Modélisation et dynamique de systèmes GDR « Agrégation, Fragmentation et Thermodynamique des Systèmes Complexes Isolés » Modélisation, Dynamique et Thermodynamique Des Systèmes Complexes Isolés Ecole thématique du CNRS Porquerolles, 22 au 27 mai 2005 Modélisation et dynamique de systèmes complexes avec un champ de force mixte QM/MM ou QM/QM' M.F. Ruiz-López, UMR CNRS-UHP 7565 Université Henri Poincaré, Nancy

I. Historique, aspects fondamentaux, mise en œuvre Problèmes posés par l’étude de gros systèmes moléculaires La méthode QM/MM Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF ONIOM, approches QM/QM Couplage avec la Dynamique Moléculaire Couplage avec le modèle du Continuum Exemple : étude d’une molécule d’eau dans l’eau II. Potentiels d’interaction. Nécessité d ’une paramétrisation Stratégies de paramétrisation Au delà du potentiel de Lennard-Jones (Termes électrostatiques dans les méthodes semiempiriques) III. Simulation de réactions chimiques Difficultés Calcul de profils d ’énergie libre Calcul de trajectoires

Articles de revue Gao J., Methods and Applications of Combined Quantum Mechanical and Molecular Mechanical Potentials, Lipkowitz K.B; Boyd D.B., Eds.; Reviews in Computational Chemistry Vol. 7; VCH, 1996; 119-185 P. Amara and M. Field Combined Quantum Mechanics and Molecular Mechanics Potentials, Encyclopedia of Computational Chemistry, Vol. 1, Ed. P.v.R. Schleyer, Wiley & sons, 1998, Pg 431-437 M. F. Ruiz-López and J.L. Rivail, Combined Quantum Mechanics and Molecular Mechanics Approaches to Chemical and Biochemical Reactivity., Encyclopedia of Computational Chemistry, Vol. 1, Ed. P.v.R. Schleyer, Wiley & sons, 1998, Pg 437-448 G. Monard and K.M. Merz Jr. , Combined Quantum Mechanics and Molecular Mechanics Methodologies Applied toBiomolecular Systems, Acc. Chem. Resd. 1999, 32, 904-911 THEOCHEM Special Issue « Combined QM/MM calculations in Chemistry and Biochemistry », Vol. 632 (2003)

Approches « traditionnelles » : Problèmes posés par l’étude de gros systèmes moléculaires Objectifs : Décrire les propriétés électroniques d’un système « complexe »: formation ou rupture des liaisons chimiques, spectroscopies,…. Difficultés : Grand nombre d’électrons Grand nombre de degrés de liberté nucléaires Approches « traditionnelles » : Calculs poussés sur un système modèle de petite taille Calculs approchés (semiempiriques) sur un modèle « réaliste » Approches actuelles : Méthodes quantiques à croissance linéaire Dynamique Moléculaire « Ab initio », Car-Parrinello, …. Méthodes mixtes QM/MM, ONIOM, QM/QM’…

Comparaison du temps de calcul en fonction de la méthode Problèmes posés par l’étude de gros systèmes moléculaires Comparaison du temps de calcul en fonction de la méthode (les calculs ab initio et DFT utilisent une base 6-31G*)

La méthode QM/MM Principe : Processus chimique (plus ou moins) local Il est donc possible de diviser le système complet en deux parties : Sous-système chimique : il est décrit par une approche de mécanique quantique: ab initio, DFT, semiempirique Environnement : il est décrit par un champ de force de mécanique moléculaire QM System QM System MM system MM system

Diélectrique polarisable La méthode QM/MM Un modèle quantique/classique pionnier: le modèle du continuum le soluté est décrit par une méthode de Chimie Quantique le solvant est représenté par un milieu continu diélectrique (polarisable) interaction électrostatique prise en compte dans l’hamiltonien du soluté interaction non-électrostatique évaluée par des formules paramétrées D. Rinaldi & J. L. Rivail , Theoret. Chim. Acta, 32 (1973) 57 O. Tapia & O. Goscinski, Mol. Phys., 29 (1975) 1653 S. Miertus, E. Scrocco, & J. Tomasi, Chem. Phys., 117 (1981) 117 Diélectrique polarisable Molécule « quantique » H = H° + Vsoluté-solvant

