HEPATITE ALCOOLIQUE Cours de DES AIX EN PROVENCE le 8/10/2004 V. Jean-Christophe Montpellier

Introduction Atteintes hépatiques attribuées à l ’alcool stéatose macro-vésiculaire 80% consommateurs excessifs isolée 10 à 20 % des cas stéatose microvésiculaire tableau aigue cholestatique réversible L ’hépatite alcoolique cirrhose alcoolique

Définition L ’Hépatite alcoolique est une maladie inflammatoire nécrosante et fibrosante. Elle peut survenir sur un foie sain une stéatofibrose ou une cirrhose le diagnostic repose sur l ’histologie hépatique l ’évolution des formes graves est souvent mortelle

Prévalence Sur les données de la PBH Varie de 0 – 53 %

physiopathologie Mécanismes mal connus 1) Métabolisme de l’éthanol 2 ) Le stress oxydatif 3 ) le rôle des endotoxines 4 ) fibrose 5 ) prédispositions génétiques et cofacteurs 6 ) aptoptose hépatocytaire Journal of gastroenterology and hépatology (2003)

Physiopathologie: métabolisme de l ’éthanol Alcool métabolite préférentiel pour l ’hépatocyte déplace les autres substrats lorsqu’ils sont présents but :élimination de l ’alcool qui est très toxique altération propriétés physiques des membranes cellulaires altérations voies intracellulaires de transduction

Physiopathologie: métabolisme de l ’éthanol Deux voies d ’élimination : oxydative non oxydative

Physiopathologie: métabolisme de l’éthanol voie oxydative 1er étape éthanol acétaldéhyde ADH alcool déshydrogénase isoensymes gastriques (gastroenterology 1996) hépatocytaire principale voie chez le sujet non alcoolique MEOS microsomal ethanol oxydizing system inclus plusieurs iso-enzymes du cytochrome P450 dont le cytochrome P450 2E1 est le principal constituant Expression du CYP2E1 est augmentée en cas d ’intox OH chronique voie d ’oxydation principale en cas d ’intox OH chronique produit des particules d’oxygène réactives Catalase dont l activité in vivo est limitée par son cofacteur H2O2 tous les produits de la voie oxydative peuvent induire des lésions hépatiques

Physiopathologie: métabolisme de l’éthanol Toxicité de l ’acétaldéhyde liaisons covalentes avec des protéines molécules retrouvées sur des sites des lésions hépatiques chez des sujets alcooliques (hepatology 1994 ) dégradé par acétaldéhyde déshydrogénase (ALDH) polymorphisme génétique de ALDH peut conduire à l ’accumulation acétaldéhyde et promouvoir à la formation de lésions hépatiques déficit en ALDH2 décrit chez des japonais (hepatology 1991)

Physiopathologie: métabolisme de l’éthanol voie non oxydative induit la formation d’acides d ’éthyl éthers ( FAEE ) toxicité de ces FAEE peu connue et peu étudiée

Physiopathologie: stress oxydatif Les causes radicaux libres produits de l’oxydation de l’éthanol induction de cytochrome P450 par l ’alcool =diminue l’épuration d’autres substances toxiques baisse du glutathion (surtout mitochondrial),du b carotène ,vitamine E chez l ’alcoolique

Physiopathologie:stress oxydatif Conséquences : interactions avec les acides nucléiques interactions avec l ’ADN mitochondrial particulièrement susceptible déplétion en glutathion production de TNF alpha

Physiopathologie : endotoxines Lipopolysaccharide (LPS) présent sur la surface des BGN absorbées par le système porte circule lié LPS binding protéine activation de la cellule de Kupffer LPS BP + CD14 présent sur cette cellule production de médiateurs pro inflammatoires dont TNF alpha autres médiateurs : NO TxA2 IL6

Physiopathologie : endotoxines Chez l ’alcoolique augmentation de la perméabilité intestinale augmentation du passage du LPS données expérimentales surexpression de CD14 mis en évidence chez les rats nourris avec de l ’alcool (gastroenterology 1998) Activation accru de la cellule de Kupffer

Physiopathologie:fibrose Activation des cellules stellaires (cellules de Ito) en myofibroblastes sécrètent TGF beta in vitro activation des cellules stellaires par l ’acétaldéhyde par les produits de la peroxydation des lipides par la diminution de l ’activité du glutathion

