MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES DE L ’INTESTIN

MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’Intestin Manifestations cliniques et traitements * Introduction Définition MICI ( RCUH ) ( MC ) * Manifestations extra-digestives Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas * MICI - Expérience régionale - Expérience C.H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas * Traitement des MICI * Utilisation des anticorps anti TNF α Infliximab - Rémicade

MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’Intestin Manifestations cliniques et traitements * Introduction Définition MICI ( RCUH ) ( MC ) * Manifestations extra-digestives Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas * MICI - Expérience régionale Expérience C.H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas * Traitement des MICI * Utilisation des anticorps anti TNF α Infliximab - Rémicade

MALADIE INFLAMMATOIRE CHRONIQUE DE L ’INTESTIN ( MICI ) - Ensemble de lésions élémentaires : - Cliniques - Biologiques - Histologiques - Stratégie du score : - Maladie de Crohn - Recto colite ulcéro hémorragique ( RCUH ) - Colites indéterminées

Bases multifactorielles des MICI Elson -¨Proceeding - 1998 Facteurs immunologiques Inflammation non spécifique Lésions tissulaires Réparation tissulaire Facteurs génétiques Facteurs environnementaux

SCHEMA GENERAL DE LA PHYSIOPATHOLOGIE DES MICI - Tabac - Bactérien Génétique - Alimentation - Viral - Stress - Flore intestinale Activation anormale du système immunitaire intestinal ( cytokines ) Immuno-supresseurs Anti-corps anti TNF α Corticoïdes Inflammation intestinale chronique Salicylés Lésions des Signes muqueuses cliniques

DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS DES MICI. Vascularite . BEHCET . P.A.N Colite microscopique. Colites collagènes Bactérie Yersinia - Campylobacter - Salmonelle Colite post-antibiotique KLEBSIELLA - CLOSTRIDIUM Parasite - Amibe Virus - HERPES - CMV ( HIV) Colite et lésions gréliques ischémiques et radiques Lésions médicamenteuse AINS - METHOTREXATE - Colon et grèle Colite toxique . Cocaïne

DIAGNOSTIC MORPHOLOGIQUE DES MICI 2 cadres de référence

PRINCIPAUX CARACTERES DIFFERENTIELS DE LA MALADIE DE CROHN ET DE LA RECTO-COLITE ULCERO HEMORRAGIQUE - I (MORSON) RCUH MC Localisation des lésions Continues Discontinues Rectum toujours atteint 50% Rectum normal Sténoses fibreuses Non Oui Fistule Jamais spontanée 10% Inflammation séreuse Absente Habituelle Lésions anales Moins de 5% 75 % Inflammation Muqueuse, sous-muqueuse Transmurale

PRINCIPAUX CARACTERES DIFFERENTIELS DE LA MALADIE DE CROHN ET DE LA RECTO-COLITE ULCERO HEMORRAGIQUE - II (MORSON) RCUH MC Epaisseur sous muqueuse Normale ou  Normale ou  Mucosécrétion Très altérée Peu altérée Lymphangiectasie Non Oui Hyperplasie neuronale Non Oui Granulome épithéloïde Non Oui à 60 % Hyperplasie lymphoïde Focale Diffuse

SCORE SDEC - Système Diagnostic des Entérocolites Chroniques ( MICI) 20 Score MC 9 7 7 9 Score RCUH 20 BERNADES - Gastoenterol Clin Biol - 1978

INDICE DE BEST Crohn ’s Disease Activity Index ( CDAI ) Nombre de selles - Douleurs abdominales - Bien-être Manifestations extra-digestives Traitement anti-diarrheïque Masse abdominale Hématocrite Poids CDAI < 150 MC Inactive CDAI > 150 MC active CDAI > 450 MC active sévère

VARIANTES EPIDEMIOLOGIQUES DES MICI EN EUROPE - RCUH et MC Diminution des fréquences MICI du Nord au Sud Augmentation de l ’incidence des M.C Accroissement des MC chez les jeunes M.C : apparition précoce des lésions gréliques et plus tardive pour les lésions coliques M.C : augmentation des lésions coliques droites

FREQENCE DES MICI DANS LES DIFFERENTS PAYS D ’EUROPE SHIVANANDA - Gut - 1996 Fréquence / 100.000 habitants

Facteurs diminuant le risque de RCUH Risques - Appendicectomie 3 fois plus faible - P < 0.001 - Résidence : Ville 2 fois plus faible - P < 0.01 - Tabac , Nicotine Protection ? - P : N.S UZAN - Gastroenterol Clin Biol - 2001

LOCALISATION M.C SUIVANT L ’AGE

MC - Gravité des formes familiales Résections plus précoces que dans les formes sporadiques Formes familiales : 152 cas Formes sporadiques : 1164 cas Immuno-suppresseurs : même précocité Corbonnel and Coll - Gastroenterology - 1996

Maladie de Crohn.

