LES BIOTHERAPIES EN RHUMATOLOGIE Soirée FMC LA TOUVRE Expert Dr Michel LOUSSOUARN Drs JM. Pelletier et N. Martin

LES BIOTHERAPIES EN RHUMATOLOGIE EXPOSE MAGISTRAL DE L’EXPERT durée?

PRISE EN CHARGE DANS LA PR

Les objectifs de la prise en charge ont changé La maladie est mieux comprise Le nouvel objectif "rémission" est réalisable pour donner au patient une "vie normale" Les nouvelles biothérapies "ciblées" sont plus efficaces Comment ? Tout faire pour avoir une rémission symptomatique Tout faire pour éviter les destructions osseuses Il faut exiger de bloquer l'évolutivité de la maladie par une stratégie thérapeutique "incisive" adaptée au patient Do the best ! … just do it !

L’objectif « rémission » justifie une prise en charge globale  La prise en charge "globale" coordonnée par le rhumatologue doit combiner : - des traitements symptomatiques efficaces et rapides de la douleur - des traitements immunomodulateurs adaptés - des traitements complémentaires (kinésithérapie, physiothérapie, ergothérapie, orthèses) - une chirurgie de réparation et de prévention - une éducation et un soutien psychologique du patient

L’objectif « rémission » justifie une prise en charge globale Un suivi clinique utilisant des marqueurs d'évolutivité  DAS (Disease Activity Score) Un suivi biologique de la PR et de ses traitements  CRP, VS et biologie selon traitement Un suivi radiologique pour détecter précocement les lésions ostéo-articulaires dites "structurales"  RX mains/pieds 1x/an Le rythme du suivi est à adapter à l'activité et à la sévérité de la PR  objectif rémission

1. Le score d'activité de la maladie ou DAS (Disease Activity Score) Comment évaluer l'activité d'une PR ? 1. Le score d'activité de la maladie ou DAS (Disease Activity Score) Indice composite à 4 variables Nombre d'articulations douloureuses (NAD) Nombre de synovites (NAG) Appréciation de l'état général de santé ou de l'activité de la maladie par le patient sur EVA Vitesse de sédimentation

Le DAS28 en pratique 1. Le recueil des paramètres Les articulations concernées Evaluation de la douleur La force de pression 28 articulations

Le DAS28 en pratique 3. L'interprétation du DAS28 : Evaluation de l'activité de la maladie 5,1 3,2 2,6 Rémission Activité faible Activité modérée Activité importante DAS28 Van Gestel AM et coll. Arthritis Rheum 1998;41:1845

Les biothérapies ont changé les perspectives Les "biothérapies" sont des immunomodulateurs ciblés avec une action précise au "cœur" de la réaction inflammatoire Ex : anti-TNF (Etanercept, Infliximab, Adalimumab) Leur efficacité symptomatique est remarquable et supérieure aux traitements classiques Leur efficacité permet de bloquer ou de ralentir la destruction ostéo-articulaire Cette efficacité pourrait aussi réduire le risque cardiovasculaire et améliorer la survie L'espoir d'une rémission complète et durable est envisageable

PRISE EN CHARGE DANS LA SA

Les objectifs de la prise en charge ont changé  Les SP sont mieux comprises  Les biothérapies anti-TNF sont plus efficaces Le nouvel objectif : donner au patient une vie normale Comment ? Tout faire pour avoir une rémission symptomatique

L’objectif « qualité de vie» justifie une prise en charge globale La prise en charge globale, coordonnée par le rhumatologue, doit combiner : des traitements symptomatique (AINS, antalgiques) des traitements immunomodulateurs (salazopyrine, méthotrexate …) dans les formes périphériques des traitements complémentaires (kinésithérapie, physiothérapie) et des gestes locaux (corticoïdes) une éducation et un soutien psychologique des patients une chirurgie correctrice ou de remplacement (prothèse) en cas d'atteinte articulaire sévère

