Prise en charge de la maladie thrombo-embolique veineuse: quelles nouveautés ? B. Goichot Service de Médecine interne Hôpital de Hautepierre Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

Questions Quelle prise en charge initiale d’une TVP proximale/embolie pulmonaire ? Quel traitement au long cours (prévention de la récidive) ? Faut-il faire des bilans de thrombophilie ? Si oui, à qui (quand ?) ? Quel traitement des TV distales et des TV superficielles ? Quelle prévention en médecine ? Perspectives

Sources Recommandations ACCP 2008 Recommandations Afssaps 2009 Recommandations sur les bilans de thrombophilie GEHT/SFMV 2008

Quel traitement initial d’une TVP proximale/embolie pulmonaire ? HNF  HBPM  Fondaparinux  ? Hospitalier  ambulatoire

Büller & al, 2005

Quel traitement initial d’une TVP proximale/embolie pulmonaire ?

Quel traitement initial d’une TVP proximale/embolie pulmonaire ?

Quel traitement initial d’une TVP proximale/embolie pulmonaire ?

Quel traitement initial d’une TVP proximale/embolie pulmonaire ? Thrombose veineuse profonde: Embolie pulmonaire:

Quel traitement initial d’une TVP proximale/embolie pulmonaire ?

TVP proximale/embolie pulmonaire: qui hospitaliser ?

TVP proximale/embolie pulmonaire: qui peut on ne pas hospitaliser ?

TVP proximale/embolie pulmonaire: quel relais ?

TVP proximale/embolie pulmonaire: quel relais en cancérologie ?

TVP proximale/embolie pulmonaire en cas de cancer associé: quel relais en pratique?

Traitement au long cours: prophylaxie de la récidive Situation exemplaire de problématique bénéfice/risque Accidents hémorragiques sous AVK (pour 100 patients-années) Histoire naturelle de la MTEV % années

(Schulman 1995 & 1997, Kearon 1999)

Durée de traitement TVP: 3 mois vs 1 an (Agneli et al., 2001)

Physiopathologie de la MTEV: de Virchow à Rosendaal Triade de Virchow: Lésion de l ’endothélium Facteurs de stase veineuse (varices, immobilisation, plâtre, IC…) Hypercoagulabilité « Thrombophilie »: Prédisposition à la thrombose: cancer, grossesse, alitement, etc… Présence d’une anomalie biologique conférant un risque accru de thrombose: déficit en pC, en pS, en antiIII, F.V Leiden, F.II (G21210A), MTHFR…

(Rosendaal, 1999)

Durée de traitement: prophylaxie de la récidive Notion de « Contexte clinique »: contexte favorisant: chirurgie, alitement… Facteurs de risque persistants: cancer, SAPL… pas de contexte = idiopathique TV idiopathique = haut risque de récidive

Durée de traitement: prophylaxie de la récidive

Durée de traitement: prophylaxie de la récidive

Durée de traitement: prophylaxie de la récidive

Durée de traitement: prophylaxie de la récidive

La « thrombophilie » Prédisposition à la thrombose Désigne en pratique des anomalies biologiques susceptibles de conférer un risque accru de thrombose ou de récidive de thrombose En pratique, désigne surtout thrombophilies génétiques (à l’exclusion des T. acquises, en particulier SAPL)

Dalen JE, Arch Intern Med 2008;121:458-463

Les facteurs de risque génétique: la « thrombophilie » (Rosendaal, 1999)

(van Boven, Blood, 1999)

Martinelli, Blood, 1998

Les différents types de risque Âge Obésité Varices des membres inférieurs grossesse et post-partum traitements oestrogéniques antécédents thrombo-emboliques thrombophilies génétiques ou acquises Traumatisme et chirurgie Cancers Insuffisance cardiaque Infarctus du myocarde récent Paralysie d ’un (des) membre(s) inférieur(s) Infection Maladies inflammatoires du tube digestif Syndrome néphrotique Syndromes myéloprolifératifs...

Pourquoi rechercher une thrombophilie ? Démarche étiologique Stratégies de prévention: chez le cas index: évaluation du risque de récidive durée particulière du traitement anticoagulant prophylaxie particulière dans des situations à risque dans la famille prévention primaire ?

