LES BIOTHERAPIES EN RHUMATOLOGIE Soirée FMC LA TOUVRE Expert Dr Michel LOUSSOUARN Drs JM. Pelletier et N. Martin

Comparatif

INTRODUCTION 21 heures Accueil du Dr Michel LOUSSOUARN Tour de table des participants Distribution du pré-test Présentation des objectifs pédagogiques

LES OBJECTIFS PEDAGOGIQUES NOUVEAUTES EN RHUMATOLOGIE: L’AVENEMENT DES BIOTHERAPIES AGIR TÔT LA PLACE DU MEDECIN GENERALISTE

PRE-TEST BIOTHERAPIES Les traitements de fond conventionnels permettent une rémission seulement dans 50% des cas = OUI – NON Le METHOTREXATE est maintenant le premier traitement de fond à initier le plus souvent = OUI – NON Citer 3 anti-TNF alpha = Les antiTNF alpha ne doivent être initiés qu’en seconde intention = OUI – NON La vaccination antigrippale est possible = OUI – NON Une grossesse est autorisée 1 mois après l’arrêt d’un anti-TNF = OUI - NON Connaissez vous les fiches pratiques du Club Rhumatismes et inflammation = OUI - NON

CE QUE NOUS SAVIONS 21 h 30

LES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES ET RHUMATISMES INFLAMMATOIRES Citer les LES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES ET RHUMATISMES INFLAMMATOIRES Citer les? Traitement préconisé en attendant la consultation du rhumatologue? …tour de table rapide…

LES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES LES ANTALGIQUES LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON STEROÏDIENS LES CORTICOÏDES …Parole à l’expert…

FOCUS SUR LA CORTICOTHERAPIE

PR au début en poussée Compte tenu de l’importance de la gène fonctionnelle, vous êtes tentés de prescrire un traitement ayant un effet symptomatique rapide… mais la patiente est très réticente à l’idée de prendre des corticoïdes

Concernant les corticoïdes : que diriez-vous ? Les corticoïdes n’ont d’intérêt que dans le contrôle immédiat de la symptomatologie clinique Les corticoïdes ont un intérêt à visée structurale Les corticoïdes améliorent les chances d’obtenir une rémission sous traitement de fond La iatrogénicité des corticoïdes est pour l’essentiel liée aux doses moyennes ou élevées

Effet des corticoïdes sur la progression radiologique Méta-analyse Cochrane 2007 Effet des corticoïdes sur la progression des lésions structurales au cours d’ 1 an d’évolution Kirwan JR. The Cochrane Library 2007

Peut on obtenir la rémission de la PR avec les corticoïdes Peut on obtenir la rémission de la PR avec les corticoïdes? Etude du BARFOT Study Group Etude prospective, randomisée, ouverte, évaluant à 2 ans le bénéfice d’une corticothérapie (prednisolone 7,5mg/jour) en association avec un traitement de fond dans la PR débutante Critères d’inclusion PR de moins de 1 an DAS28 > 3,0 Débutant un premier DMARD PR avec Cortisone n = 119 PR sans cortisone n = 131 Critères d’analyse Principal = variation du score de Sharp à 2 ans. Secondaire = % de rémission (DAS28 < 2,6) Age = 51 ±14 Femmes = 65% FR+ = 66% DAS28 = 5,28 ± 1,11 HAQ = 1,01 ± 0,59 MTX = 50% (10,1 ± 2,64 mg/s) SSZ = 35% (2 gr/j) AINS = 85% Age = 59 ±13 Femmes = 63% DAS28 = 5,42 ± 1,04 HAQ = 0,98 ± 0,65 MTX = 53% (11,0 ± 3,08 mg/s) SSZ = 37% (2gr/j) AINS = 87%

Peut on obtenir la rémission de la PR avec les corticoïdes Peut on obtenir la rémission de la PR avec les corticoïdes? Etude du BARFOT Study Group Groupe avec corticothérapie orale Groupe sans corticothérapie orale Fin 1ière année 51,3% Fin 2ième année 55,5% 39,2% (p = 0,06) 32,8% (p = 0,0005) Rémission (DAS28 < 2,6)

Rémission clinique et stabilité des lésions structurales Etude du BARFOT Study Group 150 patients suivis pendant 4 ans: 64 du groupe Prednisone, 86 du groupe Pas de Prednisone Etude TEMPO Progression des lésions structurales à 3 ans 8 6 4 2 - 2 1 3 Années Variation par rapport à l’inclusion  †‡ Méthotrexate = 210 Etanercept = 211 Combination = 217 Prednisone No Prednisone 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 Sharp score 24 36 48 Années

Quelle toxicité des corticoïdes à faible dose dans la PR ? Groupe d’experts : Europe et USA Revue de la littérature concernant les corticoïdes à dose ≤ 10 mg/j (données observationnelles et rétrospectives) analyse à partir des essais contrôlés randomisés de 2 ans sur faible dose dans la PR pour l’évaluation de la toxicité + étude COBRA Da Silva JAP. Ann Rheum Dis 2006; 65: 285-263