La méthode QM/MM Premiers modèles QM/MM Niveau semiempirique Warshel & Levitt J. Mol. Biol., 103 (1976) 227 P. A. Bash, M. J. Field & M. Karplus, JACS, 109 (1987) 8092 M. J. Field, P. A. Bash & M. Karplus, J. Comp. Chem., 11 (1990) 700 Ab initio /MM Alagona, Desmeules, Ghio, Kollman (JACS 1984) Singh, Kollman (JCC,1986) Stanton, Little, Merz (JPC 1995) Freindorf,Gao (JCC 1996) DFT/MM Stanton, Hartsough, Merz (JPC, 1993, 1995), ions en solution Tuñón, Martins-Costa, Millot, Ruiz-López (JMM, CPL, 1995) molécules en solution Parrinello et col. (JCP, 1999), ondes planes Local SCF method Théry, Rinaldi, Rivail, Maigret, Ferenczy (semiempirical, JCC 1994) Assfeld, Rivail (ab initio, CPL 1996)

MM QM La méthode QM/MM HTOTAL = HQM + HQM / MM + HMM HQM Hamiltonien du système QM HQM Hamiltonien du système MM MM QM HQM / MM Hamiltonien d’interaction On suppose qu’il n’y a pas de liaison chimique entre les sous-systèmes QM et MM, pour le moment

Termes électrostatiques La méthode QM/MM Termes électrostatiques On suppose que le sous-système MM contient des charges qs et des moments dipolaires permanents °s s, t MM centres n QM noyaux i QM électrons Les champs électriques EMM et EQM sont définis par avec

Termes de polarisation (cas d’un champ de force MM polarisable) La méthode QM/MM Termes de polarisation (cas d’un champ de force MM polarisable) Supposons maintenant que le sous-système MM est polarisable avec inds = moments dipolaires induits : s, t MM centres n QM noyaux i QM électrons (s = polarisabilité isotrope) Énergie nécessaire à la création du dipole induit (théorie de la réponse linéaire) La somme des 2 termes conduit à :

Termes de van der Waals La méthode QM/MM Interactions non-électrostatiques. En général = Lennard-Jones. Excellent rapport qualité/prix dans les simulations standard. with répulsion dispersion Principales limitations du potentiel de Lennard-Jones : - pas très flexible (2 paramètres seulement) - indépendant des coordonnées électroniques => correction « post-SCF »

Equations Hartree-Fock (Kohn-Sham) La méthode QM/MM Equations Hartree-Fock (Kohn-Sham) l’opérateur de Fock doit contenir tous les termes dépendant explicitement des coordonnées électroniques. Modèle non-polarisable Modèle polarisable L ’opérateur doit inclure en plus la contribution à l ’énergie de polarisation totale (MM + QM/MM) qui contient de termes quadratiques de la matrice densité. La contribution est : La résolution des équations SCF et le calcul des moments induits dans la région MM doivent être faits par un processus itératif auto-cohérent. Coût = environ 5 fois celui d ’un modèle non-polarisable !

Energie totale Dérivées premières La méthode QM/MM  fonction d ’onde perturbée du sous-système QM Dérivées premières Calcul analytique possible (comme dans la méthode QM) => L’optimisation de géométrie du système QM/MM est possible => forces sur les atomes, dynamique moléculaire

QM MM Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF Recent reviews Reuter, N.; Dejaegere, A.; Maigret, B.; Karplus, M. J Chem Phys, 2000, 104, 1720 N. Ferré, X. Assfeld, J.L. Rivail, J. Comp. Chem., 2002, 23, 610 G Monard, X. Prat-Resina, A. González-Lafont, J.M. Lluch, Int. J. Quantum Chem., 2003, 93, 229

Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF Approche “Link-atom” Singh, Kollman (JCC,1986) M. J. Field, P. A. Bash & M. Karplus (JCC, 1990) On ajoute des atomes H pour saturer la valence des atomes QM frontière. Ces atomes n’interagissent pas avec les atomes MM (pas toujours) Ils sont inclus dans le calcul QM Avantages : Méthode intuitive, simple à mettre en œuvre, réaliste si les atomes frontière sont loin. Inconvénients : L’expression de l ’énergie total et celle de ses dérivées ne sont pas bien définies Rôle très important des charges MM proches

