L a RADIOCHIMIOTHERAPIE et le cancer du POUMON Dr alain MARRE 4ièmes assises départementales des réseaux de soins Rodez le 17 octobre 2009

À qui s’adresse-t-on? 30 % des patients sont des « localement avancés » ( > de 1K/ 2 est diagnostiqué à un stade métastatique ) Groupe très hétérogène selon l’importance de l’atteinte ganglionnaire et le type histologique S’assurer que la chirurgie n’est pas possible 60 à 70% décèdent de métastases Le traitement a pour but: de contrôler la maladie locale de contrôler la maladie micrométastatique

La radiothérapie ? a un « impact local » S’adresse à la tumeur et aux ganglions atteints Nécessite des doses importantes pour être « tumoricide » Oblige à un « ciblage » précis car organes à risque de voisinage Avec une toxicité « modérée »et contrôlable

La chimiothérapie ? À un impact local et surtout général S’adresse aux micro-métastases Tout en augmentant l’efficacité locale de la radiothérapie par effet additif des 2 techniques utilisées de façon concomitante Peut engendrer des toxicités plus importantes principes : place du CISPLATYL > carboplatine) Place de la bithérapie : ( taxane/navelbine/gemzar/alimta)

L’association radio-chimiothérapie On recherche un effet supra-additif en utilisant au maximum la synergie des 2 traitements, et la CT doit être employée à dose cytotoxique. ( à l’opposé des cas où la CT est utilisée à des doses non cytotoxiques et à des fins radio-potentialisatrices seules ) Cependant compte tenu de la toxicité aiguë +++ d’une telle ARC , la thérapeutique est modifiée: pour la CT: diminution des doses et pour la RTH :diminution de la dose/fraction et/ou diminution des volumes d’irradiation

Association radio-chimiothérapie Schémas séquentiels : la CT est administrée avant ou après la RTH. C-C-C-R Schémas alternés : des séquences de RTH sont insérées entre les cures de CT C-C-R-C-R-C-C (ex: CBPC) Schémas concomitants : les 2 traitements sont réalisés en même temps. « utilisation » au maximum de la synergie drogue-rayons.

OPTIMISER la RADIOTHERAPIE En routine: conformationnelle 3D Amélioration de la balistique ( contention ; IP) Optimiser avec la chimiothérapie En cours d’évaluation: contourage à partir du PET-scan Escalade de dose IMRT(modulation d’intensité) Autres (tomothérapie)

Contrôle(s) qualité Contention DVH (poumon,œsophage,moelle,cœur) Imagerie portale DVH (poumon,œsophage,moelle,cœur)

RTE vs RTH +CT séquentielle CT: le plus souvent d’induction CDDP+navelbine ou vp16 Navelbine seule Platine+taxane RTE: dose souvent < 60 gy Rth standard Résultats à 5 ans sur la survie 6.8 % si association 5.1% si rte seule

RTE vs ARC CT( avec dans certaines études une chimiothérapie d’induction) platine seul Platine +vp16 Platine+taxane Taxane seul RTE dose reste < 60 gy dans 4 études/16 Résultats à 5 ans sur la survie: 9.4% si ARC 7.2% si rte seule

CT-RT séquentielle vs ARC Risque d’oesophagite aïgue augmenté quand ARC Toxicité pulmonaire idem Résultats : 15.1% à 5 ans si ARC 10.6% si RT +CT séquentielle Essai GLOT-GFPC NPC 9501 Seq. arc médiane 14.4 mois S à 5 ans 8.8% 18.5% S à 7 ans 3.9% 15.1%

QUELS PROTOCOLES de CHIMIOTHERAPIE DANS L’ARC ? CDDP -VP16° CDDP 80mg/m2-VP16 50mgm2 J1-J5 Chimiothérapie pleine dose CDDP -NAVELBINE° CDDP 80mg/m2 +NAV 15mgm2 J1 , J8 Oesophagite grade 3-4 élevé CARBOPLATINE-TAXOL° - CARBO Auc 2+TAXOL 50mgm2 hebdo Non optimal

Bases techniques de l’ARC ? Chimiothérapie à doses toxiques « effet dose » Chimiothérapie à base de CISPLATINE 2ieme drogue non définie Maximum 6 cures Patients en bon état général PS =0 et 1 Volume tumoral à irradier « modéré » avec ou sans ADP sus claviculaire

Quelle séquence thérapeutique? CT -CT- RTE ARC concomitante exclusive CT- CT- ARC ARC - CT -CT ?