Les limites de l’évaluation du risque de thrombose dans les thrombophilies La quasi-totalité des études concernent des patients qui ont thrombosé, ou qui ont une histoire familiale avérée de thrombose Biais de sélection des phénotypes les plus sévères Même une augmentation important du risque relatif de thrombose ne signifie pas une augmentation significative du risque absolu La majorité des patients porteurs d’une thrombophilie génétique ne feront jamais de thrombose

Quel risque initial de thrombose ? Dalen JE, Arch Intern Med 2008;121:458-463

La thrombophilie est elle prédictive du risque de récidive d’une TVP ?

Dalen JE, Arch Intern Med 2008;121:458-463

En dehors du SAPL, le risque de récidive d’une TVP est mieux prédit par le caractère « idiopathique » du 1er épisode que par l’existence d’une thrombophilie Dalen JE, Arch Intern Med 2008;121:458-463

L’existence d’une thrombophilie génétique confère un risque accru de thrombose veineuse …mais le risque absolu reste faible et ne justifie en aucun cas une prévention primaire L’existence d’une thrombophilie génétique n’a qu’un faible valeur prédictive sur le risque de récidive

Faut-il alors encore faire des « bilans de thrombophilie » ? Recommandations 2008 GEHT/SFMV

Reco GEHT

Reco GEHT

Reco GEHT

La thrombophilie soulève d’autres questions Faut-il faire un bilan familial après la découverte d’une thrombophilie génétique ? Que faire en cas de grossesse, ou de demande prescription d’une CO ou d’un THS chez une patiente porteuse d’une thrombophilie mais n’ayant jamais thrombosé ?

Thrombophilie: conclusions…provisoires Pas de bilan systématique Se poser la question des implications éventuelles AVANT de faire le bilan Si bilan, il doit être complet: PC, PS, AT, FV Leiden, FII, Ac anticardiolipides, anticoagulant circulant Faire très attention aux modalités du bilan (TTT concomittants, labo…) Dans la majorité des cas, les résultats du bilan ne changeront pas la prise en charge (dans un sens ou dans un autre: la négativité du bilan n’est aucunement rassurante en terme de risque de récidive !)

Prise en charge des TV distales

Quelle prévention en médecine ?

Quelle prévention en médecine ?

Quelques rappels pratiques

Quelques rappels pratiques

Quelques rappels pratiques

Quelques rappels pratiques

Quelques rappels pratiques

Xarelto Pradaxa Weitz J. & al, Chest 2008;133:s234-s256

Situations particulières Insuffisance rénale Actes invasifs Sujet âgé Surdosage et accident des anticoagulants Grossesse « Résistance » ou instabilité sous AVK

Calciparine Prévention en milieu chirurgical: Curatif TVP: 5000 UI/8h Pas de données en milieu médical Curatif TVP: Calci aussi efficace que HNF par voie veineuse mais moins de risque hémorragique Posologie usuelle = 5000 UI/10 kg toutes les 12h puis à adapter au TCA 6h après injection (cible ratio 2–3) chez sujet âgé : 2500 UI/10 kg toutes les 12h

Que faire en cas d’interventions chirurgicales et actes invasifs ? Arrêt des AVK n’est plus systématique (ex: endoscopies, chirurgie bucco-dentaire) Dans tous les cas, mettre en balance: Risque hémorragique de la procédure Risque thrombotique de l’arrêt des anticoagulants

http://www.societechirbuc.com/Recommandations/Recommandations.html

Endoscopie digestive Acta Endoscopica 2005

Si l’arrêt des anticoagulants est nécessaire Arrêt des AVK 4 à 5 j avant la procédure, contrôle de l’INR dans les 24h avant (doit être < 1,5) Si risque thrombotique important: relais par héparine HBPM si MTEV (doses curatives) Calciparine si indications cardiologiques

Protocole de relais Arrêt de l’AVK 5 jours avant chirurgie Débuter enoxaparine 1mg/kg 36 heures après dernière dose de l’AVK Dernière dose d’HBPM 24h avant la procédure (à discuter avec anesthésiste et chirurgien) En post-opératoire: reprendre HBPM 24h après procédure (si accord chrirugien) Reprendre AVK J+1 Poursuite HBPM jusqu’à obtention de 2 INR entre 2 et 3 Surveillance plaquettes

Protocole de relais en cas de risque thrombotique majeur Arrêt de l’héparine IV 4 à 6h avant le geste Reprise 6 à 8h après ou immédiatement si pas de risque hémorragique Pour Calciparine, dernière injection 8h avant

