Actualités Thérapeutiques dans les cancers colorectaux: TRAITEMENTS ADJUVANTS ET NEOADJUVANTS PERSPECTIVES Jean-François S. (CHU Timone - Marseille) JFPD - Avril 2004 - actualisé octobre 2004

1 - Un vrai problème de santé publique Le Cancer Colorectal : 1 - Un vrai problème de santé publique 36 300 nouveaux cas/an en France en 2000: 15 % des cancers Localisations des 10 cancers les plus fréquents en 2000

1 - Un vrai problème de santé publique (suite) Le Cancer Colorectal : 1 - Un vrai problème de santé publique (suite) Incidence en augmentation 1980 - 2000 : + 50 % Mortalité stable : 16 000 décès par an Un pronostic qui s'améliore en France* : COLON : 58 % (1987-89) vs 42 % (1978-80) RECTUM : 54 % vs 38 % * Survie relative à 5 ans (Eurocare, EJC 1998 ; 34 : 2176-83)

Le Cancer Colorectal 2 - Fréquence des Métastases: sur 100 pts, 50-60 % présentent ou présenteront des métastases viscérales (8/10 : MH) Constats Remèdes Métastases Synchrones: 25 % Métastases Métachrones: 30 % La résection chirurgicale, seul traitement curatif, mais rarement possible MH synchrones : 11 % (FFCD, 1990) MH métachrones : 22 % Dépistage organisé Traitements adjuvants Traitements combinés

Qualité de vie : améliorée 3 - Les Progrès Majeurs de la Chimiothérapie Palliative entre 1980 et 2002 Qualité de vie : améliorée Survie : allongée Scheithauer 1993, NGTATG 1989, Glimelius 1994, Cochrane 2000 non résécable résécable Bismuth 1996

Réponse Antitumorale Objective: dans 50% des cas avec les Bithérapies Avant traitement Après 8 mois

4 - L ’avènement des Biothérapies ciblées 2003 - 2004 C225 ou Cetuximab (ERBITUX): AC monoclonal anti EGF - R 1962: S. Cohen isolates EGF 1987: he received Nobel price 2003: Results of BOND study 2004: enregistrement du Cetuximab USA; février 2004 Europe: été 2004 Bevacizumab AC monoclonal anti - VEGF

Stratégies d ’inhibition d ’EGFr (HER1) C225 (Cetuximab) ABX-EGF MDX-447 h-R3 1. Anticorps monoclonal K R1 Ligand X internalisation Signaux de transduction Domaine extra-cellulaire K R1 Domaine intra-cellulaire Membrane cellulaire ATP P ADP ZD-1839 (Iressa) OSI-774 (Tarceva) CI-1033 PKI-166 GW-2016 PD-165557 PD-168393 Génistéine X 2. Inhibiteur de la TK

Cancers colo-rectaux métastatiques Etude BOND : Cetuximab + CPT-11 vs Cetuximab - patients lourdement pré-traités et résistants au CPT-11, EGF-R + - Randomisation 2/1 Cetuximab (111 patients) Cetuximab + CPT-11 (218 patients) 0.0001 32,4% 56% Contrôle de la maladie (réponse + stable) 0.48* 6,9 mois 8,6 mois Survie globale < 0.0001 1,5 mois 4,1 mois PFS 0.0074 10,8% 23% Réponse p Cetuximab N = 111 Cetuximab + CPT11 N = 218    L’étude « BOND » comparait le Cetuximab (Erbitux®) seul ou en combinaison avec le CPT-11 chez des patients résistants au CPT-11. Il s’agissait d’une étude randomisée, effectuée chez des patients lourdement pré-traités. La randomisation était déséquilibrée (2/1) entre CPT-11 + Cetuximab (218 patients) et Cetuximab seul (111 patients). Le traitement combiné a induit significativement plus de réponse (22,9% vs 10,8%, p = 0.0074) et de contrôle de la maladie (réponse + stabilisation : 55,5% vs 32,4%, p = 0.0001). La survie sans progression a été significativement augmentée (4,1 mois vs 1,5 mois, p < 0.0001), mais pas la survie globale (8,6 mois vs 6,9, p = 0.48). Ceci peut être expliqué en partie par le cross-over autorisé dans cette étude. *Cross-over autorisé Cunningham D et al. NEJM 2004, 351: 337-45

Mr D…G - 4ème ligne de traitement

Toxicité cutanée : exemples J 192 J 304

Etude BOND : Cetuximab + CPT-11 vs Cetuximab Conclusions Cancers colo-rectaux métastatiques Etude BOND : Cetuximab + CPT-11 vs Cetuximab Conclusions Erbitux-CPT11 > Erbitux seul contrôle plus d ’une fois/2 la progression tumorale (56%) Efficacité liée à l ’apparition de réactions cutanées, pas à l ’intensité des récepteurs Réactions cut. RO Survie aucune 0% 2,5 mo. Présente 13% 8,1 mo. > grade 1 20% 9,6 mo. modérée 2 + faible 1 + forte 3 + 5% 13% 12%

4 - L ’avènement des Biothérapies ciblées 2003 - 2004 C225 ou Cetuximab (ERBITUX): AC monoclonal anti EGF - R Bevacizumab AC monoclonal anti - VEGF 1971: Folkman publishes angiogenic hypothesis 1989: Ferrara (Genentech) purifies and clones VEGF 1997: First clinical trials of specific antiangiogenic therapy 2003: Results of ongoing Phase III trials anticipated 2004: enregistrement du Bevacizumab

VEGF médiateur central de l’angiogénèse Tumors signal the need for a blood supply by secreting growth factors that trigger angiogenesis, including vascular endothelial growth factor (VEGF)1 VEGF has been identified as a central mediator for tumor angiogenesis3 VEGF also plays a key role in maintaining the viability of existing tumor blood vessels1 Angiogenesis