L’objectif « qualité de vie» justifie une prise en charge globale Un suivi clinique utilisant des marqueurs d'évolution BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) Mesures simples de la mobilisation (indice de Schoeber, ampliation thoracique, distance occiput-mur …) Un suivi biologique adapté au patient et au traitement VS, CRP Une évaluation radiographique pour laquelle il n'existe pas de règle consensuelle  doit être adaptée à chaque patient

Index BASDAI Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index Auto questionnaire qui comprend 6 items sous forme d’échelles visuelles Permet de quantifier l’activité de la maladie La maladie est dite active pour un score ≥ 4 15

16

Les biothérapies anti-TNF ont changé la prise en charge thérapeutique Les "biothérapies" sont des immunomodulateurs cibles avec une action précise au cœur de la réaction inflammatoire : Leur efficacité symptomatique est puissante et rapide, supérieure à celle de tous des traitements utilisés jusqu'à présent Leur efficacité sur les lésions ostéo-articulaires (notamment le risque d'ankylose) est probable mais reste à confirmer L'espoir d'une amélioration considérable de la douleur, de la raideur donc du handicap avec la reprise d'une vie normale est envisageable

Traitements PR et SA Traitements symptomatiques Traitements de fond PR et SA avec atteinte périphérique SA avec atteinte axiale Antalgiques AINS Infiltrations Méthotrexate Léflunomide Salazopyrine Anti TNF Autres Biothérapies Anti TNF 18

Les anti-TNFα : quelles différences ? Etanercept Enbrel® Infliximab Remicade® Adalimumab Humira® Protéine de fusion, forme dimère du récepteur soluble du TNFα : 1/2 vie = 70 h 25 mg x 2/sem ou 50 mg x 1/semaine Tt ambulatoire Anticorps monoclonal chimérique IgG1 : 1/2 vie = 8 à 9,5 jours Association au MTX 1 perfusion / 2 mois Tt hospitalier Anticorps monoclonal humain recombinant : 1/2 vie = 2 semaines 40 mg SC / 2 sem Tt ambulatoire m TNF-R p75 h IgG1 h IgG1 IgG1-Fc : site de fixation du TNFα

Comparatif

Un nouvel Anti TNF Le Certolizumab pégol (CIMZIA) Anticorps humanisé recombinant dirigé contre le TNF Alpha et conjugué à du polyéthylene Glycol Indiqué dans la PR de l’adulte modérée à severe , lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le MTX est inadéquate. En monothérapie si intolérance au MTX ou poursuite du TT par MTX inadaptée En Injections SC de 2 fois 200 mg aux semaines 0,2 et 4,suivies d’une dose d’entretien de 200 mg toutes les 2 semaines

Modalités de prescription et d’administration des anti-TNF Etanercept , adalimumab Prescription Initiale Hospitalière (PIH) de 12 mois avec renouvellement possible par le rhumatologue libéral Voie sous-cutanée Etanercept : 1 x 50 mg à 2 X 25 mg injections /semaine Adalimumab : 1 injection de 40 mg / 2 semaines Infliximab Prescription et administration exclusivement hospitalières Voie intraveineuse : 1 perfusion de 5 mg/kg à S0, S2, S6 puis 1 perfusion toutes les 6 à 8 semaines Les 3 médicaments se conservent au réfrigérateur 23

Mode de délivrance des anti-TNF en ambulatoire Information du patient sur sa maladie PIH (Prescription Initiale Hospitalière) : durée = 12 mois Education thérapeutique Apprentissage des injections Importance de l’observance 24