Données littérature Effets secondaires principaux Analyse des effets cliniques Données littérature Ostéoporose Pas de différence significative en terme de BMD et d’incidence fracturaire Risque lié au GC doublé en cas de PR Toxicité dose et temps dépendante Intolérance au glucose et diabète Pas d’augmentaion de l’incidence de diabète Incidence augmentée fonction dose et du type de GC Importance des FDR classiques Redistribution des graisses et prise de poids Augmentation du poids de 4 à 8 % en 2 ans Fréquent, Dès faible dose Cardiovasculaire Pas d’augmentation des évènements CV si dose < 7,5 mg/j Pas d’augmentation d’incidence de l’insuffisance cardiaque Pas d’augmentation significative de la TA ( sauf COBRA) GC=FDR indépendant dose <10 mg/j Dose et temps dépendant Augmentation des pathologies coronariennes Dermatologie Pas d’augmentation des EII sérieux reportés Toxicité temps dépendant Entre 5-15 mg/j après 5 ans Ophtalmologie Pas d’augmentation des cas de cataractes

Effets secondaires principaux Analyse des effets cliniques Données littérature Gastro-intestinal Pas d’augmentation des ulcères ou hémorragies digestives ou pancreatite Risque dose dépendant et nettement majoré en cas de ttt par AINS associé Troubles psychologiques Pas d’augmentation des cas de confusion ni hallucinations Incidence variable: 5-6% en moyenne Dose dépendant : décrits > 20 mg/j Infections Pas d’augmentation si dose <10 mg/j Pneumocystis carinii dès dose < 16 mg/j dès 8 sem. Tous types d’infections : dose et temps dépendant / multiplié par 2

Corticoïdes faible dose vs forte dose ? Johannes B. Eular 2009

Les corticoïdes n’ont pas d’efficacité démontrée dans les spondylarthropathies mais leur utilisation peut être discutée Pour traiter une spondylarthropathie avec d'importantes manifestations périphériques (arthrites) En traitement local (infiltration) d'une monoarthrite ou éventuellement d'une enthésite Il faut infiltrer avec une grande prudence les insertions tendineuses en raison du risque de rupture

Les corticoïdes : il ne faut pas sous-estimer leur risque… quand ils sont mal utilisés Ne pas donner des corticoïdes à forte dose sans diagnostic étiologique d'une maladie inflammatoire débutante Les corticoïdes peuvent être utilisés à faible dose dans une PR avérée Les corticoïdes à forte dose peuvent se compliquer d'infection, d'ostéonécrose, de complications cardiovasculaires (HTA …) et métaboliques (hypokaliémie) qui surviennent même pour des traitements de courte durée Les corticoïdes ont des effets délétères à faible dose en cas de prise prolongée  les risques les plus importants sont infectieux, cardiovasculaires et osseux (ostéoporose)

LES TRAITEMENTS DE FOND CONVENTIONNELS DANS LA PR OU LA SPA Vous connaissez l’importance incontestable des traitements de fond, seuls capables de freiner, voire d’interrompre le cours évolutif de la maladie. Ils doivent être prescrits dans tous les cas de PR et le plus rapidement possible. Citer les? …tour de table rapide

LES TRAITEMENTS DE FOND CONVENTIONNELS L‘HYDROXYCHLOROQUINE ( Plaquenil) LA SULFASALAZINE ( Salazopyrine) LE LEFLUNOMIDE ( Arava) LE METHOTREXATE ( Novatrex) LA CICLOSPORINE ( Neoral)

LES LIMITES DU TRAITEMENT DE FOND CONVENTIONNEL …Parole à l’expert… Les taux de maintenance thérapeutique L’efficacité structurale L’obtention d’une rémission La tolérance

FOCUS SUR LE METHOTREXATE

L’avenir du traitement de la PR Développement de nouveaux médicaments Personnalisation du traitement grâce aux outils prédictifs de réponse Optimisation de l’utilisation des thérapeutiques existantes

On décide de mettre en route un traitement par méthotrexate Quelles chances avez vous d’obtenir : une rémission clinique ? Un faible niveau d’activité ? L’absence de progression radiologique ? Propositions de réponse : 55 – 65 – 60 35 – 45 – 50 60 – 75 – 60

Etude BeSt : 4 stratégies thérapeutiques dans la PR récente avec ajutement tous les 3 mois n=508) objectif : DAS44 < 2,4 MTX + Infliximab LEF SSZ MTX Groupe 1 Monothérapie MTX + Infliximab MTX + SSZ + HCQ + PRED MTX + SSZ + HCQ MTX + SSZ MTX Groupe 2 Addition MTX + Infliximab MTX + CsA + PRED MTX + SSZ + PRED Groupe 3 Combinaison LEF SSZ Groupe 4 CsA, Cyclosporin A; HCQ, hydroxychloroquine; MTX, methotrexate; PRED, prednisone; LEF, leflunomide; SSZ, sulfasalazine

BeSt : bras 1 et 2 – réponse au méthotrexate en 1ère ligne La réponse au méthotrexate après 2 ans d’évolution Réponse au MTX à 2 ans Succés n = 79 (32%) Echecs N = 162 (66%) Femme 56% 77% 0,001 Durée des symptômes 23 semaines [12-53] 26 semaines [15-55] ns FR+ 62% 67% NAD 12 16 <0,001 NAG 15 DAS 4,2 ± 0,9 4,7 ± 0,8 HAQ 1,2 ± 0,7 1,5 ± 0,6 Sharp 3,5 [1 - 8,5] 4,5 [1,5 - 9] Définitions Succés = DAS < 2,4 pendant les 2 ans avec maintien du traitement Echec = DAS > 2,4 ou Evènement indésirables obligeant au changement de traitement