VEGF AC anti-VEGF

Shrinking tumor cell Regressing vasculature The tumor’s blood vessels regress when VEGF cannot bind to its receptors, reducing tumor vessel density and cutting off the tumor’s blood supply1 As a result, the tumor may shrink or become dormant1 Regressing vasculature

Cancers colo-rectaux métastatiques Etude IFL versus IFL + Bevacizumab (1) IFL (Irinotecan 125 mg/m², 5FU bolus 500 mg/m², AF 20 mg/m²) + Placebo Traitement hebdomadaire 4 semaines / 6 IFL + Bevacizumab (5 mg/kg tous les 15 jours) R Huit cent quinze patients présentant un cancer colorectal métastatique ont été randomisés entre un traitement par IFL (Irinotécan 125 mg/m² / 5FU bolus 500 mg/m²/ Acide folinique 20 mg/m², schéma hebdomadaire 4 semaines / 6 dit de Saltz) + placebo, et un traitement par IFL + Bevacizumab (à la dose de 5 mg/kg tous les 15 jours). L’aveugle était levé à la progression, et les patients sous Bevacizumab pouvaient continuer à recevoir cet anti-VEGF en combinaison avec un traitement de seconde ligne. L’objectif principal de l’étude était la survie globale. Objectif principal : Survie globale 815 patients Les patients sous Bevacizumab pouvaient continuer à recevoir cette molécule en combinaison avec leur traitement de deuxième ligne ASCO 2003 - d’après Hurwitz H, abstr. 3646 act.

Cancers colo-rectaux métastatiques Etude IFL versus IFL + Bevacizumab (2) 1 HR = 0,65, p = 0,00003 Median survival : 15,6 vs 20,3 mos 0,8 0,6 Treatment group IFL/BV IFL/placebo Pourcentage de survie 0,4 0,2 10 20 30 40 Durée de survie (mois)    Les patients randomisés dans le bras IFL + Bevacizumab ont eu significativement plus de réponse que les patients du bras IFL + placebo (44.9% vs 34.7%, p = 0.003) ; la survie sans progression a été significativement améliorée (10,6 mois vs 6, 2 mois, p < 0.00001), ainsi que la survie globale (20,3 mois vs 15,6 mois, p = 0.00003). Un traitement de deuxième ligne a été administré à 53% des patients du groupe IFL + placebo, et à 61% des patients du groupe IFL + Bevacizumab. 0.00003 15,6 mois 20,3 mois Survie globale <0.00001 6,2 mois 11 mois Survie sans progression 0.0029 35% 45% Réponse p Bras Placebo Bras Bevacizumab ASCO 2003 - d’après Hurwitz H, abstr. 3646 act.

Cancers colo-rectaux métastatiques Etude IFL + placebo versus IFL + Bevacizumab (3) n.d. 8,3% 22,4% HTA 16,1% 19,3% Acc. thrombo-embolique NS 2,8% 2,5% Décès toxique 25% 33% Diarrhée gr 3-4 31% 37% Neutropénie gr 3-4 1,9% 0% Perforation digestive 3,1% Hémorragie gr 3-4 < 0.01 74% 85% Toxicité grade 3-4 p Bras Placebo Bras Bevacizumab    Au total, 85% des patients du bras Bevacizumab et 74% des patients du bras placebo ont présenté une toxicité de grade 3-4 (p < 0.01). Le pourcentage de décès toxique et de décès dans les 60 premiers jours n’était pas différent entre les deux groupes (2,5% vs 2,8% ; 3,0% vs 4,9%). Les toxicité principales ont été la diarrhée grade 3-4 (33% vs 25%), et la neutropénie grade 3-4 (37% vs 31%). Une attention toute particulière a été portée sur les évènements vasculaires : une hypertension artérielle a été plus fréquemment observée sous Bevacizumab (22,4% des patients vs 8,3%), mais les phénomènes thrombo-emboliques (19,3% vs 16 ,1%) ou hémorragiques (3,1% vs 2,5%) n’ont pas été différents entre les deux groupes. Six patients (1,9%) du bras Bevacizumab ont présenté une perforation digestive. Le Bevacizumab est le premier anti-VEGF ayant démontré une activité significative dans les tumeurs colorectales. ASCO 2003 - d’après Hurwitz H, abstr. 3646 act.

CANCER COLORECTAL: Traitements (néo)adjuvants -Perspectives I - TRAITEMENT ADJUVANT DES CANCERS DU COLON: Quels patients traiter en 2004 et Comment ?

Progrès dans la prise en charge en France (Côte d ’Or - 1976-1998)* Cancer du Côlon : Progrès dans la prise en charge en France (Côte d ’Or - 1976-1998)* augmentation du taux de résection de 69 à 92 % augmentation du taux de stades I-II de 40 à 56,5 % réduction de la mortalité opératoire de 15 à 7 % augmentation de la Survie à 5 ans de 33 à 55 % *C. Finn-Faivre. Gut 2002; 51: 60-4.

Traitements adjuvants des cancers du Côlon 1- L ’exérèse Chirurgicale doit être optimale Critères de Qualité de la Chirurgie - une équipe entraînée (éviter la chirurgie en Urgence) - un nombre de ganglions examinés suffisant > 8 (Conf. Consensus - Paris - janvier 1998) > 12 (UICC) en fait, le plus possible,...

Traitements adjuvants des cancers du Côlon Critères de Qualité de la Chirurgie (suite): « Colon cancer survival is associated with increasing number of lymph nodes analysed »* - 3 411 pts (stade II ou III) inclus dans l ’essai INT 0089 - recevant tous une chimio. adjuvante (5FU-AF vs 5FU-Levamisole vs 5FU-AF-Levamisole): survie NS - Augmentation très significative de la survie à 5 ans avec le nombre de ganglions examinés (p=0.0001) . Stades II: 73% (1-10 ggl) - 80% (11-20 ggl) - 87% (>20 ggl) . Stades III: N1: 67% (1-10 ggl) - 74% (11-40ggl) - 90% (>40 ggl) N2: 51% (<35 ggl) - 71% (>35 ggl) *TE Le Voyer J Clin Oncol 2003; 21: 2912-9.

