose minimale quotidienne à laquelle le traitement a progressivement été réduit : facteur prédictif important du risque d’insuffisance surrénalienne < 5 mg/j : restauration complète 5 – 7,5 mg/j : restauration incomplète > 10 mg/j : freinage constant

Comment reconnaître une insuffisance surrénalienne ? Manifestations cliniques peu spécifiques, pouvant être confondues avec des signes de rechute de la maladie initiale Syndrome de sevrage : aspect clinique proche de l’insuffisance surrénale mais explorations fonctionnelles surrénaliennes strictement normales Insuffisance surrénale aiguë : douleurs abdo pseudo-chirurgicales, vomissements, hypotension, fièvre, déshydratation

L’insuffisance surrénale post-corticothérapie… les questions qui restent posées Quelle est l’incidence réelle de l’insuffisance surrénalienne ? = événement rare, risque probablement largement surestimé Existe t'il des situations à risque de décompensation d’une insuffisance surrénalienne ? = risque vital essentiellement (sinon exclusivement) lié à l’exposition au stress, en particulier chirurgical

L’insuffisance surrénale post-corticothérapie… les questions qui restent posées Existe t'il un test fiable permettant d’identifier les sujets à risque d’insuffisance surrénalienne ? Organisation générale de l’axe corticotrope et niveaux explorés par les différents tests dynamiques

Dosage du cortisol basal < 30 μg/l → insuffisance surrénale > 190 μg/l → Ø insuffisance surrénale > 30 μg/l et < 190 μg/l → tests dynamiques Test au Synacthène injection IV ou IM de 250 μg ACTH avec dosage cortisol à 30 et 60 mn réponse positive : ↑ cortisol base + 50-100 % bien corrélé à la réponse surrénalienne au stress mais pas à la survenue d’événements cliniques n’explore que la réactivité de la surrénale et non pas l’ensemble de l’axe HHS utilise des doses largement supraphysiologiques

L’insuffisance surrénale post-corticothérapie… les questions qui restent posées Dans quels cas, une hormonothérapie substitutive par Hydrocortisone est-elle justifiée ? Choc septique Hydrocortisone 200-300 mg/j pendant 5 -11 jours

Alors… en pratique ? Il faut évacuer… le stress des derniers mg CorticoT en cure courte : arrêt brutal, « du jour au lendemain », après décroissance rapide CorticoT en cure prolongée : ne pas prolonger le traitement alors que tout est peut-être terminé (guérison de la maladie et… restauration de l’axe HHS) Réduire les doses de corticoïdes aussi vite que l’activité de la maladie traitée et l’absence de manifestations cliniques de sevrage le permettent … jusqu’à une dose minimale < 5 mg/j

Alors… en pratique ? Tant que la dose quotidienne > 5 mg/j, considérer les malades à risque d’insuffisance surrénalienne en cas de situation de stress médicale ou chirurgicale → supplémentation pendant la période de stress, selon les recommandations En cas de suspicion d’insuffisance surrénalienne dosage du cortisol, test au Synacthène supplémentation par Hydrocortisone 20-30 mg/j

COMPLICATIONS ET MESURES ADJUVANTES Mythe ou réalité? Comment les éviter

… … Cortisone! Ca doit être Cortancyl 1mg/kg: voilà grave… un traitement adapté et efficace qui va rapidement soulager mon patient! … Cortisone! Ca doit être grave… Je vais prendre 20kg, ressembler à un hamster …

Une liste qui fait peur!