Place des anti-TNF dans les formes de SA à prédominance axiale Diagnostic de SA certain Critères de New-York modifiés ou, en leur absence, atteintes caractéristiques des sacro-iliaques, du rachis ou de sites périphériques mises en évidence sur les radios ou le scanner (atteinte structurale) ou l’IRM (atteinte inflammatoire) L’activité de la maladie devra avoir été constatée à 2 visites successives espacées d’au moins 4 semaines BASDAI ≥ 4 Jugement global de l’activité par le médecin (échelle numérique) fondé particulièrement sur : Coxite active Synovites et/ou enthésites actives Uvéite active ou récidivante VS ou CRP élevées Inflammation du rachis ou des sacro-iliaques en IRM Progression radiologique articulaire périphérique ET Échec des traitements conventionnels Échec à au moins 3 AINS à dose maximale recommandée ou tolérée, sauf CI, pendant une période de 3 mois Recommandations d’utilisation des anti-TNFα au cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique, fiches du CRI, actualisation 2007. 25

Place des anti-TNF dans les formes de SA à prédominance périphérique Diagnostic de SA certain Critères de New-York modifiés ou, en leur absence, atteintes caractéristiques des sacro-iliaques, du rachis ou de sites périphériques mises en évidence sur les radios ou le scanner (atteinte structurale) ou l’IRM (atteinte inflammatoire) L’activité de la maladie devra avoir été constatée à 2 visites successives espacées d’au moins 4 semaines NAD ≥ 3 et NAG ≥ 3 Jugement global de l’activité par le médecin (échelle numérique) fondé particulièrement sur : Coxite active Synovites et/ou enthésites actives Uvéite active ou récidivante VS ou CRP élevées Inflammation du rachis ou des sacro-iliaques en IRM Progression radiologique articulaire périphérique ET Échec des traitements conventionnels Échec à au moins 1 traitement de fond parmi méthotrexate, léflunomide et salazopyrine à dose optimale pendant au moins 4 mois Si indiquées, échec à au moins 2 injections locales de corticoïdes retard NAD : nombre d’articulations douloureuses, NAG : nombre d’articulations gonflées; Méthotrexate ≥ 15 mg/semaine, léflunomide 20 mg/jour, salazopyrine ≥ 2 g/jour Mono- ou oligo-arthrites, enthésites Recommandations d’utilisation des anti-TNFα au cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique, fiches du CRI, actualisation 2007. 26

Contre-indications aux anti-TNFα Contre-indications absolues : Infections actives aiguës ou chroniques, qu’elles soient bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires (en particulier tuberculose, VIH et infection chronique par le VHB) Néoplasie ou hémopathie, de moins de 5 ans, à potentiel évolutif Insuffisance cardiaque de classe III et IV (NYHA) Maladie démyélinisante Grossesse ou allaitement Contre-indications relatives, justifiant le cas échéant un avis spécialisé, par ex : Situations à risque sur le plan infectieux, telles que ulcère cutané, infection chronique, tuberculose latente non traitée, sepsis sur prothèse dans les 12 derniers mois, cathétérisme urinaire à demeure, diabète non contrôlé, BPCO Cancers de plus de 5 ans, traités et considérés comme guéris Lésions précancéreuses, telles que polypes coliques ou vésicaux, dysplasie du col de l’utérus, myélodysplasie Recommandations d’utilisation des anti-TNFα au cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique, fiches du CRI, actualisation 2007. 27

Traitement anti-TNF : Bilan pré-thérapeutique NFS-plaquettes Électrophorèse des protides Transaminases Sérologies hépatites B et C, sérologie VIH (après accord patient) Facteurs Anti-Nucléaires (AC anti-ADN natif si FAN +) IDR 5 UI Radiographie de thorax Contrôle et mise à jour des vaccinations (vaccin anti-grippal et anti-pneumococcique chez les sujets à risque…) En fonction de la clinique : recherche d’une infection dentaire, sinusienne ou urinaire Recommandations d’utilisation des anti-TNFα au cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique, fiches du CRI, actualisation 2007. 28

Apport des anti-TNF Ce sont des immunomodulateurs ciblés avec une action précise au "cœur" de la réaction inflammatoire Leur efficacité clinique est remarquable et supérieure aux traitements de fond classiques Action rapide (parfois dès la 2ème semaine de traitement) Des études sont en cours pour démontrer leur efficacité sur la destruction articulaire et sur les lésions d’ossification dans les SPA 29