Peut on utiliser les HBPM en relais pour une ACFA ? Pas d’AMM Plusieurs études dans cardioversion, mais aussi comme relais dans ACFA et valves prothétiques Enoxaparine et dalteparine

Stellbink & al, Circulation 2004;109:997-1003

Chest 2004 For patients with AF of known duration 48 h, we suggest that cardioversion be performed without anticoagulation (Grade 2C). However, in patients without contraindications to anticoagulation, we suggest beginning IV heparin (target PTT, 60 s; range, 50 to 70 s) or LMWH (at full DVT treatment doses) at presentation (Grade 2C). For patients with AF of 48 h or of unknown duration undergoing pharmacologic or electrical cardioversion, an alternative to the strategy outlined in Recommendation 2.1.1 is anticoagulation (immediate unfractionated IV heparin with target PTT of 60 s [range, 50 to 70 s], or at least 5 days of warfarin with target INR of 2.5 [range, 2.0 to 3.0] at the time of cardioversion)

Que faire en cas de surdosage et/ou d’accident hémorragique ? INR < 5, pas de saignement Supprimer la prise INR > 5 et < 9 sans signe de saignement ou saignement mineur Supprimer une ou deux prises d'AVK. Contrôle rapproché de l'INR. Reprise des AVK a une dose plus faible. Autre possibilité : Vit. K per os 1 mg, supprimer une prise, contrôles rapprochés de l'INR. Reprise des AVK à une dose plus faible si risque hémorragique plus important Vit. K per os 1 à 2,5 mg ou 0,5 à 1 mg en perfusion d'une heure, supprimer une prise, contrôles rapprochés de l'INR. Reprise des AVK à une dose plus faible INR > 9 sans saignement Vit. K per os 2 à 5 mg, supprimer une prise, contrôles rapprochés de l'INR. Reprise des AVK à une dose plus faible si manifestation hémorragique grave ou correction rapide nécessaire Vit. K 10 mg en perfusion d'une heure ± PPSB (Kaskadil® 20 UI·kg-1 de facteur IX), ± PFC (10 à 20 mL·kg-1 Réévaluer l’indication du traitement anticoagulant et la balance bénéfice risque !

Résistance, instabilité En cas d’instabilité: Privilégier AVK à demi-vie longue Vérifier observance Traquer les interactions médicamenteuses Régime ?

Antivitamines K

Résistance aux AVK Définie par l’impossibilité d’obtenir un INR « thérapeutique » malgré de fortes doses (> 20 mg/j de warfarine)  Thrombose malgré anticoagulation efficace Grèle court, apports alimentaires en vitamine K, inobservance… Polymorphismes génétiques

Millican & al, 2007

Que faire en cas de grossesse ? Poursuite d’une anticoagulation antérieure Initiation d’un traitement anticoagulant préventif ou curatif Nécessite avis spécialisé ++ AVK contre-indiqués (1er et 3ème trimestre) HBPM (enoxaparine) possibles

Grossesse La poursuite d'une anticoagulation est nécessaire durant la grossesse dans certains cas : - sur le plan préventif, en cas de risque élevé de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire, de fibrillation atriale avec oreillette gauche dilatée, ou de prothèse valvulaire mécanique - sur le plan curatif (maladie thrombo-embolique notamment). Le traitement héparinique doit être en premier plan, les AVK étant classiquement contre-indiqués. Le faible poids moléculaire des AVK permet le passage à travers la barrière placentaire et expose à un risque tératogène et hémorragique : - risque tératogène au cours du 1er trimestre (de la 6ème à la 12ème semaines) - risque hémorragique (pour la mère et l'enfant) en fin de grossesse. Les AVK sont particulièrement contre-indiqués durant le premier et la deuxième moitié du 3ème trimestre de grossesse, ainsi que lors de l'accouchement et dans le péri-partum. Toutefois, les AVK sont parfois prescrits durant le 2ème trimestre dans certains cas où le traitement héparinique est lui-même à risque, ou source de complications (thrombopénies induites par l'héparine, risque de thrombose de prothèse mécanique plus élevé sous HNF que sous AVK…). Durant l'allaitement, la warfarine (CoumadineR) peut être utilisée (absence de passage dans le lait maternel).

L’avenir Auto-contrôle de l’INR Pharmacogénomique Nouveaux anticoagulants

Conséquences thérapeutiques Dalen JE, Arch Intern Med 2008;121:458-463