Rémission (DAS28  2.6) et faible activité (DAS28  3.2) à la sem. 52 80 MTX (n=263) * * 64 ETN +MTX (n=265) 60 * * 50 41 40 % de patients . 28 20 Rémission DAS28 DAS28  3.2 Emery P. Lancet 2008, 372, Pages 347-348

Méta-analyse des essais MTX première ligne 18 articles 2184 patients : âge moyen 49,9 ± 4 ans Durée de la maladie : 15,2 ± 14,21 mois Dose moyenne MTX au début : 9 mg /s Réponse le plus souvent à M12 : ACR20, 50, 70 (1853 patients) : 62,2 %, 43,3 % et 26, 3% Rémission DAS28 (1143 patients) : 34,5 % LDAS (822 patients) : 45,7 % Variation Sharp total (677 patients) : 3,62 (CI95%= [0,28 ; 6,97]) Pourcentage de non progresseurs (650 patients) : 48.4 % Sanguinet F. Soumis

Il est décidé de mettre en route un traitement par méthotrexate Quelle posologie initiale choisissez-vous Quelle voie d’administration ? Quand lui fixez-vous le prochain rendez-vous ? Dans 3 mois, délai moyen pour obtenir le plein effet du méthotrexate Dans 2 mois, délai minimum pour apprécier le résultat du méthotrexate Dans 1 mois, pour apprécier la tolérance du méthotrexate Dans 1 mois, pour ajuster éventuellement la posologie du méthotrexate en fonction de la réponse clinique

Que faire en pratique ? Annalyse systématique de la littérature 38 articles évaluant différentes posologies et voie d’administration du méthotrexate Comparaison de l’effet clinique / effect size et OR, et de la tolérance / OR Résultats : Posologie de départ de 25 mg/s = meilleur effet clinique mais plus d’effets indésirables gastrointestinaux Début 15 mg sc = meilleur effet clinique mais plus d’arrêt pour intolérance => débuter à 10 ou 15 mg/s per os et augmenter 5 mg/mois Si inefficace : essayer ensuite la forme parentérale K Visser and D van der Heijde Ann Rheum Dis published online 25 Nov 2008

Importance de la rapidité de réponse au méthotrexate : étude CAMERA 88 patients en bonne réponse EULAR à 6 mois comparés à 31 patients non répondeurs Étude prédictive de la réponse à 6 mois sur la progression structurale à 4 ans * p < 0,05 Années DAS28 moyen 1 2 3 4 5 6 7 * Variation médiane SHS 14 12 10 8 Activité inflammatoire Progression radiographique Bon répondeur EULAR à 6 mois Non-répondeur EULAR à 6 mois La progression radiographique est nettement plus importante chez les patients ayant répondu tardivement au MTX Une nouvelle illustration de la fenêtre d’opportunité ! Verstappen S M M. ACR 2008

La tolérance digestive du méthotrexate est médiocre… Proposez-vous systématiquement de l’acide folique en association au MTX pour améliorer sa tolérance ? Si oui, à quelle dose ? Quand par rapport à la prise du MTX ? Y a-t-il un risque de diminution de l’efficacité du MTX ?

Acide folique / acide folinique : méta-analyse Acide folique faible dose (dose ≤ 5 mg/s) Tendance à la réduction de la toxicité gastro-intestinale) Pas de donnée sur la toxicité hépatique Pas d’interférence avec l’efficacité du méthotrexate Acide folique forte dose (dose > 5mg/s) Réduction de la toxicité gastro-intestinale (58%) et de la toxicité hépatique (83%) Mais les études sont basées sur une utilisation du MTX à faible dose. Simple tendance pour le MTX à forte dose

CE QUE NOUS FAISIONS .

CE QUE NOUS FAISIONS …Parole à l’expert… STRATEGIES HABITUELLES POURCENTAGES DE REMISSION FAIBLES PROGRESSION INEXORABLE DES LESIONS RADIOLOGIQUES PROGRESSION DU HANDICAP

Que faire en cas d’échec du MTX ? Autre DMARD ? Anti-TNF ?