Les biothérapies : que savoir quand on suit un patient traité par anti-TNF ?  Les "biothérapies" ont un rapport bénéfice/risque très favorable mais différents effets indésirables doivent être connus : - Les anti-TNF exposent surtout à un risque infectieux "classique" (pneumopathie, infection urinaire) ou rarement à des infections opportunistes (tuberculose …) - Il n’existe pas de données spécifiques concernant les infections virales (zona, herpès). Il convient toutefois d’adopter une attitude de précaution de principe. Attention surtout aux risques infectieux Le médecin traitant est en 1ère ligne pour la prise en charge de ces complications

Les biothérapies : que savoir quand on suit un patient traité par anti-TNF ? D'autres complications ou précautions d'emploi des biothérapies anti-TNF doivent être connues : Il existe d'autres complications rares (démyélinisation, insuffisance cardiaque, cytopénie, auto-immunité) Le risque d'intolérance (allergie) est rare Ces traitements n'interfèrent pas avec le métabolisme rénal ou hépatique Il n'y a pas d'interaction médicamenteuse

Tolérance des anti-TNF dans les SPA Les risques semblent moins importants que dans la PR Patients plus jeunes Moins de traitement par corticoïdes et par immunosuppresseurs (sauf dans les formes périphériques) Inflammation par poussées Les données sont moins nombreuses et sont rassurantes Tuberculose Lymphome 32

RATIO Recherche Axée sur la Tolérance des bIOthérapies Observatoire prospectif national sur les infections bactériennes sévères, infections opportunistes et lymphomes, chezles patients traités par anti-TNF, entre février 2004 et février 2007 Nombre de patients traités : 57 711 patients-années Age moyen : 55,2 ans (DS : 15,8) Sex ratio : 49,1% d’hommes Répartition entre les anti-TNF 49 % ETN (étanercept) 33 % INF (infliximab) 18 % ADA (adalimumab) 33

69 cas de tuberculose validés (18 patients avec SpA) Moins de cas de tuberculose rapportés sous étanercept que sous anticorps monoclonaux : données de l’observatoire RATIO sur 3 ans 69 cas de tuberculose validés (18 patients avec SpA) Aucun des cas n’avait reçu de chimioprophylaxie anti BK bien conduite Dernière molécule reçue Tuberculose (n) Infliximab 36 Adalimumab 28 Etanercept 5 Ratio d’incidence standardisé (SIR) vs population française : SIR (anti-TNF) : 12,2 [9,7-15,5] SIR (Inflix): 18,6 [13,4-25,8] SIR (Ada): 29,3 [20,2-42,4] SIR (Eta): 1,8 [0,7-4,3] Pas d’augmentation significative du risque de tuberculose sous ETN comparativement à la population générale chez les patients étudiés Tubach F et al. Revue du Rhum 2008;75(Nos 10-11):970(O.43).

Données de l’observatoire RATIO sur 3 ans : lymphomes 38 cas de lymphome (4 patients avec SA, 3 avec rhumatisme psoriasique) Dernière molécule reçue Lymphome (n) Infliximab 19 Adalimumab 12 Etanercept 7 Ratio d’incidence standardisé (SIR) vs population française : SIR (anti-TNF) : 2,4 [1,7-3,2] SIR (Inflix): 3,6 [2,3-5,6] SIR (Ada): 4,1 [2,3-7,1] SIR (Eta): 0,9 [0,4-1,8] Pas d’augmentation significative du risque de lymphomes comparativement à la population générale Mariette X et al. Arthritis Rheum 2008;58(No 9, suppl):S782(1665). Mariette X et al. Revue du Rhum 2008;75(Nos 10-11):952(P.09).