Traitements adjuvants des cancers du Côlon 2- La Chimiothérapie Adjuvante des cancers coliques stade III (N+)… … un STANDARD, plus que jamais

Traitements adjuvants des cancers du Côlon L ’association 5FU-AF pendant 6 mois dans les stades III (1,2,3) - réduit de moitié le RR de rechute - réduit d ’1/3 le RR de DC - améliore la survie brute de 12 à 26 % les résultats se maintiennent à 10 ans...(4) (1) IMPACT 1995, (2) MAYO..., (3) FRANCINI…., (4) SEITZ 2003

Traitements adjuvants des cancers du Côlon stade III Quels patients traiter et quand ? TOUT de SUITE, dans les 5 semaines post-op (maxi 8 semaines) TOUS , quel que soit l ’âge*, sauf : état clinique et/ou biologique incompatible avec chimiothérapie, espérance de vie** < 2 - 3 ans Sargent 2001 *Sargent ’paper (NEJM 2001; 345: 1091-7): Metaanalyse de 7 essais chez 3351 pts: ** à 75 ans, espérance de vie: 10 ans (Hommes) - 13 ans (Femmes)

Chimiothérapie adjuvante chez le sujet agé Pas d’interaction entre âge et efficacité Pas plus de toxicité (sauf neutropénies) Survie sans récidive Survie globale < 70 ans > 70 ans < 70 ans > 70 ans *Sargent ’paper (NEJM 2001; 345: 1091-7): Metaanalyse de 7 essais chez 3351 pts:

Traitements adjuvants des cancers du Côlon stade III Quelle Chimiothérapie ? FU-FOL ? LV5FU2 ? Formes Orales (Xeloda®, UFT®+ AF) FOLFOX ? FOLFIRI ?

FUFOL ou LV5FU2 ? . 905 pts (stades II: 47% - stades III: 53%) - Essai du GERCOR* : LV5FU2 vs FUFOL, 6 vs 9 mois, . 905 pts (stades II: 47% - stades III: 53%) . Moins de tox. 3-4 avec LV5FU2: 11 % vs 26 % (p<0.001) Neutropénie: 7 vs 16 % Diarrhée: 4 vs 9 % Mucite: 2 vs 7 % . EFS et OS: NS - PETACC 2 : (stades III: 1800 inclusions - résultats en attente) 5FUc-AF (LV5FU2, AIO, ...) vs FUFOL *André T. J Clin Oncol 2003; 21: 2896-903.

Fluoropyrimidines orales ou I.V. ? Préférence des patients (étude EORTC) 1 Etude en cross-over chez 37 patients atteints de CCR M+ UFT® 300 mg/m2/j - AF 90 mg/jour X 28 /35 jours UFT® 300 mg/m2/j - AF 90 mg/jour X 28 /35 jours R 5-FU 425 mg/m2/j - AF 20 mg/m2/j X 5 / 28 jours 5-FU 425 mg/m2/j - AF 20 mg/m2/j X 5 / 28 jours 84% des patients préfèrent continuer le traitement par voie orale (UFT®) A condition d ’une efficacité similaire, pour 70% des patients 2 (1) Borner M. et al. Eur J Cancer 2002; 38: 349-58 (2) Liu et al. J Clin Oncol 1997; 15: 110-5

Etude X-ACT (Capécitabine vs FUFOL) : Tolérance améliorée* 1987 Colon stade III / 162 centres - Capécitabine 1250 mg/m² x 2 /j pendant 6 mois (996 patients) - FUFOL Mayo Clinic J1-J5 / mois pendant 6 mois (974 patients) <0.001 <1% 18% Syndrome main-pied gr 3-4 NS 0,4% 0,5% Décès à 60 jours < 0.001 22% 6% Alopécie gr 1- 2 15% 2% Mucite gr 3-4 (<0.001) 26% (5%) (<1%) Neutropénie gr 3-4 (fébrile) p FUFOL Capécitabine (Xeloda®) Cette étude randomisée, ouverte, européenne et canadienne a inclus 1987 patients opérés d’un cancer colique stade III, et les résultats en termes d’efficacité sont attendus l’année prochaine. Le traitement était administré pendant 6 mois, soit un FUFOL Mayo clinic classique (5FU 425 mg/m²/j et acide folinique 20 mg/m²/j bolus, de J1 à J5 tous les mois), soit capécitabine 1250 mg/m² per os matin et soir 14 jours toutes les 3 semaines. Comme attendu sur les données disponibles en situation métastatique, le profil de tolérance est en faveur de la capécitabine, qui a induit significativement moins de mucites grade 3-4 (2% vs 15%), de neutropénie grade 3-4 (2% vs 26%), de neutropénie fébrile (<1% vs 5%) et d’alopécie grade 2 (6% vs 22%). Le taux de diarrhées et de nausées-vomissements sevères a été identiques dans les deux bras (12% vs 13% ; 3% vs 3%), ainsi que le pourcentage de décès précoces (0,5% vs 0,4%). La capécitabine a induit comme attendu un taux plus élevé de syndrome main-pied sevère (18% vs <1%). La tolérance de la capécitabine en adjuvant semble meilleure que celle observée en situation métastatique. Efficacité ? … ASCO 2004 *ASCO 2003 - d’après Twelves C, abstr. 1182 act