BeSt : quelle attitude thérapeutique en cas de non réponse au MTX BeSt : quelle attitude thérapeutique en cas de non réponse au MTX ? Autre traitement de fond ou addition ? Groupes 1 et 2 : taux de réponse (DAS 44 < 2,4) aux différents paliers thérapeutiques Groupe 1 : stratégie successive (n = 126) Groupe 2 : stratégie additive (n = 121) Palier 1 MTX 15 à 25 mg/sem. 32 % Palier 2 Remplacement par SSZ 20 % MTX + SSZ 22 % Palier 3 Remplacement par LEF 13 % MTX + SSZ + HCQ 36 % Palier 4 MTX + anti-TNF (IFX) 86 % (N = 36, soit 27% du groupe) 80 % (N = 10, soit 8% du groupe)

Etude SWEFOT - MTX + anti-TNF vs association MTX + DMARDs classiques Etude randomisée, ouverte, sur 487 PR récentes (moins d'un an) mises sous MTX à dose rapidement croissante jusqu’à 20 mg/semaine. Evaluation après 3 mois de MTX en monothérapie : Si le DAS28 est < 3,2 : poursuite du MTX en monothérapie avec évaluation tous les 3 mois (n=144) Si le DAS28 reste ≥ 3,2 : randomisation entre ajout de 2 traitements de fond classiques : sulfasalazine + hydroxychloroquine (SSZ + HCQ) ou d'un anti-TNF (infliximab 3 mg/kg/perf) (n=258) Critère principal : bonne réponse Eular à 1 an, en analyse en intention de traitement (tous patients randomisés) Critères secondaires : réponse Eular modérée, réponses ACR R. van Vollenhoven EULAR 2008

Etude SWEFOT - MTX + anti-TNF vs association MTX + DMARDs classiques EULAR 2008 - D’après une communication de R. van Vollenhoven - Abstract LB0001, Ann Rheum Dis 2008, 67, Suppl II, 63.

Sous-analyse du sous-groupe de patients ayant une bonne réponse initiale au méthotrexate (SWEFOT) DAS28<3,2 sous MTX à 3 mois Activité élevée Activité modérée Activité faible Rémission Activité définie par le DAS28 12 mois 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 3 mois 6 mois 9 mois % de patients Une bonne réponse initiale au MTX définit une sous-population de PR récente avec un excellent pronostic à un an ACR 2008 – D’après la présentation de R. Van Vollenhoven - Abstract 717 Arthritis Rheum 2008;58:S432

Synthèse Le méthotrexate en première intention doit rester la règle Les ajustements rapides de posologie permettent de déterminer en 3 mois qui répond suffisamment ou non 3 mois : pas de perte de chance y compris pour les progresseurs rapides (fenêtre d’opportunité = 6 à 12 mois) Des éléments nous permettrons probablement dans l’avenir d’identifier les malades les plus à risque de progresser rapidement, candidats à un traitement intensif d’emblée

CE QUE NOUS AVONS APPRIS 21h45

L’AVENEMENT DES BIOTHERAPIES Les anti-TNF alpha ont transformés radicalement le pronostic des rhumatismes inflammatoires.

NOTRE PRATIQUE …tour de table rapide… Qui a des patients sous anti-TNF alpha? Quelle(s) molécule(s)? Modalités d’action?

LES BIOTHERAPIES EN RHUMATOLOGIE EXPOSE MAGISTRAL DE L’EXPERT Voir 2ème PPT

AGIR TÔT 22h15

TRAVAIL EN SOUS GROUPES Les examens complémentaires dans la PR débutante? Comment évoquer une SPA au début? Les contre-indications des anti-TNF alpha? Citer celles que vous connaissez. Quelles vaccinations sont interdites? Vaccinations recommandées? Les événements indésirables pouvant survenir sous anti-TNF: Citer ceux que vous connaissez. Que faire en cas d’infection?

RAPPORTS des sous groupes Exposés des transparents au rétroprojecteur Avis de l’expert

PR L’IMPORTANCE D’UN DIAGNOSTIC PRECOCE Vous suspecter un rhumatisme inflammatoire débutant chez une femme de 40 ans. Quels examens complémentaires demandez vous? Quels sont les examens complémentaires à faire rapidement? Cas clinique n° 1

Dans la PR L’importance du diagnostic précoce : un vrai « défi » Un diagnostic précoce, dès les premières semaines d'évolution, est indispensable Diagnostic précoce = traitement précoce  Prévention des destructions ostéo-articulaires irréversibles Evolution + inflammation Destruction

Les objectifs de la prise en charge ont changé La maladie est mieux comprise Le nouvel objectif "rémission" est réalisable pour donner au patient une "vie normale" Les nouvelles biothérapies "ciblées" sont plus efficaces Comment ? Tout faire pour avoir une rémission symptomatique Tout faire pour éviter les destructions osseuses Il faut exiger de bloquer l'évolutivité de la maladie par une stratégie thérapeutique "incisive" adaptée au patient Do the best ! … just do it !

L’objectif « rémission » justifie une prise en charge globale  La prise en charge "globale" coordonnée par le rhumatologue doit combiner : - des traitements symptomatiques efficaces et rapides de la douleur - des traitements immunomodulateurs adaptés - des traitements complémentaires (kinésithérapie, physiothérapie, ergothérapie, orthèses) - une chirurgie de réparation et de prévention - une éducation et un soutien psychologique du patient

L’objectif « rémission » justifie une prise en charge globale Un suivi clinique utilisant des marqueurs d'évolutivité  DAS (Disease Activity Score) Un suivi biologique de la PR et de ses traitements  CRP, VS et biologie selon traitement Un suivi radiologique pour détecter précocement les lésions ostéo-articulaires dites "structurales"  RX mains/pieds 1x/an Le rythme du suivi est à adapter à l'activité et à la sévérité de la PR  objectif rémission