Ostéoporose cortisonique Problème majeur, fréquent souvent négligé Perte osseuse précoce et rapide Complications fracturaires graves à l’origine d’une morbi-mortalité qui obère le bénéfice de la corticothérapie sur la maladie sous jacente

Quelques chiffres La perte osseuse est constante, augmente avec la dose et la durée de la corticothérapie >10mg/j: importante Entre 7 et 10mg: moins marquée <7mg: minime La perte osseuse est rapide, maximale dans les 6 à 12 premiers mois, estimée antre 10à 20%/an en DO La moitié des patients est concernée par l’ostéoporose cortisonique 11 à 42% des patients vont souffrir d’une fracture symptomatique

Mécanismes de l’ostéoporose cortisonique Mécanisme direct : inhibition des ostéoblastes (récepteurs ostéoblastiques des corticoïdes) conduisant à la réduction de la production de matrice osseuse et à un amincissement des travées Mécanisme indirect : diminution de l’absorption intestinale du calcium et augmentation de son élimination rénale générant une hyper PTH responsable d’une activation des ostéoclastes Diminution de la sécrétion d’hormones sexuelles Diminution de l’activité physique

Ostéoporose cortisonique : recommandations HAS 2006 Sa prévention doit être envisagée lors d’une corticothérapie prolongée (supérieure à 3 mois), administrée par voie générale, à des doses supérieures à 7,5 mg/j d’équivalent prednisone Supplémentation vitaminocalcique pour tous En cas d’antécédent de fracture ostéoporotique, un traitement doit être systématiquement instauré En l’absence de fracture ostéoporotique, un traitement devra être envisagé si le T-score rachidien ou fémoral est < -1,5 Traitement : Risédronate (Actonel 5mg): AMM et remboursement pour tous les patients Etidronate (Didronel 400mg): AMM chez la femme ménopausée Alendronate (Fosamax 5mg): AMM pour tous les patients mais non remboursé

Une piste d’avenir? Les bisphosphonates n’agissent que sur la résorption osseuse Le tériparatide pourrait améliorer la prise en charge de l’ostéoporose cortisonique par son action sur les ostéoblastes

Mesures adjuvantes à une corticothérapie systémique : quelles recommandations? Seule la prise en charge de l’ostéoporose cortisonique fait l’objet de recommandations consensuelles Les autres mesures médicamenteuses ou hygiéno-diététiques ne font l’objet d’aucune recommandation La prescription des mesures adjuvantes est donc liée aux habitudes et à l’expérience du praticien prescripteur

Les recommandations usuelles… La supplémentation vitaminocalcique Le régime alimentaire: hyposodé hypocalorique, hypoglucidique hyperprotidique La supplémentation potassique La protection gastrique L’exercice physique Et le reste…..

…les pratiques Les pratiques des MG sont variées Pas de consensus évident La littérature sur les pratiques est pauvre Et vous ?

Description des pratiques Mesures adjuvantes à une corticothérapie prolongée: description des pratiques des médecins internistes français L. Fardet et al., La Revue de médecine interne 29 (2008) 975-980

Le régime hyposodé

Le régime hypocalorique

Le régime hypoglucidique

Le régime hyperprotidique

La supplémentation potassique

La protection gastrique

La kinésithérapie d’entretien musculaire

L’exercice physique

Le régime alimentaire Traditionnellement: Est-il suivi? hypocalorique hypoglucidique, hyposodé hyperprotidique Est-il suivi? Peu de données concernant l’observance des recommandations diététiques chez le patient traité par corticoïdes Sert-il a quelque chose?

Observance du régime Etude de cohorte bicentrique Maladie de Horton ou connectivite Posologie à l’inclusion: 54+/-17mg/j Conseils diététiques par une diététicienne à l’inclusion Evaluation des apports alimentaires à M1 et M3 à partir d’un semainier Corticothérapie systémique et alimentation: suivi des recommandations diététiques et relation entre apports alimentaires et apparition d’une lipodystrophie L Fardet et al.; La Revue de médecine interne; 2007

Utilité du régime Hyposodé Hypoglucidique Hyperprotodique Hypocalorique

Pourquoi un régime hyposodé? Pour éviter l’HTA (10% des patients) Pour éviter la lipodystrophie 61% à 3 mois et 69% à 1 an Considéré comme l’effet indésirable le plus invalidant Frein à l’observance thérapeutique

Efficacité du régime hyposodé sur l’HTA corticoinduite L’HTA corticoinduite n’est pas liée à une rétention hydro sodée Augmentation des résistances vasculaires périphériques? Augmentation de la contractilité cardiaque?