Facteurs prédictifs de la récidive de RCUH après une poussée Facteurs prédictifs de la récidive de RCUH après une poussée . ( 74 cas ) * Risque de récidive à 12 mois : 80 % chez les femmes - 25% chez les hommes * Risque de récidive suivant l ’âge à 12 mois : < 30 ans : 75 % - > 50 ans : 25 % * Risque de récidive à 12 mois - Biopsie rectale : Infiltration plasmocytaire: si présence : 80% de récidive si absence : 25% de récidive BITTON - Gastroenterology - 2001

MICI - MALADIE PRE-CANCEREUSE - CANCER COLO-RECTAL RIBEIRO - Ann. Surg. - 1996 RCUH Extension et durée d ’évolution - 0.5 à 1 % / an Tumeurs multiples : 12 % MC Risque faible Ancienneté - Etendue -résistance aux traitements Risque possible : grêle - estomac IMMUNO- SUPRESSEURS Pas d ’augmentation du risque de cancer

MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’Intestin Manifestations cliniques et traitements * Introduction Définition MICI ( RCUH ) ( MC ) * Manifestations extradigestives Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas * MICI - Expérience régionale Expérience C.H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas * Traitement des MICI * Utilisation des anticorps anti TNF α Infliximab - Rémicade

MANIFESTATIONS EXTRA-INTESTINALES DES MICI - Associe aux manifestations digestives : - Erythème noueux - Aphtes - Nécrose cutanée - Lésions oculaires - Atteintes articulaires - Associe à la malabsorption - atteinte du grêle - Lithiase rénale oxalique - Ostéomalacie - Ostéonécrose - Divers : - Cholangite sclérosante - Manifestations respiratoires - Bronchiolite

MANIFESTATIONS ARTICULAIRES DE LA RCUH 174 malades 107 ( 61 % ) sans trouble articulaire 67 ( 39 % ) avec troubles articulaires 28 ( 16 % ) 25 ( 14 % ) 14 ( 9 % ) Périphérique Axiale Mixte Gislon - coll Gastroenterol Clin Biol - 1986

CARACTERES DES ATTEINTES ARTICULAIRES Atteinte périphérique : Arthrite aiguë, douloureuse, chaude - 93 % polyarticulaire - 65 % bilatérale - 50 % genou - coude Atteinte sacro-iliaque : Douleur non constante - Radio - Stade I : Condensation mineure berge 20 % - Stade II : Discrète ulcération berge 25 % - Stade III : Condensation importante 50 % - Stade IV : Disparition interligne 5 % Spondylarthrite ankylosante - Très rare - 2 %

MANIFESTATIONS ARTICULAIRES ET POUSSEES AIGUES DE RCHU Lors des poussées aigues - 91 % : formes périphériques - Le plus souvent / femmes - Très souvent dès la première poussée - 18 % : formes axiales - 85 % : formes mixtes En absence de poussées aigues - 82 % : formes axiales - 6 % : manifestations périphériques

ATTEINTES ARTICULAIRES LORS DES MICI CONCLUSIONS - Atteinte périphérique: - pousées aiguës- - ne concerne ni les formes les plus graves ni les plus étendues - Atteinte axiale - Souvent isolée . Plus jeune . Précède les troubles intestinaux - Forme plus grave et plus précoce - Manifestations mixtes - Colectomie totale lors de la RCUH - Anastomose iléo-anale : guérison arthrite périphérique ( 8 cas / 8 ) - Anastomose iléo-rectale : guérison arthrite périphérique ( 2 cas / 4 ) - Pas de modification des formes axiales ( 3 cas / 3)

MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’Intestin Manifestations cliniques et traitements * Introduction Définition MICI ( RCUH ) ( MC ) * Manifestations extradigestives Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas * MICI - Expérience régionale Expérience C.H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas * Traitement des MICI * Utilisation des anticorps anti TNF α Infliximab - Rémicade

Enquête MICI - Hérault Nouveaux cas diagnostiqués en 1997 V. Hyrailles - Montpellier

Enquête MICI - Hérault Nouveaux cas diagnostiqués en 1997 RCUH * 23 cas : Femmes : 15 Hommes: 8 * Age moyen : 38 ans * Localisation : Rectum: 21 % Pancolite: 18 % M.C * 30 cas Femmes : 18 Hommes : 12 * Age moyen : 37 ans * Localisatioin : Iléo-colique : 26 % - Iléon : 50 % - Colon : 24 %