Résumé physiopath

Physiopathologie : apoptose cellules apoptotiques mises en évidence dans HA nombre de cellules apoptotiques corrélé à la sévérité de l ’HA Natori et al J of Hepatol 2001

Physiopathologie : apoptose -

Diagnostic clinique biologique différentiel Histologique De sévérité

Diagnostic clinique Formes cliniques d ’hépatites alcooliques Asymptomatiques , pauci symptomatiques symptomatiques

Diagnostic clinique Asymptomatiques ou pauci symptomatiques plus fréquentes que les formes majeures circonstance de diagnostic hospitalisation pour une complication de l ’intoxication chronique : polynévrite , DT , AVP examen systématique : hépatomégalie perturbation du bilan hépatique

Diagnostic clinique Hépatite alcoolique aigue SG : fièvre sans infection évidente SF : douleur hypochondre droit ,épigastre hépatomégalie dure ou ferme signes IHC : ictère encéphalopathie voire ascite CVC sans cirrhose associée signes d ’intoxication alcoolique : parotidose Dupuytren ,dénutrition ... Signes cliniques en rapport avec une cirrhose associée

Diagnostic biologique Cytolyse Elévation des transaminases modérée 2 à 10 N 90% ASAT > ALAT rapport ASAT / ALAT >1 peuvent être normales cholestase Phosphatases alcalines modérée franche élévation des GGT 20 à 40 N ictérique élévation de la bilirubine à prédominance conjuguée baisse du TP et facteur V

Diagnostic biologique FNS hyperleucocytose à PNN importante (> 20000) en absence d ’infection hypo albuminémie dénutrition insuffisance hépato-cellulaire négativité des prélèvements à visée bactériologique , virologiques

Diagnostic formes particulières Cholestatique PBH thrombus biliaires abondants intra canal aires et hépatocytaires subaiguë sclérante et hyaline nécrose péri-centrolobulaire associée à un HTP précoce

Diagnostic différentiel Hépatite virale médicamenteuse CHC sur cirrhose Angiocholite triade douleur fièvre ictère intérêt de l ’échographie voir echoendoscopie ou CPRE pour éliminer ce diagnostic urgences abdominales

Diagnostic histologique Signes de souffrance hépatocytaire clarification ballonisation nécrose hyaline ou acidophile corps de Mallory inclusions intracytoplasmiques de globules hyalins éosinophiles très évocateurs de l ’origine alcoolique de l ’hépatite non pathognomonique (maladie de Wilson ,hépatite à l ’amiodarone..) non indispensables au diagnostic

Diagnostic histologique Infiltrat inflammatoire de PNN au contact des lésions hépatocytaires fibrose siégeant autour des hépatocytes siège des lésions région péricentrolobulaire si HAA sur foie sain périphérie des nodules hépatocytaires lorsque l ’HAA se développe sur un foie cirrhotique

Diagnostic histologique Lésions associées Stéatose Cirrhose , l’HAA est plus souvent associée à une cirrhose qu’isolée mégamitochondries Autres hépatopathies VHC 35 à 40 % buveurs excessifs

Diagnostic histologique Corps de mallory ballonisation Fibrose perivenulaire

Diagnostic de sévérité MDF Maddrey Discriminent Fonction 4.6X (TQp-TQt)+Bili/17 MDF >32 désigne un groupe de malades dont le risque de DC est de 50 % à un mois MELD Mayo End stage Liver disease 3.8xLn(bili)+11.2XLn(INR)+9.6xLn(créat) > 11 Aussi spécifique mais plus sensible MDF étudie INR et la créat Bili > 8mg + ascite ( le plus sensible le plus spécifique BMC gastroenterology2002

Évolution pronostic globale HAA sévère 50% DC à un mois 15 % de DC à 1 mois 39 % de DC à 1 an HAA sévère 50% DC à un mois

Évolution pronostic Causes de DC Rôle de l’abstinence Hépatiques : hémorragie ,encéphalopathie Extra hépatique : infections Rôle de l’abstinence Facteur majeur d’influence pour la survie HA non abstinent 38 % progressent en cirrhose dans un délai de 18 mois (Prog liver dis 1972) Bénéfice moins évident en cas cirrhose constitué Pronostic plus péjoratif chez les femmes

Évolution pronostic Histologique (Galambos gastroenterology 1972) 16 patients biopsies itératives Pas d’amélioration en 4-5 semaines 5 non abstinents 2/5 cirrhose à 18 mois 3/5 HAA persistantes 11 abstinents Amélioration progressive des lésions Persistance de lésion à un an 6/11 2/11 ont développé une cirrhose