Les biothérapies ont changé les perspectives Les "biothérapies" sont des immunomodulateurs ciblés avec une action précise au "cœur" de la réaction inflammatoire Ex : anti-TNF (Etanercept, Infliximab, Adalimumab) Leur efficacité symptomatique est remarquable et supérieure aux traitements classiques Leur efficacité permet de bloquer ou de ralentir la destruction ostéo-articulaire Cette efficacité pourrait aussi réduire le risque cardiovasculaire et améliorer la survie L'espoir d'une rémission complète et durable est envisageable

Dans la SAA. L’importance d’un diagnostic précoce Dans la SAA L’importance d’un diagnostic précoce et rapide : un vrai défi Toute suspicion de spondylarthropathie débutante doit être référée à un rhumatologue pour un bilan initial qui a 3 objectifs : Confirmer le diagnostic étiologique Déterminer le pronostic Adapter la stratégie thérapeutique au patient

L’objectif « qualité de vie» justifie une prise en charge globale La prise en charge globale, coordonnée par le rhumatologue, doit combiner : des traitements symptomatique (AINS, antalgiques) des traitements immunomodulateurs (salazopyrine, méthotrexate …) dans les formes périphériques des traitements complémentaires (kinésithérapie, physiothérapie) et des gestes locaux (corticoïdes) une éducation et un soutien psychologique des patients une chirurgie correctrice ou de remplacement (prothèse) en cas d'atteinte articulaire sévère

L’objectif « qualité de vie» justifie une prise en charge globale Un suivi clinique utilisant des marqueurs d'évolution BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) Mesures simples de la mobilisation (indice de Schoeber, ampliation thoracique, distance occiput-mur …) Un suivi biologique adapté au patient et au traitement VS, CRP Une évaluation radiographique pour laquelle il n'existe pas de règle consensuelle  doit être adaptée à chaque patient

Les biothérapies anti-TNF ont changé la prise en charge thérapeutique Les "biothérapies" sont des immunomodulateurs cibles avec une action précise au cœur de la réaction inflammatoire : Leur efficacité symptomatique est puissante et rapide, supérieure à celle de tous des traitements utilisés jusqu'à présent Leur efficacité sur les lésions ostéo-articulaires (notamment le risque d'ankylose) est probable mais reste à confirmer L'espoir d'une amélioration considérable de la douleur, de la raideur donc du handicap avec la reprise d'une vie normale est envisageable

La PR est une affection fréquente et sévère  La prévalence de la PR est connue en France : 0.35% de la population adulte  150 000 PR  La sévérité de la PR est confirmée : - sévérité liée à la douleur et aux destructions - sévérité liée aux complications extra-articulaires … et surtout au risque cardiovasculaire spécifique à la PR La PR est synonyme de handicap et de mortalité accrue La PR est une "urgence" diagnostique et thérapeutique … le pronostic en dépend

Comment faire le diagnostic de PR ? 3 signes d’alerte : Douleur et raideur matinale des petites articulations des mains (métacarpo-phalangiennes et inter-phalangiennes proximales) et des poignets Autres douleurs de rythme inflammatoire se chronicisant (épaule…) - Syndrome inflammatoire biologique (VS, CRP élevées)

Comment faire le diagnostic de PR ? Le diagnostic est facilité par : - Des marqueurs biologiques (auto-anticorps) performants - facteurs rhumatoïdes anticorps anti-protéines citrullinées - Des signes radiographiques souvent tardifs (après quelques mois d'évolution) mais caractéristiques - érosion - pincement articulaire Les nouvelles techniques d'imagerie (échographie, IRM) permettront un diagnostic plus précoce mais elles ne semblent pas encore validées en routine

L’importance du diagnostic précoce : un vrai « défi » Toute suspicion de polyarthrite débutante doit, idéalement dans les 6 à 12 semaines suivant l’apparition des symptômes (1), être référée à un rhumatologue pour un bilan initial qui a 3 objectifs : Confirmer le diagnostic étiologique Déterminer le pronostic Adapter la stratégie thérapeutique au patient (1) Combe B et al. EULAR Recommendations for the management of early arthritis. Ann Rheum Dis 2006 (ARD Online first).

L’objectif « rémission » justifie une prise en charge globale Un suivi clinique utilisant des marqueurs d'évolutivité  DAS (Disease Activity Score) Un suivi biologique de la PR et de ses traitements  CRP, VS et biologie selon traitement Un suivi radiologique pour détecter précocement les lésions ostéo-articulaires dites "structurales"  RX mains/pieds 1x/an Le rythme du suivi est à adapter à l'activité et à la sévérité de la PR  objectif rémission

SPA COMMENT L’EVOQUER AU DEBUT? Vous voyez un homme de 30 ans souffrant d’une lombalgie basse avec irradiation à bascule vous faisant évoquer cliniquement une SPA Comment confirmer le diagnostic? Quelle est votre attitude et pourquoi? Quel sera le traitement? Cas clinique n°2

Comment faire le diagnostic de SP ? 3 signes d’alerte : 1- Douleurs rachidiennes (surtout lombo-fessières, parfois dorsales et cervicales) avec réveils nocturnes et enraidissement matinal. 2- Douleurs d’insertion tendineuse (enthésiopathie, talons ++) d’horaire inflammatoire 3- Signes extra-articulaires (manifestations articulaires mal définies avec lésions psoriasiques, uvéite ou entéropathie inflammatoire)