Superior relapse-free survival (ITT) 3-year Capecitabine (n=1 004) 65.5% 5-FU/LV (n=983) 61.9% 1.0 0.8 0.6 0.4 HR = 0.86 (95% CI: 0.74–0.99) p=0.0407 Estimated probability 0 1 2 3 4 5 6 Years

Trend to improved overall survival (ITT) 3-year Capecitabine (n=1 004) 81.3% 5-FU/LV (n=983) 77.6% 1.0 0.8 0.6 0.4 Estimated probability HR = 0.84 (95% CI: 0.69–1.01) p=0.0706 0 1 2 3 4 5 6 Years

Pourcentage de survivants sans maladie Pourcentage de survivants cancer du côlon en situation adjuvante NSABP C06 UFT + acide folinique (24 sem.) FUFOL (Roswell Park) (24 sem.) R DFS Survie 100 100 78,7 80 68,3 80 Pourcentage de survivants sans maladie 60 60 Pourcentage de survivants 66,9 78,7 40 40 20 p = 0,79 20 p = 0,88 L’étude C06 du NSABP a comparé le schéma Mayo Clinic (FUFOL mensuel) à de l’UFT + AF (24 semaines de traitement dans les 2 bras). Les caractéristiques des patients étaient parfaitement distribuées entre les 2 bras (FUFOL versus UFT + AF), avec respectivement 46 % et 47 % de stades II et 54 % et 53 % de stades III. Le profil de tolérance était similaire, avec 37 % de toxicité de grade 3-4 dans les 2 bras et 1 % de décès durant le traitement dans les 2 bras. Mille deux cent soixante-quatre patients ont été randomisés, avec un suivi médian de 62 mois. Les 2 bras donnaient des résultats identiques en termes de survie globale (p = 0,88) ou de survie sans récidive (p = 0,79). Les auteurs ont conclu à l’équivalence de toxicité de ces schémas, l’UFT + AF permettant d’obtenir des résultats équivalents en termes de survie globale et de survie sans maladie. 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 Années Années n Événements FU-LV 771 257 UFT-LV 782 268 n Décès FU-LV 771 173 UFT-LV 782 180 ASCO 2004 - D’après N. Wolmark et al., abstract 3508 actualisé

PLACE DES BITHERAPIES en ADJUVANT * LV5FU2-CPT11 - Accord 02 - FFCD 9802 : LV5FU2-CPT11 vs LV5FU2 (stade III à haut risque) - Petacc 3 : 5FUc-AF (LV5FU2,AIO, ...) +/- CPT11 (stades III et II à haut risque) - USA (CALGB): FUFOL vs IFL (1264 stade III): NS (Saltz, ASCO 2004) * FOLFOX : Essai MOSAIC : FOLFOX vs LV5FU2 (stade II et III)

MOSAIC: Treatment arms LV5FU2 FOLFOX4: LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/m² Endpoints Primary: Disease Free Survival (DFS) Secondary: Safety (including long-term) Overall Survival (OS)

MOSAIC: Treatment arms FOLFOX4: LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/m² D1 5FU bolus D2 LV 5-FU infusion* LV OXA R D1 5FU bolus D2 LV 5-FU infusion* LV5FU2 Every 2 weeks, 6 months of treatment (12 cycles) *Baxter LV5 infusors

MOSAIC: Patient characteristics FOLFOX4 LV5FU2 (n=1123) (n=1123) Median age, years 61 60 Male/Female % 56 /44 52 /48 KPS 80-100 % 86.2 87.6 Stage II/ III % 40 /60 40 /60 Bowel obstruction % 18 19 Perforation % 7 7

DFS by treatment arm (ITT) 3-year Probability FOLFOX4 (n=1123) 77.8% LV5FU2 (n=1123) 72.9% Hazard ratio: 0.77 [0.65 – 0.92] p < 0.01 DFS (months) 23% risk reduction in the FOLFOX4 arm

Disease-Free Survival Stage III patients Probability 3-year FOLFOX4 (n=672) 71.8% LV5FU2 (n=675) 65.5% Hazard ratio: 0.76 [0.62-0.92] DFS (months) 24% risk reduction for stage III patients in the FOLFOX4 arm

Disease Free Survival Stage II patients 3-year Probability FOLFOX4 (n=451) 86.6% LV5FU2 (n=448) 83.9% Hazard ratio: 0.82 [0.57-1.17] DFS (months) 18% risk reduction for stage II patients in the FOLFOX4 arm

MOSAIC: Safety results Toxicity per patient NCI  Gr 3 % FOLFOX4 LV5FU2 (n=1108) (n=1111) Thrombocytopenia 1.6 0.4 Neutropenia 41.0 (Gr 4: 12.2) 4.7 Febrile neutropenia 0.7 0.1 Neutropenic sepsis 1.1 0.1 Diarrhea 10.8 6.7 Stomatitis 2.7 2.2 Vomiting 5.9 1.4 Allergy 3.0 0.2 Alopecia (Gr2) 5.0 5.0 All cause mortality 0.5 0.5

MOSAIC: Peripheral sensory neuropathy Paresthesias FOLFOX4 arm Per patient One year (n=1108) after Grade 0 8 % 71 % Grade 1 48.1 % 24 % Grade 2 31.5 % 4 % Grade 3 12.4 % 1 % (NCI version 1)

