Formes digestives des porphyries Journée de DESS, 8 octobre 2004 . Marion S Service du Pr Sahel, Marseille

Introduction porphyries hépatique Érythrocytaire Aigues chroniques Porphyrie aigue intermittente Copropophyrie héréditaire

Physiopathologie (1) - glycine Succinyl CoA ALA PDG UROgène I ALAsynthetase ALA ALAdeshydrase Porphyrie de Doss PDG Porphyrie aigue Intermittent (PAI) PBGdesaminase NV - UROgène I UROgene III synthetase Maladie de Günther UROgène III Porphyrie cutanée Tardive (PCT) UROgene decarboxylase C COPROgène COPROgene oxydase Coproporphyrie NV+C PROTOgène PROTOgene oxydase Porphyrie variégata NV+C PROTOine Fer 2+ Ferrochélatase Protoporphyrie HEME Utilisé par Cytochrome P450

Accumulation des précurseurs Physiopathologie (2) Porphyrie = déficit de 50% d’une des enzymes de la chaîne de synthèse de l’hème ALA PBG gURO+porphobiline Autres… Atteinte neurologique Déficit en hème Accumulation des métabolites Rétrocontrôle Effet toxique élimination des urines Accumulation des précurseurs ? hème g perturbation neurotransmission

Porphyrie aigue ( PA )

PA : épidémiologie Maladie génétique AD à pénétrance variable Porphyrie aigue intermittente : la plus fréquente Prévalence mutation : 1/1650 Formes symptomatiques : 1 à 8/100 000 80% des porteurs resteront asymptomatiques Nordmann et al, J interne med, 1997.

PA : clinique Tableau peu spécifique : Femme en période prémenstruelle (80% sont des femmes entre 15 et 45 ans) Douleur abdominale aigue (95%) Tbles digestif : vomissement, constipation (85 à 90%) Dysautonomie végétative : Tachycardie (70%) HTA (36%) Tbles psychiatriques (25%) Signes neurologiques = facteur de gravité (25%) Kappas et al, The metabolic basis of inherited diseases,1995 Rechercher des antécédents ou présence de manifestations cutanées g P. variegata/coproP

PA : éléments diagnostiques Suspicion clinique : Crises itératives Facteur déclenchant a interrogatoire policier Anesthésie/prise de médicaments (35% déclenché la première crise) Deybach et al, gastroenterol clin biol, 1994 alcool, stress, jeûne, fatigue… Urines porto = oxydation des porphyrinogènes en porphyrine Suspicion biologique : hypoNa+

PA : diagnostic biologique glycine Succinyl CoA Dosage des dérivés dans les urines et les selles ALA (pré) PDG (pré) urines selles pré U C P PAI +++ ++ + Copro.P P variegata PAI UROgène I (U) UROgène III (U) COPROgène (C) Copro.P PROTOgène (P) P variegata PROTOine Dosage enzymatique g problème des formes non érythrocytaires HEME

PA : diagnostic génétique Recherche chez le cas index Enquête familiale Arbre généalogique Dépistage des sujets porteurs Diagnostic prénatal Porphyrie de Doss (AR) Porphyrie aigue intermittente Copropophyrie héréditaire Porphyrie variegata* Chr9q Chr 11q Chr3q Chr1q * Pop blanche d'Afrique du sud

PA : traitement de la crise (1) A débuter dès confirmation biologique Hospitalisation en urgence (en réa si atteinte neurologique a risque de paralysie respiratoire) Éliminer les facteurs déclenchants Traiter la douleur : analgésique morphinique Calmer l'anxiété : chlorpromazine Dysautonomie invalidante : bBloquant Boissons sucrées/ perfusion sérum glucosé (G10%) Traitement spécifique : NORMOSANG®

PA : traitement de la crise (2) Normosang® Hémine extrait de sang humain Corrige le déficit en hème m des précurseurs par rétrocontrôle A administrer le plus précocement possible Résultats : Clinique : effet bénéfique - accélère la guérison - évite l'aggravation Biologique : m précurseurs dès la 12ème heure récupération de l'activité cytP450 Mustajoki et al, arch. intern. med.,1993 A noter : analogue de la LH-RH

PA : traitement préventif Éviction des facteurs déclenchants Médicaments Situations à risque Dépistage familial Dosage des précurseurs ( 66% des porteurs ont des précurseurs normaux) Dosage enzymatique (à partir de 6 mois) Mutation génétique