Méthodes dérivées du « Link-atom » Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF Méthodes dérivées du « Link-atom » Pseudo-halogen (Hyperchem, 1994) Cummins, Gready (JPC B 2000) Pseudo-bond approach Zhang, Lee, Yang (JCP 1999) Connexion Atoms Antes, Thiel (JPC A, 1999) H  Y (7 electrons) Parameterized atom Effective Core potentials

Méthodes utilisant des orbitales gelées Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF Méthodes utilisant des orbitales gelées LSCF approach (Local SCF) Théry, Rinaldi, Rivail, Maigret, Ferenczy (semiempirical, JCC 1994) Assfeld, Rivail (ab initio, CPL 1996) Ferré, Assfeld, Rivail (JCC 2002) Fragment SCF Náray–Szabó, Surján (CPL 1983) Náray–Szabó (Comp Chem 2000) GHO approach (Generalized Hybrid Orbital) Gao, Amara, Alhambra, Field (JPC, 1998) Frozen orbital QM/MM Philipp, Friesner (JCC 1999)

Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF Localized SCF (LSCF) Théry, Rinaldi, Rivail, Maigret, Ferenczy (semiempirical, JCC 1994) Assfeld, Rivail (ab initio, CPL 1996) Ferré, Assfeld, Rivail, J. Comput Chem., 23, 610 (2002) Principe de la méthode : Décrire les liaisons frontière par des orbitales hybrides strictement localisées et gelées pendant le calcul SCF (SLBOs (= Strictly localized bond orbitals) Pour ce faire, on doit transformer la base d’AOs Les SLBO sont obtenues dans un calcul de référence Orbitales hybrides SLBO Base d’orbitales atomiques

Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF 1) Orthogonalisation des SLBO  L orbitales gelées orthonormales : 2) Soustraire la projection des orbitales atomiques sur les SLBOs 3) Éliminer les L dépendances linéaires (orthogonalisation canonique) B est rectangulaire Nx(N-L) (équivalente à S-1/2 dans le SCF standard) On obtient (N-L) fonctions m ’ orthogonales entre elles et aux SLBOs

Related method : the GHO approach (Generalized Hybrid Orbital) Traitement des liaisons frontière, la méthode LSCF Related method : the GHO approach (Generalized Hybrid Orbital) Gao, Amara, Alhambra, Field (JPC, 1998) - Semiempirical level - Use of 4 hybrid orbitals at the MM frontier atom (“hybrid atom”) - Auxiliary orbitals are not included in the SCF calculation - Auxiliary orbitals + nucleus charge act as an Effective Core Potential (ECP) - The ECP is optimized modifying the original semiempirical parameters of the boundary atom

ONIOM et méthodes QM/QM Principe de la méthode ONIOM Choix d’un sous-système, le « modèle » 3 calculs: système modèle au niveau de calcul HAUT => E1 système modèle au niveau de calcul BAS => E2 système complet au niveau de calcul BAS => E3 L’énergie du système complet au niveau HAUT, E4, est estimée à l’aide de l’équation : E4 = E3 + (E1 - E2) Liaison frontière : link-atom Low level « modèle » High level IMOMM F. Maseras and K. Morokuma, J. Comp. Chem. 16 (1995) 1170-1179. IMOMO S. Humbel, S. Sieber and K. Morokuma, J. Chem. Phys. 105 (1996) 1959-1967. ONIOM M. Svensson, S. Humbel, R. D. J. Froese, T. Matsubara, S. Sieber, and K. Morokuma, J. Phys. Chem., 100, 19357-19363 (1996).

ONIOM et méthodes QM/QM Réaction PM3 B3LYP PhOH  PhO¯ + H+ 331.1 350.9 DMP + H+  DMPH+ -194.7 -238.5 PhOH + DMP  PhO¯ + DMPH+ 136.4 112.4 E(B3LYP) = E (PM3) - 24 kcal/mol Équation valable pour d ’autres systèmes proches ?

ONIOM et méthodes QM/QM E(B3LYP) = 25.2 + 0.989 E(PM3) R= 0.999 Correlation between PM3 and B3LYP results for the energies of (p-R-PhO¯ + HDMP+) and (p-R-PhO¯··HDMP+) (relative energies with respect to the separated neutral molecules).