Comment faire le diagnostic de SP ? Il n'y a pas de marqueur biologique spécifique Le syndrome inflammatoire est inconstant (absent dans 30% des spondylarthrites ankylosantes) HLA B27 n'est pas synonyme de maladie : 60 à 95% des SP sont HLA B27 mais 8 à 10% de la population générale (saine) aussi ! Les signes radiographiques sont spécifiques mais souvent tardifs Lésions sacro-iliaques et vertébrales Les nouvelles techniques d'imagerie (IRM, écho) sont intéressantes mais elles ne sont pas encore validées en routine

L’importance d’un diagnostic précoce et rapide : un vrai défi Toute suspicion de spondylarthropathie débutante doit être référée à un rhumatologue pour un bilan initial qui a 3 objectifs : Confirmer le diagnostic étiologique Déterminer le pronostic Adapter la stratégie thérapeutique au patient

Les objectifs de la prise en charge ont changé  Les SP sont mieux comprises  Les biothérapies anti-TNF sont plus efficaces Le nouvel objectif : donner au patient une vie normale Comment ? Tout faire pour avoir une rémission symptomatique

L’objectif « qualité de vie» justifie une prise en charge globale La prise en charge globale, coordonnée par le rhumatologue, doit combiner : des traitements symptomatique (AINS, antalgiques) des traitements immunomodulateurs (salazopyrine, méthotrexate …) dans les formes périphériques des traitements complémentaires (kinésithérapie, physiothérapie) et des gestes locaux (corticoïdes) une éducation et un soutien psychologique des patients une chirurgie correctrice ou de remplacement (prothèse) en cas d'atteinte articulaire sévère

L’objectif « qualité de vie» justifie une prise en charge globale Un suivi clinique utilisant des marqueurs d'évolution BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) Mesures simples de la mobilisation (indice de Schoeber, ampliation thoracique, distance occiput-mur …) Un suivi biologique adapté au patient et au traitement VS, CRP Une évaluation radiographique pour laquelle il n'existe pas de règle consensuelle  doit être adaptée à chaque patient

Les CONTRE INDICATIONS des anti-TNF alpha Citer celles que vous connaissez. Vaccinations interdites? Vaccinations recommandées? Sujet n°3

Contre-indications aux anti-TNFα Contre-indications absolues : Infections actives aiguës ou chroniques, qu’elles soient bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires (en particulier tuberculose, VIH et infection chronique par le VHB) Néoplasie ou hémopathie, de moins de 5 ans, à potentiel évolutif Insuffisance cardiaque de classe III et IV (NYHA) Maladie démyélinisante Grossesse ou allaitement Contre-indications relatives, justifiant le cas échéant un avis spécialisé, par ex : Situations à risque sur le plan infectieux, telles que ulcère cutané, infection chronique, tuberculose latente non traitée, sepsis sur prothèse dans les 12 derniers mois, cathétérisme urinaire à demeure, diabète non contrôlé, BPCO Cancers de plus de 5 ans, traités et considérés comme guéris Lésions précancéreuses, telles que polypes coliques ou vésicaux, dysplasie du col de l’utérus, myélodysplasie Recommandations d’utilisation des anti-TNFα au cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique, fiches du CRI, actualisation 2007. 75

Traitement anti-TNF : Bilan pré-thérapeutique NFS-plaquettes Électrophorèse des protides Transaminases Sérologies hépatites B et C, sérologie VIH (après accord patient) Facteurs Anti-Nucléaires (AC anti-ADN natif si FAN +) IDR 5 UI Radiographie de thorax Contrôle et mise à jour des vaccinations (vaccin anti-grippal et anti-pneumococcique chez les sujets à risque…) En fonction de la clinique : recherche d’une infection dentaire, sinusienne ou urinaire Recommandations d’utilisation des anti-TNFα au cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique, fiches du CRI, actualisation 2007. 76

Pneumocoque Première cause des pneumopathies de surinfection (grippe +++)

Vaccin anti-pneumococcique 2 vaccins : Pneumo23 : antigènes de 23 des souches les plus communes de pneumocoques responsables de ≈ 90% des infections pneumococciques Vaccination recommandées pour : Sujets > 65 ans Splenectomisés Patients atteints de pathologies chroniques à risque infectieux Prevenar : conjugué heptavalent indiqué chez l’enfant < 5 ans qui répond mal aux antigènes polysaccharidiques Efficacité limitée dans le temps : nécessité de revacciner tous les 3 à 5 ans

Les différents types de vaccins Vaccins vivants atténués Vaccins inactivés : Virus complet inactivé par la chaleur Fragments viraux Antigènes viraux

Les vaccins vivants atténués disponibles en France Fièvre jaune Rougeole Rubéole Oreillons Varicelle Tuberculose (BCG) Rotavirus Risque de maladie vaccinale chez l’immunodéprimé et la femme enceinte

Comment considérer nos PR ? Rapport INRS : « patients sous traitement immunosuppresseur au long cours (par exemple anti-TNF) pour des pathologies auto-immunes, digestives inflammatoires ou rhumatismales »

Quand vacciner ? Le point de vue théorique de l’INRS* Faire le point sur les vaccinations au moment d’une décision thérapeutique Prévoir la mise à jour au moins 2 semaines, au mieux 3 ou 4 semaines avant le début du traitement Les vaccins vivants sont contre-indiqués pendant toute la durée du traitement immunosuppresseur et il est recommandé d’attendre au moins 3 mois après l’arrêt du traitement pour administrer le vaccin *Intitut National de Recherche et de Sécurité

OK pour les biothérapies, mais… Que penser des DMARDs et notamment du MTX ? Que penser des corticoïdes ? Que faire en pratique ?