M.I.C.I - SUIVI AU CENTRE HOSPITALIER DE BEZIERS 1996 - 2000 110 CAS - Informatisation des dossiers - Elimination des doublons - Chronicité de la pathologie > 6 mois - Elimination des colites radiques, ischémiques, infectieuses - Précision du diagnostic : Critères cliniques, topographiques, évolutifs,histologiques Maladie de Crohn- 58 cas - 46 % hommes RCUH - 40 cas - 63 % hommes Forme indéterminée - 12 cas

REPARTITION DES MICI Centre hospitalier de Béziers - 1996 - 2000

MICI CH BEZIERS Répartition selon l ’âge lors du diagnostic

3 FORMES FAMILIALES DE MICI Père 46 ans Fils 27 ans Rectite hémorragique Crohn Mère 58 ans Fille 38 ans Crohn RCUH Sœur 36 ans Sœur 35 ans Crohn Crohn

MANIFESTATIONS EXTRA-DIGESTIVES DES M.I.C.I

COMPLICATIONS SURVENANT EN COURS DE MICI

CAUSES DES DECES CROHN Perforation sigmoïde ( 85 ans ) 3 décès Accident Purinetol ( 60 ans ) Cholangite sclérosante ( 39 ans ) RCUH Embolie pulmonaire ( 79 - 89 ans ) 8 décès Accident vasculaire cérébral ( 88 ans ) Infarctus du myocarde ( 56 - 79 ans ) Cirrhose ( 70 ans ) Lymphomes coliques ( 67 ans ) Cancer colique ( 71 ans )

INTERVENTIONS CHIRURGICALES MC - 58 CAS PATIENTS OPERES : 40 cas - Résection iléocolique 12 - Résection grèle seul 8 - Résection colon seul 7 - Résections consécutives 7 - Fissure, abcès anal 14 - Bride 3 - Dilatation 6

DATE DES RESECTIONS CHIRURGICALES PAR RAPPORT AU DEBUT DE LA MALADIE MC < 5 ANS 16 20 patients 5 à 10 ans 2 ( + 4 seconde résection ) > 10 ans 2 ( + 3 seconde résection) RCUH Colectomie totale ( 7 ) - iléo-rectale ( 1 ), iléo-anale ( 6 ) 7 patients < 5 ans 3 5 à 10 ans 2 > 10 ans 2

TRAITEMENT DES MICI - C.H Béziers

MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’Intestin Manifestations cliniques et traitements * Introduction Définition MICI ( RCUH ) ( MC ) * Manifestations extradigestives Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas * MICI - Expérience régionale Expérience C.H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas * Traitement des MICI * Utilisation des anticorps anti TNF α Infliximab - Rémicade

HISTOIRE NATURELLE DE LA M. C 1 ° Poussée Traitement médical Complications Forme sub-aigue Forme quiescente Abcès, occlusion 10 % 50 % 40 % à 5 ans Chirurgie Traitement d ’entretien 30 % à 5 ans +/- immunosuppresseurs Récidive 30 % Plus précoce et plus grave si - 1° poussée grave - Sujet jeune 1 ° poussée Complications 40 % à 5 ans sub-aigues 10 % Rémission 50 % Récidive 30 % + précoce, + grave si - 1 ° poussée grave - sujet jeune

GOLD STANDARD THERAPEUTIQUE DES MICI Induction de la rémission Maintien de la rémission Guérison des atteintes muqueuses Restauration et maintien d ’une nutrition normale qualité de vie Sélection des patients chirurgicaux

Traitement de la M.C suivant l ’activité de la maladie MODEREE ACTIVE SEVERE Antibiotiques Antibiotiques Antibiotiques ( I.V ) Mésalazine Mésalazine Corticoïdes Corticoïdes ( I.V ) Immuno-suppresseurs Immuno-suppresseurs Rémicade Chirurgie

Traitement par le Méthotrexate dans les formes chroniques actives de la maladie de Crohn FEAGAN - N.Eng. J. Med - 2000 76 malades - CDAI < 150 36 malades 40 malades Placebo Méthotrexate - 15 Mg/ s 40 semaines 35 % rémission 75 % rémission P < 0.01 Contre-indications : Maladies hépatique; pulmonaire; diabète; insuffisance rénale; antécédent de cancer; grossesse; paternité