Traitement Le traitement des formes mineures et modérées : pas de traitement spécifique Le traitement des formes sévères justifient un traitement spécifique

Traitement prise en charge commune Arrêt de l’intoxication alcoolique Prévention des complications du sevrage Bilan de la toxicité digestive et extra digestive de l’intoxication chronique Surveillance GGT ½ normalisation en quelques semaines VGM normalisation en quelques mois

Traitements spécifiques Corticoïdes Soutient nutritionnel Pentoxyfilline TRENDAL Infliximab REMICADE Etanercept ENBERL Autres traitements Transplantation hépatique

Traitement spécifique : corticoïdes Intérêt thérapeutique Effet anti inflammatoire et anti fibrosant Diminue taux sanguin ICAM-1 impliqué dans le chimiotactisme hépatique des PN Augmente la production d’albumine

Traitement spécifique : corticoïdes Contre verse 13 essais randomisés : 4 positifs en faveur de la corticothérapie 4 méta analyses 3 positives 1 négative Recommandations actuelles Prednisolone 40 mg/j pendant un mois HAA sévère MDF > 32 HAA avec encéphalopathie Critères de bonne réponse : pas hémorragie digestive ou d’insuffisance rénale à l’admission Infiltrat PNN important ,PNN sanguin élevés Patient jeune

Traitement spécifique : assistance nutritionnelle Intérêt thérapeutique Correction des carences Renforce la perméabilité aux endotoxines Gastroenterology mars 2001Foody et al. 2 groupes HAA sévère Nutrition entérale par SNG Nutrition orale stimulée + corticothérapie Pas de différence entre les deux groupes Plus de complications précoces post thérapeutiques avec le groupe cortisoné Association corticoïde + assistance nutritionnelle: Meilleure tolérance de la corticothérapie

Traitement spécifique : assistance nutritionnelle Modalités 30 Kcal/kg/j 1 gr/kg/j protéine Voie : orale ou entérale Parentérale avec réserve = risque infectieux

Traitement spécifique : Pentoxyfylline (TRENDAL*) Inhibiteur phosphodiestérases Diminue la viscosité sanguine 400mg x 3 / j Inhibition TNF alpha directe (diminue la transcription ARNm) Indirect (diminue production cytokynes il-8,il-6..)

Traitement spécifique : Pentoxyfylline Données expérimentales Avriviadis et al. Gastroenterology 2000 HAA sévère PTX vs placebo Augmentation survie grp PTX Moins de Sd hépatorénal Puis PTX + corticoïdes vs corticoïdes + placebo Réduction de mortalité Réduction incidence syndrome hépatorénal

Traitement spécifique : anti TNF alpha infliximab Etudes préliminaires Tilg et al.N. J hepatol 2003 Sphar et al N.Eng.J.Med2000 En faveur d’un bénéfice de l’anticorps ( baisse MDF , IL6IL8) Mais l’essai multicentrique Français interrompu par AFSSAPS (octobre 2002) Problème exclusion dans les essais préliminaires des formes très sévères Utilisation de forte dose infliximab dans l’essai multicentrique Baisse de l’immunité = infections opportunistes Publication hépatology 2004

Traitement spécifique : Etanercept ENBERL* Récepteur soluble TNF alpha Étude pilote Am J of Gastroenterology fev2004 Narayanan et al Baisse taux IL6 Peut être moins de complications infectieuses

Autres traitements Vitamine E (Mezey J of Hépatology jan04) Colchicine Pas d’amélioration des test hépatiques dans les formes modérées Colchicine N’améliore pas la survie ,les DC liés au foie et risque d’effets secondaires non indiqués dans l’hépatite alcoolique PTU non recommandé Insuline glucagon non recommandé

Traitement spécifique : transplantation hépatique A 2 ans pas de différence statistiquement significative pour les sujets traités ou non par corticoïdes pour un HAA sévère Le pronostic de ces patients est le même que celui des cirrhoses alcooliques Abstinence de six mois est communément admise

Conclusion L’Hépatite alcoolique Fréquente Rarement isolée Hétérogène dans sa gravité Les formes graves ont un mauvais pronostic à court terme L’arrêt de l’intoxication est la mesure clef Les corticoïdes font partie du traitement des formes sévères Les nouvelles thérapeutiques immunologiques trouveront leur place dans la prise en charge

FIN