Recovery from grade 3 neuropathy % of patients with Grade 3 N=137

cancer du côlon en situation adjuvante Corrélation entre la survie sans récidive (DFS) à 3 ans et la survie globale (OS) à 5 ans 0,5 0,55 0,6 0,65 0,7 0,75 0,8 Survie globale à 5 ans DFS à 3 ans r = 0,90 Une analyse avec données individuelles de 15 études randomisées de traitement adjuvant dans le cancer du côlon montre qu’il existe une étroite corrélation entre la survie sans récidive à 3 ans et la survie globale à 5 ans. Cette étude regroupe les données individuelles de 17 367 patients. Les caractéristiques des patients étaient : 1 % de stade 1, 34 % de stade II et 65 % de stade III. Les taux de rechute de 1 à 5 ans étaient de 11, 13, 7, 4 et 3 % et le délai moyen entre la rechute et le décès était de 1,1 an. Soixante-quatorze pour cent des rechutes sont survenues dans les trois premières années. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients sans rechute de leur maladie à 3 ans étaient en vie à 5 ans. Quatre-vingt-six pour cent des patients ayant rechuté à 3 ans étaient décédés à 5 ans. Sur les 22 études analysées, 19 avaient les mêmes conclusions concernant DFS et OS (14 sans différence, 5 avec une différence significative). Seules 3 études présentaient des résultats discordants (différence significative pour DFS, mais pas pour OS). Ces 3 études avaient un p  0,025. Cette étude montre une étroite corrélation entre la survie sans rechute à 3 ans et la survie globale à 5 ans, avec la nécessité d’un petit facteur d’atténuation. La DFS à 3 ans permet de prédire la survie à 5 ans. La survie sans maladie à 3 ans est un objectif principal approprié pour les essais évaluant le traitement adjuvant des cancers du côlon par une chimiothérapie à base de 5-FU. L’adoption de la DFS comme critère principal des études évaluant des traitements en situation adjuvante dans le cancer du côlon devrait permettre un accès plus rapide aux thérapeutiques prometteuses pour les patients. ASCO 2004 - D’après D. Sargent et al., abstract 3502 actualisé

Essais à venir Les Biothérapies Ciblées augmentent-elles l ’efficacité de la chimiothérapie adjuvante ? - Avastin - Erbitux

Colon Adjuvant: Avastin ? BO 17920 : Schéma Etude Etude randomisée, ouverte FOLFOX-4 Chirurgie cancer du côlon stade II ou III (n = 3 450) FOLFOX-4 + bevacizumab (5mg/kg toutes les 2 semaines) Bevacizumab alone (7,5mg/kg toutes les 3 semaines) XELOX + bevacizumab (7,5mg/kg toutes les 3 semaines) Bevacizumab alone (7,5mg/kg toutes les 3 semaines) Durée du traitement 24 semaines 24 semaines Critère de jugement principal : survie sans maladie Critères de jugement secondaires : tolérance, survie globale 350 centres dans 36 pays

Chirurgie cancer du côlon stade III Haut Risque: N2 Colon Adjuvant: Erbitux ? Etude randomisée, ouverte FOLFOX-4 Chirurgie cancer du côlon stade III Haut Risque: N2 (n = 1 200) FOLFOX + Cetuximab (250mg/m2/ semaine) Durée du traitement 24 semaines Critère de jugement principal : survie sans maladie Critères de jugement secondaires : tolérance, survie globale

5FU-AF : Méta-Analyse IMPACT B2 Méta-analyse FUFOL + FU-Levamisole LA CHIMIOTHERAPIE SYSTEMIQUE EST-ELLE EFFICACE dans les stades II (Dukes B) ? 5FU-AF : Méta-Analyse IMPACT B2 Méta-analyse FUFOL + FU-Levamisole

Colon stade II : 5FU-ACIDE FOLINIQUE META ANALYSE IMPACT B2 (1999) 5 essais (GIVIO, NCI-Canada, FFCD, Mayo, Sienne) 1025 patients - suivi médian : 5,75 ans SURVIE 5 ans 5FU-AF Contrôle P (unilat) Sans événement 76 % 73 % 0.061 (0.137*) Globale 82 % 80 % 0.057 (0.130*) * ajusté sur âge et différenciation 2 facteurs pronostiques péjoratifs (COX) : âge, tumeur peu différenciée.

IMPACT B2 SG 5 ans RR=0,86 [0,68-1,07] SSR 5 ans RR=0,83 [0,72-1,07]

Using a Pooled Analysis to Improve the Understanding of Adjuvant Therapy Benefit for Colon Cancer S Gill1, CL Loprinzi1, DJ Sargent1, SD Thomé1, SR Alberts1, DG Haller2, J Benedetti3, G Francini4, L Shepherd5, JF Seitz6, R Labianca7 and RM Goldberg1 3341 patients from 7 trials were included – 2 trials compared 5FU/levamisole and 5 trials compared 5FU/leucovorin to observation alone. No significant heterogeneity in treatment effect was observed between these studies. If such heterogeneity were to exist, a meta-analysis would not have been appropriate. dont 1440 stades II ASCO 2003 et JCO 2004

Prognostic Impact on DFS (1) In the multivariable analysis, 3 factors were found to be independently prognostic for disease free survival. Compared to patients with node-negative disease, patients with 1-4 positive nodes had a 2 fold increased risk of disease recurrence while those with 5 or more nodes had a 4 fold increase. Patients with T3 and T4 tumors had 1.5 and 2.4 fold increases when compared to T1-2 tumors. Lastly, high grade cancers were 1.7 times more likely to develop recurrence compared to low grade cancers.

Prognostic Impact on DFS (2) On the other hand, neither older age, patient gender nor tumor location had any significant impact on disease free survival

Prognostic Impact on OS Prognostic model for OS similar to DFS with the exception of age Age > 60 y: HR 1.25 (1.11, 1.40) As would be expected, the prognostic model for OS was similar to DFS with the exception of older age which was a significant adverse predictor for overall survival due to competing non-cancer related causes of death.

Adjuvant Therapy Benefit 30% proportional reduction in risk of recurrence (p<0.001) 5 year DFS 55% versus 67% 26% proportional reduction in risk of death (p<0.001) 5 year OS 64% versus 71% Adjuvant 5FU based therapy did provide benefit, being associated with a 35% proportional reduction in risk of recurrence. This translated into a 5 year DFS of 69% for the treated cohort versus 59% for controls. 5 year overall survival improved from 64% to 71% as a consequence of a 27% proportional reduction in the risk of death with adjuvant treatment.