ONIOM et méthodes QM/QM

ONIOM et méthodes QM/QM Méthode QM/SE-I Cui, Guo & Karplus, J. Chem. Phys., 117, 5617 (2003)) Système SE (semiempirique) Principe: Approximation NDDO pour toutes les interactions SE et QM/SE Matrice densité QM/SE => Pmn = 0 Seules les interactions de Coulomb QM/SE sont donc prises en compte au niveau de l’opérateur de Fock Les interaction non-électrostatiques sont estimées par un potentiel de van der Waals (comme dans QM/MM) Les interactions coulombiennes sont calculées par l’une de ces 2 méthodes : base auxiliaire de gaussiennes pour décrire  dans SE distribution multipolaire pour représenter  dans SE (charges de Mulliken dans la pratique) Système QM (ab initio ou DFT)

ONIOM et méthodes QM/QM Méthode basée sur l ’approche Divide & Conquer V. Gogonea, L.W. Westerhoff and K.M. Merz Jr., J. Chem. Phys., 113, 5604 (2000) Buffer b Buffer a Core a Core b Principe: T valeur fictive (1000 K, valeur typique) eF determiné itérativement, Nb total é constant

ONIOM et méthodes QM/QM Méthodes basées sur la DFT Gordon-Kim, JCP, 1972 Principe: Supposons que l’on connaît la densité électronique des systèmes A et B. L ’énergie du système AB, EAB est calculée à partir de la densité AB = A + B en utilisant la fonctionnelle de la densité : EAB = F [AB] = T [AB] + Vne [AB] + Vee [AB] T kinetic term Vne Coulomb Z - e- Vee Coulomb e- - e- + exchange-correlation Système A Système B

B A ONIOM et méthodes QM/QM Implémentations : Frozen-density: Wesolowski, Warshel JPC, 1993 Méthode itérative: Jeanvoine, Ruiz-Lopez, 1994 Extensions possibles pour un calcul QM/QM général Carter et col., JCP 1999. B A Calcul SCF de A en présence du potentiel crée par B (charges ponctuelles, développement multipolaire,…). Calcul itératif nécessaire si B n’est pas gelée. Principale difficulté : T[] Thomas-Fermi CF ∫  5/3 (r) dr (LDA) von Weizsacker (correction 2ème ordre)

Energie d’interaction (HCl)2 ONIOM et méthodes QM/QM Energie d’interaction (HCl)2 Y. Jeanvoine, D.E.A., Nancy 1994 Calcul DFT utilisant F[a+b] Calcul DFT standard

Couplage avec la dynamique moléculaire Approximations de base: Traitement « classique » des noyaux Born-Oppenheimer Algorithmes possibles: 1) Calculs QM/MM sur un ensemble de configurations issues d’une simulation de dynamique moléculaire classique 1 simulation MD classique + quelques centaines de calculs QM/MM Limitations : celles du champ de force (réactions chimiques) 2) Calcul auto-cohérent QM/MM en présence d’un champ électrostatique « moyen » obtenu par un simulation de dynamique classique. (Méthode ASEP = average solvent electrostatic potential) plusieurs simulations MD classiques + quelques calculs QM Limitations : pas de dynamique explicite pour le soluté 3) Simulations avec forces QM/MM calculées « on the fly » 1 simulation QM/MM impliquant plusieurs milliers (millions) de calculs QM/MM

Simulations QM/MM « on the fly » : Couplage avec la dynamique moléculaire Simulations QM/MM « on the fly » : Pour une configuration initiale donnée, il faut résoudre les équations SCF du système QM en interaction avec le système MM La fonction d’onde est stockée (« guess » de l’itération suivante) Calcul des forces sur les noyaux QM et MM Résoudre les équations du mouvement, déduire les nouvelles positions des noyaux au temps t + Dt. Itérer le processus pour la nouvelle configuration. Dt : suffisamment petit pour un échantillonnage correct du système, fonction des modes de vibration les plus rapides => typiquement les liaisons XH…. (Dt = 0.2-1.0 fs )

Conditions initiales Couplage avec la dynamique moléculaire Configuration initiale : peut être déduite d’une simulation purement classique. Cependant, le système doit être re-équilibré car le champ de force change !!! Fonction  d ’essai : à chaque pas de la dynamique, la fonction d ’onde est calculée : le choix d ’une bonne fonction d ’essai est donc très important afin de réduite au minimum le nombre d ’itérations SCF : Option standard : utiliser  calculée dans l’itération précédente Plus efficace : utiliser une technique d’extrapolation (matrice densité, densité électronique) Percentage of SCF calculations requiring N iterations. Comparison between two simulations of 300 fs using the standard density guess (full line) and an extrapolated guess (dashed line)