Conseils pratiques à donner aux patients sous anti-TNF Bonne hygiène de vie Soin des plaies Pédicurie prudente Prudence dans les gestes invasifs : soins dentaires, détartrage, piercing… Précautions à prendre si infection, chirurgie Contraception efficace Rôle du médecin traitant +++ 36

Surveillance pendant le traitement La surveillance est surtout clinique : signes ou symptômes d’infection (respiratoire, uro-génitale, cutanée…) ou dépistage des situations à risque d’infection (plaies, brûlures, gestes invasifs ou chirurgie…) Les réactions allergiques sont surtout locales (douleur, érythème, démangeaisons… aux sites d’injection) pour les anti-TNF par voie sous-cutanée Aucune surveillance biologique n’est indispensable sous anti-TNF Il faut informer tout patient traité par anti-TNF qu’en cas d’apparition de signes ou symptômes évoquant une infection ou une atteinte hématologique, il doit impérativement consulter un médecin 37

En cas d’échec à l’anti-TNF ? Environ 30% PR résistantes aux anti-TNF auxquelles il faut ajouter les intolérances… Intensification du traitement (↑ Dose anti-TNF, ↑ DMARDs) ? Switch pour un autre anti-TNF ? Nouveau traitement (Abatacept, Rituximab…) ?

Quelles sont les chances d’obtenir une réponse avec une autre biothérapie ?

Abatacept (ORENCIA) (Etude ATTAIN) : réponse ACR à S 24 chez les patients en échec à  1 anti TNF ** Patients (%) ** * **p<0.001; * p=0.003 vs placebo Genovese et al. N Engl J Med 2005;353:1114–1123 40 40

Polarisation de la différenciation des Lymphocytes T Sous le stimulus d’une inflammation non spécifique, l’IL-6 produite par les monocytes, les macrophages ou d’autres cellules comme les synoviocytes, participe également activement à la différenciation des lymphocytes Th0 en Th17. L’IL-6 est par ailleurs sécrétée par les Th17 et les TH2, et peut ainsi auto-entretenir la différenciation des LT0 et agir sur d’autres cellules, en particulier, les lymphocytes B. (1) Mangan PR et al. Nature 2006;441:231-4. (2) Bettelli E et al. Nature 2006;441:235-8.

Rituximab (MABTHERA ) (Etude REFLEX): : réponse ACR à S 24 chez les patients en échec à  1 anti TNF *** *** Patients (%) *** Key educational messages Rituximab showed significantly superior improvements in signs and symptoms of rheumatoid arthritis (RA) as measured by American College of Rheumatology (ACR) criteria, at Week 24 compared with placebo in a highly refractory population i.e. patients with an inadequate response to one or more previous tumour necrosis factor (TNF) inhibitors (TNF-IR). Rituximab 2 x 1000 mg plus methotrexate (MTX) treatment resulted in three times as many TNF-IR patients achieving a moderate/good EULAR response compared with placebo. The possibility of achieving low disease activity or remission in this highly refractory patient population was much more likely when rituximab was added to MTX than MTX alone. Reference: Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Furie RA, Genovese MC, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum 2006;54:2793–2806. ***p<0.0001 vs placebo Cohen et al. Arthritis Rheum 2006;54:2793–806 42 42

Autre anti-TNF ou rituximab ? L’étude suisse de Finckh et al. Modification du DAS Modification de la VS Etude non randomisée avec possible biais de sélection DAS 28 3 critères Analyse non exhaustive (116 patients analysés sur 209) Finck et al. Arthritis Rheum 2007;56:1417-22

L’arrivée du tocilizumab (ro-actemra) AMM : PR active en échec à une biothérapie PR récente active en échec au MTX

Tocilizumab (RADIATE) : réponse ACR à S 24 chez les patients en échec à  1 anti TNF Emery et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1516–1523 45 45