On this slide, Kaplan-Meier estimates for disease free survival are presented, comparing treatment to observation by patient gender. The sets of curves are similar between males and females.

Likewise, Kaplan-Meier estimates of DFS by tumor location also remain similar for left-sided and right-sided colon cancers. These findings are in contrast to a previous analysis in a non-randomized cohort by Elsaleh and colleagues which had suggested a differential treatment effect by patient gender and tumor location

Adjuvant Therapy Benefit according to stage Stage II (T3T4 -N0): 1440 pts (44 %) DFS 5yr: 76 vs 72 (p=0.049) OS 5yr: 81 vs 80 (p=0.113) Stage III (1-4 N+): 1399 pts (42 %) DFS 5yr: 65 vs 48 (p<0.0001) OS 5yr: 71 vs 58 (p<0.0001) Stage III (>4N+): 463 pts (14%) DFS 5yr: 40 vs 23 (p<0.0002) OS 5yr: 44 vs 29 (p=0.0031) There were no differential treatment effects identified in this analysis. That is, no significant factor-by-treatment interactions were observed. This implies that the proportional magnitude of benefit from adjuvant treatment remains consistent across all patients regardless of the factors analyzed. The absolute benefit gained will however vary across groups depending upon the baseline prognosis, with less benefit expected at the extremes of prognosis. These findings are further illustrated for selected subgroups in the following figures.

Finally, a beneficial effect of treatment on DFS is observed across patients with node-negative disease, with 1-4 positive nodes and with 5 or more positive nodes. The absolute magnitude of benefit is most apparent in the node-positive subgroups and relatively less apparent in patients with node-negative disease due primarily to their more favorable baseline prognosis.

Côlon stade II – traitement adjuvant ? IMPACTB2 et Métaanalyse S. GILL: gain de survie (+ 1 à 2 %): NS QUASAR (ASCO 2004) première étude avec puissance statistique suffisante (3239 pts) mais hétérogène, (92% stade II et 71 % de colons), non encore publiée montre l’intérêt d’une chimiothérapie (FUFOL) pour les stades II (+ 3 % d’amélioration de la survie globale ; p = 0,04). Les résultats de cette étude concernant les stades II : ne doivent pas déboucher sur un traitement systématique doivent faire discuter au cas par cas avec le patient une chimiothérapie (modalités optimales non clairement définies), d’autant plus qu’il s’agit de stades II à haut risque (T4, perforation, occlusion, moins de 8 ganglions analysés, tumeur peu différenciée, emboles lymphatiques ou vasculaires, invasions périnerveuses) Les fluoropyrimidines orales doivent être préférées au 5-FU bolus + AF comme traitement adjuvant des cancers du côlon ASCO 2004 - D’après E. Van Custem, discussion des essais adjuvants

Elsaleh et al. LANCET 2000; 335:1745-50 11/06/00 Elsaleh et al. LANCET 2000; 335:1745-50 656 patients consécutifs avec un cancer colorectal Dukes C médiane de suivi 54 mois. Chimiothérapie adjuvante donnée chez 272 (42%) patients. Le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante sur la survie est surtout marqué: pour les tumeurs du colon droit (48 vs 27 %) pour les femmes (53 vs 33 %) pour les tumeurs MSI + (90 vs 35 %) 28

Deux types de cancer colique 11/06/00 Deux types de cancer colique Tumeur LOH + (85%) hyperploide Pertes alléliques sur les chromosomes 17p, 18q, 5q mutations fréquentes des gènes p53 et APC mutations de l ’oncogène KRAS2 Instabilité chromosomique Tumeur MSI + (15%) diploide Pas de perte allélique sur 17p, 18q, 5q mutations rares des gènes APC et p53 altérations des gènes hMSH2, hMLH1, hMSH6, hMSH3 mutations du récepteur TGFß type II, de BAX, de TCF4, de Caspase 5 Instabilité génétique 4

Deux types de cancer colorectal 11/06/00 Deux types de cancer colorectal Cancer du colon droit RER- / LOH- 30% cancer du colon gauche RER+ 40% LOH + 30% RER- / LOH- 5% RER+ 5% LOH + 90% 5

MSI phénotype et Chimiothérapie 11/06/00 MSI phénotype et Chimiothérapie 100 80 60 40 20 MSI positive tumeurs 37% 32% MSI négative tumeurs n=384 p=0,816 100 80 60 40 20 90% Multivariate analysis Sex RR 2,1 [IC 95% 1.4-3.2] MSI RR 0,07 [IC 95% 0.01-0.5] 35% n=272 P=0,007 1 died out of 23 vs 100 out of 249 0 20 40 60 80 100 120 Elsaleh et al. Lancet 2000;355:1745-1749 30

Essai PETACC 4 (CT vs contrôle ) Cancers coliques stade II (ouverture avril 2004) 5FUc - AF HD + CPT11 pendant 6 mois R Surveillance Stratification: Centre - T3 vs T4 - complic initiale - MSI - Différenciation Buts - Améliorer la survie sans rechute (de 73 à 79% à 5 ans): 1900 pts - Identifier des facteurs pronostiques ou prédictifs de l ’efficacité de la CT adjuvante: . Instabilité des Microsatellites (facteur de stratification) . différenciation, TS, P53, DCC, bcl-2, MMP,…)

CANCER COLORECTAL: Traitements (néo)adjuvants -Perspectives II - TRAITEMENTS (NEO)-ADJUVANTS DES CANCERS DU RECTUM:

Cancer du Rectum Progrès dans la prise en charge en France (Calvados-Côte d ’Or; 1978-1993)* augmentation du taux de résection: de 66 à 80 % augmentation du taux de stades I: de 18 à 31 % augmentation du taux de conservation: de 33 à 68 % réduction de la mortalité opératoire: de 8 à 2,5 % augmentation de la Survie à 5 ans: de 35 à 57 % *C. Finn-Faivre. Gut 1999; 44: 377-81

Les objectifs du traitement Cancer du Rectum Les objectifs du traitement Outre la survie, Le contrôle local La conservation sphinctérienne Les fonctions urinaire et sexuelle La qualité de vie

1. Efficacité de la RT pré-op avec une chirurgie « conventionnelle » Essais randomisés ayant testé la RT pré-op à dose conventionnelle (25 à 35 Gy) n RT RL M Survie Dose/F VASAG II, 1986 361 31,5/18F ? ? NS EORTC, 1988 466 34,5/18F 15 vs 30 % p=0.003 NS NS (0.08) STOCKOLM I, 1989 849 25/5F 11 vs 24 % p<0.01 NS NS * NORWAY, 1990 309 31,5/18F 13,7 vs 21 % p<0.01 NS NS STOCKOLM II, 1994 557 25/5F 9 vs 16 % p<0.01 p=0.02 p=0.01 MANCHESTER, 1995 284 20/4F 13 vs 36 % p=0.001 NS p=0.03 SWEDISH Cancer Trial, 1995 1168 25/5F 11 vs 27 % p<0.001 p=0.01 p=0.01(5ans) JFS 3 2002

1168p 583 RT 585 chir chir NEJM 1997 mars 1987 - février 1990 RT : 25 Gy en 5 fractions Analyse en ITT 1168p 583 RT 585 chir chir 1 sem R

EVOLUTION DE LA PRATIQUE DE LA RADIOTHERAPIE ADJUVANTE EN CÔTE-D'OR 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1976-78 1979-81 1982-84 1985-87 1988-90 1991-93 1994-96 périodes % radiothérapie préopératoire postopératoire Pas de radiothérapie

La marge latérale* n t < 1 mm : 78% de Récives Loco Régionales *Quirke P et al. Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadequate surgical resection. Histopathological study of lateral tumour spread and surgical excision. Lancet 1986; 1: 996-9.

L ’équipe chirurgicale: un facteur pronostique indépendant dans le cancer du rectum Influence du Volume sur les Résultats* Nbre cancers rectum / an <0.001 7.1% 83.7% 76.6% Survie à 2 ans 3.2% 1.6% 4.8% Mortalité 30 j 29.5% 36.6% Colostomies p gain > 20 / an < 7 / an *Hodgson DC. Relation of hospital volume to colostomy rate and survival for patients with rectal cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:708-16. (7257 cancers du rectum opérés, 94-97).

Cancers du rectum : traitements néo-adjuvants 2. La RT préop reste-t-elle indiquée avec une chirurgie optimale ? OUI …. DUTCH TRIAL * RT + TME 1861 pts TME Equipes formées à la TME, et "supervisées" Résultats à 2 ans RT + TME TME P Complic. Périnéales 26 % 18 % 0.05 Survie 82 % 82 % NS Récidive locale 2,4 % 8,2 % <0.001 * E. Kapiteijn NEJM 2001,345:638-46 R

Facteurs de rechute locale (Cox) Variable H. Ratio p Traitement RT+TME 1 TME seule 3.4* < 0.001 Localisation /MA 10-15 cm 1 5-10 cm 2.1  5 cm 2.8 0.02 Stade TNM I 1 II 3.4 III 9.7 IV 16.2 < 0.001 * En analyse univariée réduction des rechutes seulement pour les tumeurs du 1/3 inf + 1/3 moy, pour les stades II et III ; en multivarié : pas d'interaction du siège ou du stade sur le bénéfice thérapeutique.

Récidives locales après TME +/- RT en fonction de la marge 16.4%** Marge latérale < 1mm 14.9% Marge latérale 1-2mm 5.8%* Marge latérale > 2mm 8.4% Récidive locale globale TME TME+RT 2.1% 9,3% 0,9% Suivi médian: 34 mois (1-63) * l ’effet reste significatif si marge > 10mm (3.3 vs 0% - p= 0.0002) ** si marge +, la RT post-op ne réduit pas les Récidives (16 vs 17% - NS) Marijnen CAM. Radiotherapy does not compensate for positive resection margins in rectal cancer patients: report of a multicenter randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;55:1311-20.

La RT-CT post-op est supérieure 3. Quel traitement adjuvant pour les cancers du Rectum stade II et III non irradiés en pré-op ? La RT-CT post-op est supérieure à la chirurgie seule (GITSG, 1985)(S5: 59% vs 42% - p=0.005) à la RT post-op seule: oui: NCCTG (Krook 1991): 209 pts FUMeCCNUx2 + 5FU-RT - risque de rechute réduit de 34%, risque de décés réduit de 29% non?: ECOG (Mansour 1991):248 pts - NS (tendance à un gain de survie chez les hommes) Quel type de CT associer à la RT ? Le MeCCNU n ’apporte rien (GITSG 1990; NCCTG O ’Connel 1991) Le 5FU continu est > au 5FU Bolus pdt la RT (NCCTG O ’Connel 1991): SSR5: 63 vs 53 %(p=0.01) - S5 70 vs 60 % (p=0.005)

4. Quelle est la place de la RT-CT préop ? Cancers du rectum : traitements néo-adjuvants 4. Quelle est la place de la RT-CT préop ? a. Tumeurs localement avancées, fixées et/ou M+ option logique : jusqu'à 50 % de RC ou R majeure