Couplage avec le modèle du continuum S. Chalmet, D. Rinaldi and M.F. Ruiz-López Int. J. Quantum Chem., 84, 559 (2001) Continuum (eo) Continuum (eo) Continuum diélectrique polarisable, constante diélectrique o MM system QM system Etotal = EQM + EQM/MM + EMM + Esolv

Modèle Niveau de calcul Simulations MD Exemple : étude d’une molécule d’eau dans l’eau Première étude DFT/MM d’une molécule en solution Tuñón et al, J. Mol. Model., 1, 196 (1995) Modèle 1 molécule QM + 128 molécules MM (molécule QM rigide, géométrie =TIP3P) Niveau de calcul QM : DFT(BP) O(7111/411/1) H(41/1) MM : champ de force TIP3P Interactions QM/MM vdW = TIP3P Simulations MD Conditions périodiques Intégration 1 fs Durée : 70 ps après thermalisation ensemble NVE

Exemple : étude d’une molécule d’eau dans l’eau (c) O(QM) - H (MM) (d) Q(MM) - H (QM)

Internal energy in kcal/mol Ei = 1/2(EQM+QM/MM-E°QM) Exemple : étude d’une molécule d’eau dans l’eau Internal energy in kcal/mol Ei = 1/2(EQM+QM/MM-E°QM) Experimental -9.92 Theoretical Standard TIP3P MD -9.86 0.03 DFT/MM MD -9.72 2.1 Induced dipole moment « Experimental » = 0.75 D (lower limit) Theoretical AIMD Car-Parrinello = 1.08 D DFT/MM MD = 0.82 D Chalmet et al, JCP 2001

Moment dipolaire instantané dans la simulation QM/MM MD Exemple : étude d’une molécule d’eau dans l’eau Moment dipolaire instantané dans la simulation QM/MM MD

Modèle 2: QM/MM/Continuum Exemple : étude d’une molécule d’eau dans l’eau Comparaison de différents modèles Modèle 1: Continuum 1 molécule QM + continuum e=80 Modèle 2: QM/MM/Continuum 1 molécule QM + 4 molécules MM TIP3P + continuum Modèle 3: QM/MM MD 1 molécule QM + 215 molécules MM TIP3P + conditions périodiques + simulation MD 25 ps.

Exemple : étude d’une molécule d’eau dans l’eau Potentiel électrostatique créé par le solvant Continuum QM/MM MD QM/MM/Continuum Moment dipolaire induit Dm « Expérimental » 0.75 D Calculs AIMD Car-Parrinello : 1.08 D Continuum 0.60 D QM/MM/Continuum 0.80 D QM/MM MD 0.82 D

II. Potentiels d’interaction. Nécessité d ’une paramétrisation Stratégies de paramétrisation Au delà du potentiel de Lennard-Jones Termes électrostatiques dans les méthodes semiempiriques

n , n ? Nécessité d ’une paramétrisation Pour un niveau QM et un champ de force MM donnés, seul l’hamiltonien non électrostatique HvdWQM/MM n’est pas complètement défini. s MM sites n QM nuclei n , n ?

gOO(R) Nécessité d ’une paramétrisation Molécule d ’eau dans l ’eau : simulation DFT/TIP3P MD utilisant des paramètres de Lennard-Jones standard TIP3P pour les interactions QM/MM gOO(R)

gOO(R) Nécessité d ’une paramétrisation Molécule d ’eau dans l ’eau : simulation AM1/TIP3P MD utilisant des paramètres de Lennard-Jones standard TIP3P pour les interactions QM/MM gOO(R) expérimentale AM1/TIP3P

Une paramétrisation est en général nécessaire Nécessité d ’une paramétrisation Donc : Une paramétrisation est en général nécessaire Les paramètres n , n devraient dépendre de la méthode QM utilisée Pour les approches QM ab initio ou DFT, les paramètres peuvent dépendre de la base d ’orbitales Dans un traitement QM semiempirique, les paramètres peuvent dépendre de la méthode (AM1, PM3, ....)