Blocage de l’activité de l’IL-6 par le tocilizumab (1, 2) Anticorps monoclonal humanisé Haute affinité pour les récepteurs de l’IL-6 (Kd=1,5nM) Bloque spécifiquement les récepteurs membranaires et solubles de l’IL-6 Tocilizumab se lie à mIL-6R et sIL-6R gp130 sIL-6R mIL-6R Le tocilizumab (TCZ) est le premier inhibiteur ciblant spécifiquement l’action de l’IL-6 : Anticorps monoclonal humanisé Haute affinité pour les récepteurs de l’IL-6 (Kd=1,5nM) Bloque spécifiquement les récepteurs membranaires et solubles de l’IL-6 empêchant l’activation des cellules cibles, que celles-ci expriment ou non le récepteur IL-6 membranaire à leur surface. Pour information : à la différence des anti-TNF, le TCZ ne cible pas la cytokine mais ses récepteurs. gp130 Transduction du signal Transduction du signal Jones SA et al. J Interferon Cytokine Res. 2005;25:241-53. Scheller J et al. Med Microbiol Immunol. 2006;195:173-83. 46

IL-6 Effets locaux Effets systémiques Induction de molécules d’adhésion Production de CRP et d’hepcidine Différentiation des monocytes en macrophages Hépatocytes Maturation des mégacaryocytes Activation des Lymphocytes T IL-6 Thrombocytose Lymphocytes B Les cibles de l’IL-6 sont multiples et sont responsables de ses différentes actions, en particulier : Action pro-inflammatoire locale et systémique : Au niveau local, l’IL-6 favorise l’induction des molécules d’adhésion et la différenciation des monocytes en macrophages. Au niveau systémique, elle stimule la synthèse par l’hépatocyte des protéines de la phase aiguë de l’inflammation, n particulier la CRP, l’hepcidine, le fibrinogène… Action sur l’auto-immunité : l’IL-6 induit la différenciation des lymphocytes B et favorise ainsi la production d’auto-anticorps et du Facteur Rhumatoïde. Elle active également les lymphocytes T. Action sur l’ostéolyse : l’IL-6 est ainsi en particulier impliquée dans l’activation des ostéoclastes. Axe hypothalamo-hypophysaire auto-anticorps, Facteur Rhumatoïde, Métabolisme lipidique athérosclérose Activation des ostéoclastes

L'interleukine 6 : une cible potentielle dans de nombreuses pathologies Maladies inflammatoires aiguës Maladie de Still Autres maladies auto- inflammatoires Maladies inflammatoires chroniques Polyarthrite rhumatoïde Spondylarthrite ankylosante Maladies auto-immunes (lupus, SEP) Athérome Diabète de type 2 et obésité NASH (StéatoHépatite Non Alcoolique) Alzheimer IL-6 Ostéopathies fragilisantes Ostéoporose Maladie de Gaucher Néoplasies Cancer de la prostate, du rein, du sein Myélome et Castelman Présente, en excès, l’IL-6 peut être impliquée dans la pathogénie de différentes maladies : Inflammatoires aiguës : maladie de Still, pathologie dans laquelle l’efficacité du tocilizumab a été évaluée, mais également de nombreuses autres pathologies inflammatoires. Inflammatoires chroniques : la Polyarthrite rhumatoïde bien sûr, mais également la Spondylarthrite ankylosante (pour laquelle un développement clinique du tocilizumab devrait bientôt commencer), des maladies auto-immunes telles que le Lupus, la stéato-hépatite non alcoolique (NASH)… Ostéopathies fragilisantes telles que l’ostéoporose et la Maladie de Gaucher Néoplasies : cancer de la prostate, cancer du rein, cancer du sein, Maladie de Castelman et myélome dans lesquels l’IL-6 peut jouer le rôle de facteur de croissance des cellules tumorales et/ou stimuler la néo angiogénèse de la tumeur. (1) Fautrel B et al. Maladie de Still de l’adulte in : Appareil locomoteur. EMC. Edition Elsevier Masson, Paris. 2006;14-224-A-10. (2) Wieckowska A et al. Am J Gastroenterol 2008;103:1372-9. (3) Morel J et al. Immunopathologie de la polyarthrite rhumatoide in : Encyclopédie médico-chirurgicale. Edition Elsevier, Paris. 2004;14-220-A-15. (4) Wendling D et al. Spondylarthrite ankylosante in : Appareil locomoteur. Encyclopédie médico-chirurgicale. Edition Elsevier, Paris. 2004;14-230-A-10. (5) Nancey S et al. Dig Dis Sci 2008;53:242-7. (6) Ding C et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1952-8. (7) Omoigui S et al. Immun Ageing 2007;4:1-22. (8) Naka T et al. Arthritis Res 2002;4:S233-42. 48