STRICTUROPLASTIE M.C Méta-analyse 560 patients 1825 stricturoplasties Sténoses : 33% iléon - 33 % jéjuno-iléale - 33% jejunum Mortalité : 0 % - Morbidité faible - fistule : 4 % Récidive de sténose sur la stricturoplastie < 10 % des cas TICHANSKY - Dis. Col. Rect - 2000

MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l ’Intestin Manifestations cliniques et traitements * Introduction Définition MICI ( RCUH ) ( MC ) * Manifestations extradigestives Manifestations articulaires - RCUH - 174 cas * MICI - Expérience régionale Expérience C.H Béziers : 1996 - 2000 - 110 cas * Traitement des MICI * Utilisation des anticorps anti TNF α Infliximab - Rémicade

Intérêt des anticorps anti-TNF α INFLIXIMAB -REMICADE Anticorps chimérique monoclonal Anti-TNF α Neutralisation ciblée du processus inflammatoire Tumeur Necrosis Factor Actions : - Polyarthrite rhumatoide - Maladie de CROHN Anti TNF α Tumeur necrosis factor

MECANISME INFLAMMATION CHRONIQUE Lymphocyte T Cytokine régulatrice Cytokines Cytokines Pro-inflammatoires Anti- inflammatoires IL 12 - IL 16 IL 13 - IL 10 TNF α IL 1 - IL 17 Effet systémique Effet local PGE2- chimiokyne Inflammatoire néo- vascularisation Fièvre GB + Plaquettes +

ACTIONS ATTRIBUEES AU TNF α VON DEVENTER - GUT - 1997 - Macrophage  Cytokine inflammatoire - Endothélium  Infiltration cellulaire  Cellule inflammatoire Hyperleucocytose - Fibroblastes  CRP sérique  Synthèse collagène - Epithelium Altération de la barrière épithéliale  Perméabilité

Etude des cytokines pro-inflammatoires ( TNF α ) lors de M Etude des cytokines pro-inflammatoires ( TNF α ) lors de M.C en rémission ( biopsies coliques ) - 92 patients Rémissions prévisibles SCHREIBES - Lancet - 1999

LIEU D ’ACTION DES INHIBITEURS Antigène Cytokine régulatrice Inhibiteur Phosphodiesthérase (THALIDOMIDE) TNF α Anti- TNF α ( INFLIXIMAB) Cytokine IL 1 - IL 17 INFLAMMATION

Efficacite Infliximab lors de la M Efficacite Infliximab lors de la M.C active - 90 cas Crohn Disease Endoscopic Index ( CDEI ) * * * * MC CABE - Gastroenterology - 1996

EFFICACITE INFLIXIMAB LORS DE LA MC ACTIVE CROHN DISEASE ACTIVITY INDEX ( CDAI ) 108 cas Modérés - Sévères Résistants : Corticoïdes / AZA / MET Réponse non dose- dépendante - Réponse prolongée TARGAN - NEW ENG- J - MED * * *

EFFICACITE INFLIXIMAB LORS DE LA M. C ACTIVE INJECTIONS REPETEES A : EFFICACITE INFLIXIMAB LORS DE LA M.C ACTIVE INJECTIONS REPETEES A : S 0- S 12 - S 20 - S 28 - S 36 CDEI - Sous immunosuppresseur - 76 cas      1 - Amèliore la réponse aux immunosupresseurs 2 - Maintient la réponse RUTGEERTS - Gastroenterology - 1999 3 - Tolérance identique

EFFICACITE INFLIXIMAB SUR LES FISTULES DE LA M EFFICACITE INFLIXIMAB SUR LES FISTULES DE LA M.C INJECTIONS REPETEES DE PLACEBO ET INFLIXIMAB: 5 mg - 10 mg / S 0- S 2 - S 6 94 cas Fistule > 3 mois PRESENT - New Eng J. Med - 1999

EFFETS INDESIRABLES DE L’INFLIXIMAB 911 patients 3 ans de suivi - Précoces : - Fatigue, céphalée, Vertige, nausée, diarrhée - A Moyen terme : - Infection : Virale - bactérienne - cholecystite - Allergie - Anticorps anti ADN - Anémie - Dépression - Urticaire - dermatite - Bouffées de chaleur - Bradycardie -Tardif : Inconnu ??? Lymphome - Myélome MOUGENEL et coll - Hepatol Gastro - 2000

CONCLUSION REMICADE : ACTION PRECOCE SUR LA M.C Amélioration clinique de 50 à 80 %  efficacité des immuno-supresseurs Guérison des fistules  actes chirurgicaux  temps d ’hospitalisation Amélioration de la qualité de vie  impact économique à court terme TARGAN - New. Eng. J. Med - 1997

Merci de votre attention A demain .