Méthotrexate Aucun problème (!?!) : le RCP mentionne clairement la contre-indication des vaccins vivants…….. Quelle que soit la dose Que faire en pratique si un patient bien équilibré sous MTX projette de faire un voyage en Casamance ? Arrêt du MTX 2 à 4 semaines avant la vaccination Reprise 2 à 4 semaines après la vaccination

Corticoïdes Vaccination par vaccin vivant atténué contre-indiquée pour des posologies > 20 mg/j d’équivalent prednisone chez l’adulte Aucun problème < 10 mg (ou si cure courte < 2 semaines) Peut être envisagée entre 10 et 20 mg Si corticothérapie > 20 mg/j > 15 jours, il est recommandé d’attendre 3 mois après l’arrêt

Les EVENEMENTS INDESIRABLES pouvant survenir sous anti-TNF Citer ceux que vous connaissez. Que faire en cas d’infection? Sujet n°4

La réalité du risque infectieux dans la PR

Risque d’infection respiratoire sévère en fonction du traitement de la PR HR* IC95% p Prednisone (oui/non) 1,7 1,5 – 2,1 < 0,001 Prednisone ≤ 5 mg/jour 1,4 1,1 – 1,6 Prednisone > 5 à 10 mg/jour 2,1 1,7 – 2,7 Prednisone > 10 mg/jour 2,3 1,6 – 3,2 Sulfasalazine 0,7 0,6 – 1,8 0,816 Methotrexate 1,0 0,8 – 1,2 0,884 Leflunomide 1,3 1,0 – 1,5 0,036 Etanercept 0,8 0,6 – 1,0 0,051 Infliximab 1,2 0,9 – 1,4 Adalimumab 1,1 National Data Bank for Rheumatic Diseases 16 788 patients suivis tous les 6 mois pendant 3,5 ans Risque d’hospitalisation pour pneumonie selon le traitement * HR = Hazard Ratio ajusté sur l’âge, le sexe, le HAQ, le nombre de DMARDs ou de biothérapies, la durée d’évolution de la maladie, le tabagisme, le diabète, affection pulmonaire, IDM Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2006; 54: 628-634

Risque d’infection sévère et PR : impact des co-morbidités Données de l’US Health Care Organization. Suivi entre mai 1998 et décembre 2003 Inclusion de PR sous anti-TNF et sans anti-TNF (MTX seul) HR ajusté [IC95%] Traitement anti-TNF 1,94 [1,32-2,83] Dose moyenne de corticoïdes (équivalent prednisone) ≥ 5mg/jour 5-10mg/jour > 10mg/j 1,49 [0,82-2,72] 1,46 [0,84-2,54] 1,85 [1,21-2,85] ATCD infection 1,46 [0,85-2,51] Asthme ou BPCO 1,90 [1,19-3,04] Diabète 1,75 [1,10-2,78] Insuffisance rénale 13,23 [1,35-7,73] Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56:1125-33 89

Commentaires La surveillance est surtout clinique : signes ou symptômes d’infection (respiratoire, uro-génitale, cutanée…) ou dépistage des situations à risque d’infection (plaies, brûlures, gestes invasifs ou chirurgie…) Les réactions allergiques sont surtout locales (douleur, érythème, démangeaisons… aux sites d’injection) pour les anti-TNF par voie sous-cutanée Aucune surveillance biologique n’est indispensable sous anti-TNF Il faut informer tout patient traité par anti-TNF qu’en cas d’apparition de signes ou symptômes évoquant une infection ou une atteinte hématologique, il doit impérativement consulter un médecin 90

Commentaires Chez un patient traité par anti-TNFα, une bonne hygiène bucco-dentaire et des soins dentaires réguliers sont recommandés En cas de soins dentaires usuels (caries, détartrage) rien ne justifie l’arrêt des anti-TNFα, mais une antibioprophylaxie pourra être discutée avec le chirurgien dentiste ou le stomatologue En cas de soins dentaires à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès...), il est recommandé d’arrêter les anti-TNFα et de proposer une antibioprophylaxie En cas d’implants dentaires, il n’y a pas d’indication formelle à arrêter les anti-TNFα, tout en restant vigilant aux risques infectieux potentiels 91

En cas d’intervention chirurgicale Si l’intervention chirurgicale peut être programmée, ce qui n’est pas le cas dans les situations d’urgence, arrêter l’anti-TNFα au moins 2 à 4 semaines avant l’intervention selon l’anti-TNFα concerné La reprise du traitement anti-TNF reste sous la responsabilité du spécialiste prescripteur, après cicatrisation et en l’absence d’infection 92