Que veut-on reproduire ? Stratégies de paramétrisation Paramétrisation : Que veut-on reproduire ? On peut envisager plusieurs cas : Type de données : reproduire des calculs ab initio poussés, des calculs au même niveau QM ou encore des données expérimentales Type de propriété : reproduire la structure (ou d’autres propriétés, ex surface d’énergie potentielle) d’un complexe, d’un liquide, d’une solution, etc

Stratégies de paramétrisation Paramétrisation à partir de calculs « ab initio » sur des complexes de référence Recette : calculer la surface d’énergie potentielle ab initio du complexe AB calculer l’énergie d’interaction QM/MM électrostatique la différence représente l’interaction non-électrostatique faire un « fit » de cette énergie à partir de l’expression de Lennard-Jones, c’est-à-dire, minimiser la quantité :

Stratégies de paramétrisation Paramétrisation des interactions non électrostatiques NH3 (DFT) - H2O (TIP3P) QM MM QM MM

Stratégies de paramétrisation Paramétrisation pour des simulations en phase condensée. la stratégie précédente n’est pas valable : effets non-additifs ! QM/MM, vdW TIP3P QM/MM vdWdimer optimized classical experimental Exemple Tu &Laaksonen (JCP 1999) Eau liquide Calculs QM/MM au niveau HF/6-311G(d,p)/TIP3P => Résultats très mauvais lorsque la simulation est faite en utilisant les paramètres LJ optimisés pour le dimère de l’eau. Moment dipolaire induit : 0.35 D (exp 0.75 D) Energie interne -6.74 kcal/mol (exp -9.92 kcal/mol)

Stratégies de paramétrisation Paramétrisation pour des simulations en phase condensée Martín et al, Chem. Phys. 284 (2001) 607 La paramétrisation doit se faire en ajustant une propriété du liquide (ou de la solution) => processus itératif (plusieurs simulations QM/MM !) On peut remplacer les simulations QM/MM par des simulations ASEP, moins coûteuses, (ou par une simulation classique avec des charges atomiques appropriées) Les différences avec les paramètres du champ de force classique peuvent être significatives O(solute)-O(solvent) radial distribution function of H2O Experimental (full line) ASEP/MD (dashed line) DFT/MM/MD (dotted line).

Limitations du potentiel de Lennard-Jones Au delà du potentiel de Lennard-Jones Limitations du potentiel de Lennard-Jones 1) peu flexible : 2 paramètres répulsion dispersion

Au delà du potentiel de Lennard-Jones Paramétrisation des interactions NH3 (DFT) - H2O (TIP3P) Solid : Ab initio, reference calculation Dot : DFT/MM electrostatic energy Dashed : Non electrostatic term, to be fitted Solid : Ab initio, reference calculation Dot : DFT/MM with optimized Lennard-Jones potential

Au delà du potentiel de Lennard-Jones Amélioration en utilisant un potentiel du type : exp-6 Plus flexible ( 3 paramètres) Meilleur comportement à courte distance (répulsion) Mais Incorrect lorsque R0 (sans incidence dans la pratique, le terme électrostatique n’est pas correct non plus !) repulsion dispersion

Au delà du potentiel de Lennard-Jones Fitting the interaction energy of the NH3 ···H2O complex Solid : Ab initio, reference calculation Dot : DFT/MM with optimized non-electrostatic potential Lennard-Jones exp-6

Limitations du potentiel de Lennard-Jones Au delà du potentiel de Lennard-Jones Limitations du potentiel de Lennard-Jones 2) Artefacts liés à la polarisation électronique, en particulier avec des bases très étendues

Limitations du potentiel de Lennard-Jones Au delà du potentiel de Lennard-Jones Limitations du potentiel de Lennard-Jones 2) Artefacts liés à la polarisation électronique, en particulier avec des bases très étendues Potentiel pseudo-6 Le terme de répulsion est défini par une somme de pseudopotentiels centrés sur les atomes classiques Très flexible (2*k paramètres par atome MM) Pas de paramètres pour les atomes QM ! Transférable !!! (r est une coordonnée électronique)