Chimiothérapie d’induction - + Réduction volume tumoral avant ARC CT à pleine dose Retard à la mise en place de l’ARC Risque d’apparition de résistances à la RTE induites par la CT Risque de diminution des doses de CT pendant la RTE

Chimiothérapie de consolidation + Diminution du risque de résistance croisée par administration précoce de l’ARC Augmentation contrôle local Revient à la mode Reste à prouver

Les thérapies ciblées Trt ciblant les voies de signalisation qui jouent un rôle dans la biologie des cancers . Meilleure compréhension de la biologie des tumeurs a permis de mieux définir les propriétés des cellules tumorales: prolifération incontrôlée; insensibilité aux signaux de différentiation et arrêt de croissance, échappement au processus d’apoptose; propriétés invasives , tendance à la diffusion métastatique; échappement à l’immunosurveillance

Les thérapies ciblées Inhibiteurs du récepteurs à « l’épithélial growth factor » REGF (ERBITUX°) Les molécules ciblant l’Angiogénèse et le « vascular endothelial growth factor » » VEGF (AVASTIN °) ……. Quand?(en dehors du métastatique) En consolidation Associée à la radiothérapie A qui?

RTE et inhibiteurs de l’angiogénèse Les inhibiteurs du VEGFR augmentent l’oxygénation de la tumeur: réduction du nombre de cellules endothéliales immatures consommatrices d’oxygène La normalisation le réseau vasculaire avec augmentation du flux sanguin Augmentation de la perméabilité vasculaire par destruction des jonctions inter cellulaires réduisant la pression interstitielle tumorale Donc risque hémorragique : attention gros vaisseaux au contact des tumeurs

Inhibiteurs angiogénèse et radiothérapie La radiosensibilité augmente avec l’oxygénation des cellules

Association avec thérapies ciblées RTE +cetuximab (ERBITUX°) : radiosensibilisant(ORL) mais ne ferait pas mieux que ARC RTE + TKI ( erlotinib TARCEVA° et Gefitinib IRESSA°) : radiosensibilisant mais efficacité ? Cibler le R-EGFR : la rte a un effet sur la néo-angiogénèse , effet si le VEGF (AVASTIN°) est administré 1h avant la RTE

Sélection histologique AVASTIN et CBNPC non épidermoïdes ALIMTA /PLATINE > GEMZAR /PLATINE dans les non épidermoïdes IGFR semble plus efficace dans les tumeurs épidermoïdes Sélection moléculaire Recherche la mutation du K-RAS;;; Recherche amplification de EGFR

Conclusions sur ARC ARC est le standard de traitement des CBNPC localement avancés chimiothérapie à base de cisplatine et dose cytotoxique Rte conformationnelle 65 gy minimum Patients PS 0/1 La chimio-radiothérapie séquentielle garde des indications sujets fragiles plus âgés Volume tumoral important Collaboration étroite onco/radiothérapeute et bonne connaissance du dose/volume car tous les patients stade III ne sont pas « irradiables » Toxicité « limitantes » oesophagienne et pulmonaire Soins de support++

Questions non résolues Quelle chimiothérapie avec les rayons? : celle que l’on maîtrise bien La place de la chimiothérapie d’induction? La place de la chimiothérapie de consolidation? Intérêt de la prophylaxie cérébrale chez les répondeurs car taux de métastases cérébrales de 15 à 30% Les thérapies ciblées : laquelle , quand et à qui? La « meilleure »séquence thérapeutique

Merci :