Particularités de l’IL-6 Un récepteur original Une double action : locale et systémique Une action très précoce : Dans la réaction inflammatoire aspécifique sur l’orientation de la réponse immunitaire spécifique Une implication dans de multiples pathologies articulaires et systémiques

Synthèse des différentes Biothérapies L’ordre actuel d’utilisation est conditionné par : Les AMMs Le recul important concernant les anti-TNF en terme d’appréciation du rapport bénéfice/risque Mais… rien n’est gravé dans le marbre et il est probable que les lignes bougent dans l’avenir

Il reste encore du travail ! Les résultats seraient-ils différents si ces produits étaient positionnés plus tôt ? Les positionnements respectifs des produits vont-ils évoluer dans l’avenir ?

Les biothérapies : le médecin traitant doit participer au suivi des patients : 7 règles d’or L'anti-TNF doit être arrêté le temps de la guérison de toute infection (sauf rhinopharyngite banale) Toute infection virale (zona, varicelle, herpès …) justifie un traitement symptomatique et un traitement anti-viral en cas d'infection inhabituelle (ex : herpès ou zona étendu) Toute infection bactérienne justifie une antibiothérapie après, si possible, des prélèvements microbiologiques Toute suspicion d'infection ou une autre complication sévère justifie une hospitalisation en urgence La surveillance de routine est surtout clinique + une surveillance de l'hémogramme et du bilan hépatique Toute complication inhabituelle justifie un contact rapide avec le médecin prescripteur (rhumatologue) La gestion de toute autre situation (vaccin, chirurgie programmée, grossesse, voyage …) doit se faire avec le médecin prescripteur (rhumatologue)

En conclusion Ce que le médecin traitant doit savoir dans la prise en charge de la PR Connaître les caractéristiques de la PR, en particulier sa fréquence et sa sévérité Connaître l'évolution des concepts La nécessité d'un diagnostic et d'un traitement précoces La nécessité d'obtenir d'une rémission clinique complète et une inhibition de la destruction ostéo-articulaire L'importance d'avoir une stratégie thérapeutique adaptée au patient avec comme objectif la « rémission »  Connaître les biothérapies, leur efficacité et leurs effets indésirables

Ce que le médecin traitant doit savoir faire dans la prise en charge des SP Savoir identifier un rhumatisme inflammatoire de type spondylarthropathie Savoir référer rapidement le patient au rhumatologue pour confirmer le diagnostic initial et définir la stratégie thérapeutique Savoir détecter, en 1ère ligne, une complication liée au traitement : savoir gérer une infection chez un patient sous biothérapie savoir hospitaliser rapidement le patient en cas de complication sévère Savoir participer à la prise en charge et au suivi du patient atteint de SP, traité par biothérapie