III. Simulation de réactions chimiques Difficultés Calcul de profils d ’énergie libre Calcul de trajectoires

Etude théorique de réactions chimiques: Difficultés Etude théorique de réactions chimiques: décrire les espèces chimiques impliquées (intermédiaires, TS) => mécanisme estimer les variations d’énergie libre mises en jeu => constantes cinétiques aspects dynamiques : coefficient de transmission => vitesse Coordonnée de réaction G Théorie de l ’état de transition Coefficient de transmission

Systèmes complexes, particularités : Difficultés Systèmes complexes, particularités : grand nombre de degrés de liberté => moyennes statistiques réaction => processus plus ou moins local => justifie la séparation QM/MM considérer les échelles de temps (réaction chimique vs relaxation du milieu)

Approche statique : Calcul de profils d ’énergie libre Localisation de points stationnaires dans la surface d’énergie potentielle (sous-système chimique) L ’optimisation du système complet est parfois possible. Sinon (notamment pour localiser les TS, points selle), 2 possibilités : Environnement gelé ou Environnement relaxé => micro - itérations Calcul d’énergie libre comparable au calcul standard pour un système isolé - ZPE + contribution thermiques - Intrinsic Reaction Coordinate Lluch et col, Theochem, Vol 632 (2003)

Calcul de profils d ’énergie libre References GRACE, A. J. Turner, V. Moliner, and I. H. Williams. Phys Chem Chem Phys, 1,1323, 1999. Lluch et col, Theochem, Vol 632 (2003) Monard et al, Int. J. Quantum Chem., 93, 229 (2000). I. H. Hillier, (Theochem) 463, 45 (1999) Zhang, Liu, and Yang JCP 112, 3483 (2000) Billeter, Turner, Thiel, Phys Chem Chem Phys, 2, 2177 (2000) Frisch et col, J comput Chem, 24, 760 (2003)

Approche dynamique : Calcul de profils d ’énergie libre Intégration de l’énergie libre (simulations) Le profil d’énergie libre se calcule en utilisant les techniques de simulation habituelles et le champ de force QM/MM : « FEP » (free energy perturbation), umbrella sampling, … En général, on fait une hypothèse sur le chemin de réaction (1 coordonnée interne ou une combinaison de coordonnées ….) => Choix critique ! Le chemin pour le système « isolé » (en absence d ’environnement) est un mauvais choix en général ! On doit plutôt envisager : une approche de type « champ moyen » (continuum, ASEP, …) ou la méthode de micro - itérations

Calcul de l’IRC ( Intrinsic Reaction Coordinate ) dans un continuum Exemple de modification du mécanisme d’une réaction par l’effet du solvant Synthesis of b-Lactams from Fluoroketenes and Imines: Ab Initio Potential Energy Surfaces in Gas-phase and in Solution. R. López, et al J. Phys. Chem., 100, 10600 (1996) Calcul de l’IRC ( Intrinsic Reaction Coordinate ) dans un continuum Phase gazeuse Solution de dichlorométhane (e=9) Product Product

Calcul de trajectoires 1er cas : La barrière d’activation du processus est de l’ordre de kT Les trajectoires peuvent être obtenues dans une simulation directe partant des réactifs. Plusieurs dizaines ou centaines de trajectoires sont nécessaires pour un calcul des moyennes statistiques. 2ème cas : La barrière d’activation du processus >> kT La probabilité d’atteindre le TS et les produits est très faible : la simulation ne peut pas démarrer au niveau des réactifs. Une technique adaptée à ce type de problèmes (rare event) doit être employée.

Calcul de trajectoires Exemple : transfert de proton dans le système modèle H2O ···OH¯ Simulation DFT/MM dans l’eau liquide (216 molécules classiques TIP3P) dOO = 2.9 Å Boîte 18.8 Å T=25°C 40 ps + 6 ps G ≈ 1 kcal/mol PT ≈ 1 ps Evolution temporaire de q et distribution de probabilité (PT environ 20-30 fs, fréquence environ 1 ps) Tuñón et al JCP 106 (1997) 2633

Calcul de trajectoires Exemple : transfert de proton dans le système modèle H2O ···OH¯ Simulation DFT/MM dans l’eau liquide (216 molécules classiques TIP3P) dOO = 2.9 Å Boîte 18.8 Å T=25°C 40 ps + 6 ps DG ≈ 1 kcal/mol PT ≈ 1 ps Comparaison de q(t) et du champ électrique crée par le solvant E(t) (délai du solvant environ 50 fs) Tuñón et al JCP 106 (1997) 2633