Désir de conception chez un hommetraité par anti-TNF Pas de recommandation particulière concernant le désir de conception chez l’homme dans les RCP des anti-TNF Les experts français s’accordent sur le fait qu’il ne semble pas justifié d’interrompre le traitement chez l’homme qui souhaite concevoir un enfant (absence d’effet mutagène ou clastogène démontré à ce jour) NB : chez la femme, il existe des recommandations dans les RCP des produits Durée d’arrêt des anti-TNF avant conception (chez la femme) selon les données des RCP Infliximab 6 mois Adalimumab 5 mois Etanercept Pas de précision Traitement anti-TNFα et suivi de la tolérance. Fiches pratiques du CRI. Mise à jour novembre 2008. Recommandations du CRAT. 93

Désir de grossesse chez une femme traitée par anti-TNF C désir de grossesse Durée d’arrêt avant conception selon les « Résumés des Caractéristiques Produit » Durée d’arrêt avant conception selon RCP Infliximab 6 mois Adalimumab 5 mois Etanercept Pas de précision Durée d’arrêt avant la conception selon les experts du CRI (1) et du CRAT (2) Durée d’arrêt avant conception selon CRI/CRAT (1,2) Infliximab 2 mois Adalimumab Etanercept 3 semaines - NB : pour l’étanercept et l’infliximab, le CRAT recommande dans la mesure du possible, et avec l’accord du prescripteur, d’envisager l’arrêt du traitement avant le début de la grossesse Si le traitement doit être maintenu, ces 2 traitements doivent être préférés à l’adalimumab (2) 1. Fiches pratiques du CRI. Téléchargeables à l’adresse : http://www.cri-net.com. 2. CRAT. Centre de référence sur les agents tératogènes. Recommandations consultables à l’adresse : http://www.lecrat.org

Conseils pratiques à donner aux patients sous anti-TNF Bonne hygiène de vie Soin des plaies Pédicurie prudente Prudence dans les gestes invasifs : soins dentaires, détartrage, piercing… Précautions à prendre si infection, chirurgie Contraception efficace Rôle du médecin traitant +++ 95

CE QUE NOUS DEVRIONS FAIRE 23 H 30

CONSEILS POUR LES PROFESSIONNELS DE SANTE Le rappel des recommandations actuelles Les fiches pratiques élaborées par le Club Rhumatismes et Inflammation ( CRI) L’importance de la filière de soins entre MG et rhumatologues.

En conclusion Ce que le médecin traitant doit savoir dans la prise en charge de la PR Connaître les caractéristiques de la PR, en particulier sa fréquence et sa sévérité Connaître l'évolution des concepts La nécessité d'un diagnostic et d'un traitement précoces La nécessité d'obtenir d'une rémission clinique complète et une inhibition de la destruction ostéo-articulaire L'importance d'avoir une stratégie thérapeutique adaptée au patient avec comme objectif la « rémission »  Connaître les biothérapies, leur efficacité et leurs effets indésirables

Ce que le médecin traitant doit savoir faire dans la prise en charge des SP Savoir identifier un rhumatisme inflammatoire de type spondylarthropathie Savoir référer rapidement le patient au rhumatologue pour confirmer le diagnostic initial et définir la stratégie thérapeutique Savoir détecter, en 1ère ligne, une complication liée au traitement : savoir gérer une infection chez un patient sous biothérapie savoir hospitaliser rapidement le patient en cas de complication sévère Savoir participer à la prise en charge et au suivi du patient atteint de SP, traité par biothérapie

Les biothérapies : le médecin traitant doit participer au suivi des patients : 7 règles d’or L'anti-TNF doit être arrêté le temps de la guérison de toute infection (sauf rhinopharyngite banale) Toute infection virale (zona, varicelle, herpès …) justifie un traitement symptomatique et un traitement anti-viral en cas d'infection inhabituelle (ex : herpès ou zona étendu) Toute infection bactérienne justifie une antibiothérapie après, si possible, des prélèvements microbiologiques Toute suspicion d'infection ou une autre complication sévère justifie une hospitalisation en urgence La surveillance de routine est surtout clinique + une surveillance de l'hémogramme et du bilan hépatique Toute complication inhabituelle justifie un contact rapide avec le médecin prescripteur (rhumatologue) La gestion de toute autre situation (vaccin, chirurgie programmée, grossesse, voyage …) doit se faire avec le médecin prescripteur (rhumatologue)

POST-TEST CORRIGE Les traitements de fond conventionnels permettent une rémission seulement dans 50% des cas = NON Le METHOTREXATE est maintenant le premier traitement de fond à initier le plus souvent = OUI Citer 3 anti-TNF alpha = Remicade, , Humira, Enbrel Les antiTNF alpha ne doivent être initiés qu’en seconde intention = NON La vaccination antigrippale est possible = OUI Une grossesse est autorisée 1 mois après l’arrêt d’un anti-TNF = NON Connaissez vous les fiches pratiques du Club Rhumatismes et inflammation = IL VAUDRAIT MIEUX…

BONSOIR MERCI à Michel LOUSSOUARN ASSEMBLEE GENERALE LE 18.06 PREPARER UN SUJET POUR L’ANNEE PROCHAINE.