4. Quelle est la place de la RT-CT préop? Cancers du rectum : traitements néo-adjuvants 4. Quelle est la place de la RT-CT préop? b/ Tumeurs résécables du bas et du moyen rectum ? Essai allemand (CAO/ARO/AIO)* : la RT-CT préop serait supérieure à la RT-CT post op (823 pts) moins de rechute locales (7 % vs 11 %) downstaging plus de conservation moins de sténoses anastomotiques *Sauer IJROBP 2003

Essai EORTC 22921* et FFCD 9203** la RT-CT préop donne plus de pRC et plus de toxicité que la RT préop EORTC 22921 FFCD 9203 RT préopératoire 45 Gy RTCT préopératoire 45 Gy RT préopératoire 45 Gy + CT postopératoire RTCT préopératoire 45 Gy + CT postopératoire RT préopératoire 45 Gy + CT postopératoire R R RTCT préopératoire + CT postopératoire Bosset[1] Conroy [2] Nombre de patients 1 011 762 Réponse complète histologique (pRC) – RT préopératoire (45 Gy) – RTCT préopératoire  5,3 % 14 % p  0,001  3 % 10 % p = 0,00001 Deux études de phase III ont comparé radiothérapie préopératoire à radiochimiothérapie préopératoire 45 Gy, avec, à la première et à la cinquième semaine de radiothérapie, une chimiothérapie par 5-FU 350 mg/m2 et AF pendant 5 jours. Les résultats préliminaires de ces deux études montrent une augmentation du taux de réponse complète histologique dans le bras radiochimiothérapie. Ces résultats sont en faveur de l’association radiochimiothérapie. Roth (abstract 3505) a présenté les résultats de l’étude R03 du NSABP comparant une radiochimiothérapie pré- ou postopératoire. La radiochimiothérapie préopératoire versus la radiochimiothérapie postopératoire améliore de façon non significative la survie sans rechute (p = 0,08) et la survie globale (p = 0,14). Le taux de réponse complète histologique était corrélé de façon statistiquement significative à une augmentation de la survie sans rechute et de la survie globale (p < 0,05). La radiochimiothérapie est plus toxique que la radiothérapie avec essentiellement une augmentation de la diarrhée, des neutropénies et des mucites. Conservation sphinctérienne – RT préopératoire – RTCT préopératoire   52,4 % 55,6 % p = 0,05   51 % 51 % Toxicité de grade 2-4 et 3-4 – RT préopératoire – RTCT préopératoire 2 % 14 % p = 0,00001  37,7 % 54,3 % p < 0,005 ASCO 2004 - D’après J.F. Bosset et al. 1, abstract 3504 actualiséet T. Conroy et al. 2, abstract 3626 actualisé

5. Essais en cours et futurs Cancers du rectum : traitements néo-adjuvants 5. Essais en cours et futurs Phase II Capecitabine - Oxali - RT - Excision (CORE) Futur essai intergroupe RT Capecitabine - Oxali - RT R

CANCER COLORECTAL: Traitements (néo)adjuvants -Perspectives III - METASTASES HEPATIQUES RESECABLES: Quand prescrire un traitement (néo)-adjuvant ?

CHIMIOTHÉRAPIE « ADJUVANTE » (très) peu d’études randomisées Pas de chimiothérapie R CHIRURGIE Exérèse (R0) des métas hépatiques Chimiothérapie CIA (n=1) CIA + CIV (n=2) CIV (n=2)

R Chimio Systémique Etude FFCD 9002 - ACHBTH - AURC FUFOL n = 81 1990 - 2001 Pas de chimiothérapie n = 82 R SSR ns 45 mois 62 mois FUFOL n = 81 Objectif : Récidive moins 20% Onze années pour 173 / 200 prévus… Portier G. ASCO 2002

R Chimio Systémique Etude EORTC - NCI CTG - GIVIO FUFOL n = 62 Pas de chimiothérapie n = 66 R 43 mois 53 mois SSR ns FUFOL n = 62 Objectif : SG > Fermeture prématurée faute de recrutement… Langer B. ASCO 2002

CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE pas d’étude randomisée publiée En cours : EORTC 40983-FFCD2000-02 Pas de chimiothérapie R CHIRURGIE Chimiothérapie Exérèse (R0) des métas hépatiques résécables

CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE recommandations : Et/ou Absence de plusieurs Critères carcinologiques péjoratifs Résécabilité : « évidente » (type I) Hépatectomie conventionnelle max 4 segments Foie restant > 40% Métas : taille, nombre, bilobaires envahissement biliaire ou vasculaire…

CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE recommandations : Et/ou Absence de plusieurs Critères carcinologiques péjoratifs Résécabilité : « évidente » (type I) pas de chimiothérapie pré-opératoire Accord professionnel

CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE recommandations : Cas particulier : Métastase(s) synchrone(s) Non réséquée(s) dans le même temps que la tumeur recto-colique chimiothérapie d’intervalle à discuter Accord professionnel

CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE recommandations : Et Présence de plusieurs Critères carcinologiques péjoratifs Résécabilité : « difficile » (type II) Hépatectomie complexe Procédure difficile et/ou risquée Métas : taille, nombre, bilobaires envahissement biliaire ou vasculaire…

CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE recommandations : Et Présence de plusieurs Critères carcinologiques péjoratifs Résécabilité : « difficile » (type II) chimiothérapie pré-opératoire à discuter Accord professionnel

CONCLUSION La Chimiothérapie est un « Standard » Traitements (neo)adjuvants des CCR CONCLUSION La Chimiothérapie est un « Standard » dans les cancers coliques stades III (N+) La FFCD (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive) incite à poursuivre les essais: stade III: à venir: FOLFOX vs Xelox +/- Bevacizumab stade III à haut risque (N2): FOLFOX +/- CetuxiMab stade II: LV5FU2-CPT11 vs Surveillance (Petacc 4) Rectum (II & III): Chimio post-op (AERO R98) MH: . LV5FU2 vs FOLFIRI post op