Effet d’une corticothérapie sur la PA

Efficacité du régime hyposodé sur l’apparition d’une lipodystrophie? Les apports sodés ne sont pas associés au risque de développer cette complication Corticothérapie systémique et alimentation : suivi des recommandations diététiques et relation entre apports alimentaires et apparition d’une lipodystrophie La Revue de médecine interne 2007 Incidence and risk factors for corticostéroid-induced lipodystrophie: a prospective study J Am Acad Dermatol 2007

Pourquoi un régime hypoglucidique?

Pourquoi un régime hypoglucidique? Les glucocorticoïdes sont fréquemment associés à une insulinorésistance et un diabète Pas de données sur la nature de la restriction glucidique: glucides simples et / ou complexes? Et si les corticoïdes n’était qu’un révélateur d’un trouble de la tolérance glucidique?

Pourquoi un régime hyperprotidique? Aucune donnée ne confirme l’intérêt d’une telle prescription Absence d’intérêt prouvé dans la prévention de la myopathie cortisonique Absence d’intérêt prouvé dans la prévention des troubles cutanés Difficilement réalisable en pratique

Pourquoi un régime hypocalorique? Pour éviter la prise de poids? Peu de données directes Pour éviter la lipodystrophie? Un intérêt potentiel Seuil se situant à <30Kcal/kg

Et si l’alimentation normale équilibrée était la solution? Régime ou pas? Le régime hyposodé (star des co-prescriptions) est à remettre en cause Le régime hyper protidique n’est pas réaliste et ne sert à rien Le régime hypoglucidique ne doit pas induire un déséquilibre au profit des lipides Le régime modérément hypocalorique (<30kcal/kg) a un intérêt sur le risque de survenue d’une lipodystrophie (= limiter la polyphagie?) Les contraintes diététiques limitent l’observance+++ Et si l’alimentation normale équilibrée était la solution?

Pourquoi une supplémentation potassique? Aucune donnée dans la littérature établissant lien entre corticoïdes et hypokaliémie Cas rapportés chez des patients ayant par ailleurs une autre cause d’hypokaliémie Pertes urinaires de K+ : 48 mmol/j Apports alimentaires : 50 à 100 mmol/j Pertes estimées: - 0.2 à 0.4 mmol/l

Intérêt d’une supplémentation potassique?

Prévention de la myopathie cortisonique

Intérêt de l’exercice physique

Intérêt de la prescription d’un protecteur gastrique? Messer, 71 études, 5961 patients (NEJM 1983) OR: 2.3 [1.4-3.7] pour ulcère OR: 1.5 [1.1-2.2] pour hémorragie digestive NS pour les patients sans antécédents d’ulcère Conn, 91 études, 6602 patients (Am J Hypert 1994) OR: 1.2 [0.8-2.1] pour ulcère OR: 1.2 [0.7-2.2] pour hémorragie digestive

Risque d’ulcère peptique faible ne justifiant pas de prescription systématique A reconsidérer en cas d’antécédent d’ulcère Risque x 4 à 7 chez les patients sous AINS+corticoïdes/ AINS seuls

Corticoïdes et risque cardiovasculaire

Conclusion Ne doivent pas être systématiques Fortement recommandés Les régimes sans sel, hypocaloriques, sans sucres etc… L’adjonction de potassium Fortement recommandés L’exercice physique La surveillance cardiovasculaire +++

… … Cacit D3, Actonel, kiné d’entretien musculaire… Voilà des prescriptions qui vont aider mon patient … Pourquoi il ne m’écoute pas quand je lui dis que je tremble et que je ne dors plus? …

Surveillance clinique et biologique des patients recevant une corticothérapie orale prolongée

Prescription du ostéodensitométrie chez les patients recevant une corticothérapie orale prolongée

Prescription d’une supplémentation vitamino-calcique chez les patients recevant une corticothérapie orale prolongée

Prescription d’un traitement par biphosphonates chez les patients recevant une corticothérapie orale prolongée

Prescription d’un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons chez les patients recevant une corticothérapie orale prolongée