BACK UP

Les critères ACR Permettent de discriminer un patient amélioré sous traitement actif / placebo. Dans la plupart des essais cliniques, le seuil de 20% a été retenu comme critère principal de jugement (ACR20). De la même manière, des critères ACR50 et ACR70 ont été définis, en exigeant des améliorations de 50% et 70% respectivement. Ils sont très difficiles à utiliser en pratique quotidienne, et ne permettent pas de déterminer l’activité résiduelle de la PR. Les critères de rémission de l’ACR sont stricts, le patient devant répondre depuis 2 mois consécutifs à au moins 5 des 6 critères suivants : Raideur matinale < 15 minutes, Absence de fatigue, Absence de douleur articulaire à la pression des articulations ou pendant un mouvement, Absence de gonflement des articulations, des tissus mous ou des gaines tendineuses, Absence de syndrome inflammatoire (avec une VS < 30 mm chez la femme et < 20 mm chez l’homme). Afin de pourvoir évaluer la réponse d’un patient sous traitement, les critères de suivi doivent être validés, reproductibles, sensibles aux changements et non redondants. Trois critères peuvent être utilisés : les critères ACR, les critères EULAR et le SDAI (1). Les critères ACR. Ils permettent de discriminer un patient amélioré sous traitement actif en comparaison à un placebo. Dans la plupart des essais cliniques, le seuil de 20% a été retenu comme critère principal de jugement (ACR20). Les critères de réponse ACR20 sont présentés dans le tableau 2 (1). De la même manière, des critères ACR50 et ACR70 ont été définis, en exigeant des améliorations de 50% et 70% respectivement. Le calcul du score de l’ACR est très difficile à réaliser en pratique quotidienne, et de plus, il ne permet pas de déterminer l’activité résiduelle de la PR. Les critères de rémission de l’ACR sont stricts, le patient devant répondre depuis au moins 2 mois consécutifs à au moins 5 des 6 critères suivants : - Raideur matinale < 15 minutes, - Absence de fatigue, - Absence de douleur articulaire à la pression des articulations ou pendant un mouvement, - Absence de gonflement des articulations, des tissus mous ou des gaines tendineuses, - Absence de syndrome inflammatoire (avec une VS < 30 mm chez la femme et < 20 mm chez l’homme) (1). (1) Soubrier M, Dougados M. Quels critères le rhumatologue doit-il connaître et utiliser pour suivre une polyarthrite rhumatoïde ? Revue du Rhumatisme 2005;72:207-212 Soubrier M, Dougados M. Quels critères le rhumatologue doit-il connaître et utiliser pour suivre une polyarthrite rhumatoïde ? Revue du Rhumatisme 2005;72:207-212 56

Critères de réponse ACR20 (1) Soubrier M, Dougados M. Quels critères le rhumatologue doit-il connaître et utiliser pour suivre une polyarthrite rhumatoïde ? Revue du Rhumatisme 2005;72:207-212 Soubrier M, Dougados M. Quels critères le rhumatologue doit-il connaître et utiliser pour suivre une polyarthrite rhumatoïde ? Revue du Rhumatisme 2005;72:207-212 57

Les critères de réponse EULAR Fondés sur le niveau de l’activité de la maladie (scores DAS et DAS28) et les modifications du score DAS ou DAS28. Ces critères permettent de classer les patients sous traitement en 3 catégories : les non-répondeurs, les répondeurs modérés et les bons répondeurs La rémission peut être définie par un DAS < 1,6 et/ou un DAS28 < 2,6 Les critères de réponse EULAR. Ils sont fondés sur le niveau de l’activité de la maladie (scores DAS et DAS28) et les modifications du score DAS ou DAS28. Ces critères permettent de classer les patients sous traitement en 3 catégories : les non-répondeurs, les répondeurs modérés et les bons répondeurs (tableau 3) (1) (9). En utilisant les critères de réponse EULAR, la rémission peut être définie par un DAS < 1,6 et/ou un DAS28 < 2,6 (1) (9). (1) Soubrier M, Dougados M. Quels critères le rhumatologue doit-il connaître et utiliser pour suivre une polyarthrite rhumatoïde ? Revue du Rhumatisme 2005;72:207-212 (9) Recommandation HAS: Polyarthrite Rhumatoïde Diagnostic et Prise en Charge Initiale – Septembre 2007. Soubrier M, Dougados M. Quels critères le rhumatologue doit-il connaître et utiliser pour suivre une polyarthrite rhumatoïde ? Revue du Rhumatisme 2005;72:207-212 (2) Recommandation HAS: Polyarthrite Rhumatoïde Diagnostic et Prise en Charge Initiale – Septembre 2007. 58