PA : évolution Mortalité Augmente le risque de CHC (k1%) De la crise ~ 20% de mortalité Jeans et al, Am J Med Genet, 1996 Kauppinen, Ann Med,1996 Augmente le risque de CHC (k1%) Échographie et dosage de aFP ts les 6 mois Statistique du centre français des porphyrie De la crise Amélioration rapide si abs de signes neurologiques Si signes neurologiques : Séquelles possibles Régression en 12 à 18 mois

PA : CAT Douleur abdominale Autre diagnostic SUSPECTER LE DIAGNOSTIC Femme prémenstruelle Autres signes associés urines porto non Signes cutanés nég Oui Confirmation biologique Dosage des précurseurs urinaires Facteur déclenchant? Traitement de la crise Diagnostic étiologique Traitement préventif Étude génétique Enquête familiale

Porphyrie cutanée tardive ( PCT )

PCT : épidémiologie Relativement fréquent Déficit en UPG-D 1/1000 en Mongolie 1/25 000 aux États-Unis Déficit en UPG-D Forme sporadique ( 65 à 90%) = déficit en UPG-D hépatique Nordmann , hépatol clin, 1993 Forme familiale (15 à 18%) AD = déficit en UPG-D dans toutes les cellules Bonnetblanc 1989

PCT : clinique Atteintes dermatologiques Fragilité cutanée Photosensibilité Bulles séreuses ou hémorragiques Atteintes hépatiques : cirrhose URINES PORTO Recherche de facteurs associés Alcool Prise de médicaments

PCT : biologie Confirmer le diagnostic Diagnostic de la forme Bilan hépatique Précurseurs urinaires normaux Uroporphyrine et coproporphyrine urinaires UroP/coproP > 3 Diagnostic de la forme Dosage de UPG-D érythrocytaire Normal g sporadique m de 50% g familiale Bilan biologique associé NFS, bilan ferrique, sérologie hépatite C, B, A, VIH aFP (si cirrhose ou atteinte > 10 ans)

PCT : histologie Ponction biopsie hépatique Biopsie cutanée Si doute diagnostic devant une atteinte hépatique Stéatose, sidérose, inflammation portale Cristaux uroporphyrine en aiguille (50%) Cirrhose, fibrose CHC Biopsie cutanée Décollement sous épidermique

PCT : facteurs associés Interrogatoire Alcool ( m UPG-D, k CytP450) Médicaments Toxiques Biologique Fer : k sidéremie (> 60%); sidérose hépatique (> 80%) k radicaux libre, m activité enzymatique VHC Prévalence de 58 à 91% k fer intra-hépatique, k ARNm cytP450, m glucathion VHB, VHA, VIH

PCT : traitement Suppression alcool, des médicaments en cause Spécifique : Saignées g rémission en 6 à 12 mois Rocchi, Dermatologica, 1991 Desferroxamine : desferal® efficacité similaire aux saignées Anti paludéen de synthèse : chloroquine® Ttt associés Photo protection Vaccination VHB/VHA ttt de l'hépatite C Enquête familiale dosage de l'UPG-D érythrocytaire

PCT : CAT PCT sporadique PCT familiale Homme >40 ans Svt alcoolique chronique Femme ou homme 15 – 35 ans Atteinte dermatologique PCT sporadique Urines porto PCT familiale Précurseurs k P.Variegata? coproP? Dosage des précurseurs Porphyrines urinaire et fécale Précurseurs normaux uroP/coproP urinaire>3 Dosage de UPG-D érythrocytaire UPG-D normal UPG-D m (50%) Enquête familiale Recherche facteurs associés

Autre porphyrie Protoporphyrie érythropoïétique (AD) Intra-hépatique Diagnostic : PAS d'urine porto Pas d'anomalie des dosages urinaires/selles Dosage de la protoporphyrine érythropoïétique Intra-hépatique biliaire Effet toxique direct précipitation de calculs de protoporphyrines dans les voies biliaires g lithiase

Conclusion PA PCT Pathologie grave par atteinte respiratoire Urgence médicale Conséquence de l'absence de diagnostic +++ g précipite l'atteinte neurologique par : Traitement inadapté de la douleur Chirurgie abdominale et AG (risque de majoration) Diagnostic psychiatrique abusif PCT Pathologie associée à d'autres atteintes hépatiques Potentialise le risque de cirrhose/CHC Traitement spécifique