Calcul de trajectoires Exemple : transfert de proton dans le système modèle NH4+ ···NH3 Simulation AM1/MM dans l’eau liquide (216 molécules classiques TIP3P) dNN = 2.62 Å Boîte 18.68 Å T=25°C 100 ps + 500 ps DG ≈ 5 kcal/mol PT ≈ 10-20 ps Comparaison de q(t) et du champ électrique crée par le solvant E(t) (Valeurs moyennes, rôle des fluctuations du solvant) q(t) E(t) Li et al, Chem. Phys. 240 (1999) 93

Calcul de trajectoires 2ème cas : La barrière d’activation du processus >> kT => Rare event approach Le principe consiste à à démarrer les trajectoires à partir du TS : Déterminer la structure de transition TS à l’aide d’une méthode de type “champ moyen” (ASEP, QM/MM/Continuum, Continuum) raffinée éventuellement par simulation. Equilibrer ce TS en solution (la coordonnée de réaction doit être « gelée », les autres coordonnées du système chimique et celles du solvant sont libres; une simulation de type umbrella sampling est aussi envisageable) A partir de cette simulation, sélectionner un ensemble de configurations soluté-solvant indépendantes (Dt > 500 fs, vitesses selon la coordonnée de réaction aléatoires) Chaque configuration sert de point initial d’une dynamique moléculaire sans contrainte. Intégrer les équations du mouvement pour t > 0 puis t < 0. Les 2 demi-trajectoires sont assemblées en une seule trajectoire allant de - t à + t Calculer les propriétés moyennes en utilisant ces trajectoires.

Calcul de trajectoires Chaque demi-trajectoire peut conduire aux réactifs ou aux produits (pas d’hypothèse de départ) Chaque demi-trajectoire peut éventuellement rebrousser chemin et croiser le TS une ou plusieurs fois Les simulations conduisent donc à des trajectoires réactives (reliant les réactifs aux produits) et non-réactives (reliant les réactifs aux réactifs ou les produits aux produits). les trajectoires non réactives traduisent la présence des effets dynamiques de l ’environnement et contribuent à diminuer le coefficient de transmission du processus

Calcul de trajectoires Illustration 1. Simulation DFT/MM - MD de la réaction de bromation de l ’éthylène en solution aqueuse CH2=CH2 + Br2  CH2Br–CH2Br TS solvaté: projection sur le plan de Br-

Calcul de trajectoires Illustration 1. CH2=CH2 + Br2  CH2Br–CH2Br Trajectoire réactive « typique »

Calcul de trajectoires

TS for non-assisted concerted mechanism Calcul de trajectoires Illustration 2. Simulation DFT/MM MD de l ’hydrolyse de la liaison amide dans l ’eau. R2CONHR1 + H2O  R1NH2 + R2COOH TS for non-assisted concerted mechanism

Calcul de trajectoires Haloalkane déshalogénase de Xanthobacter Autotrophicus Réaction SN2 entre le substrat dichloroéthane et le groupe carboxylate de Asp124. 4851 atomes + eau = total number 17109 Soriano et al, JACS, 2004

Calcul de trajectoires Haloalkane déshalogénase de Xanthobacter Autotrophicus Réaction SN2 entre le substrat dichloroéthane et le groupe carboxylate de Asp124. 4851 atomes + eau = total number 17109 Soriano et al, JACS, 2004

Conclusion, perspectives Approches QM/MM : outil très intéressant pour l ’étude statique et dynamique de très gros systèmes mais nécessitant, selon les cas, un certain nombre d’adaptations spécifiques (paramétrisation). Approches QM/QM : pas encore des méthodes performantes, sauf ONIOM, très pratique dans son domaine d ’utilisation Avenir proche : Méthodes mixtes « à la carte », méthodes à plusieurs « couches » Méthodes QM/MM et QM/QM avec « Linear Scaling » Méthodes de dynamique moléculaire avec des approches QM « rapides » (type AIMD ou Car-Parrinello) => Des méthodes QM « bon marché » sont nécessaires pour pouvoir aborder l ’étude des systèmes très complexes et/ou et des temps de simulations longs : Nouvelle génération des méthodes semiempiriques Approches « tight binding » basés sur la DFT, (Suhai et col., Phys Rev, B 58 (1998) 7260)