Rein et Dysprotéinémies

Dysprotéinémies = Dysglobulinémies Prolifération d’un clone de cellules productrices d’Immunoglobulines Excès d’Ig monoclonale ou de l’un de ses fragments (ch. légères ou lourde) protéine monoclonale visible sous forme d’un pic à l’EPS Myélome multiple MGUS Maladie de Waldenström

Myélome malin Prolifération plasmocytaire monoclonale avec au médullogramme > 10% de plasmocytes dysmorphiques Sécrétion Ig monoclonale complète (IgG > IgA >> IgD) incomplète (ch. légères қ >λ) absente (MM non sécrétant)  dosage d’un pic à l’EPS Lésions osseuses ostéolytiques par activation des ostéoclastes Répression de la synthèse des autres Ig (dosage pondéral ) Filtration rénale des Chaînes légères ( détection par Protéinurie de Bence Jones = Propriété biochimique des ch. légères permettant leur détection dans les urines )

Electrophorèse des protéines sériques

Myélome malin et I rénale Classification de Salmon et Durie = masse tumorale Stade 1/3 selon Hb < ou > 10g/dl Ca < ou > 3 mmol/l taux du pic < 30g ou > 50g (IgA) < 50g ou > 70g (IgG) tx de protéinurie de Bence Jones < 4g ou > 12g/jour Lésions osseuses 0 ou >3 Stade a/b selon fonction rénale Atteinte rénale = 50% des MM Insuffisance rénale = facteur pronostique négatif de survie

Exemple de bilan d’un patient de 60 ans hospitalisé pour I rénale GR 3,7 M, Hb 10,2, GB 6700, Plaquettes 340 000 Na 139, K 4, Cl 102, Prot 82, Bicar 23, Urée 15, Créatinine 170, Calcémie 2,7; Phosphorémie 1,6 Phosphatases alcalines 290, gamma GT 50, bilirubine 5, TGO 25, TGP 35 EPS : Protidémie 82g/l, Albuminémie 38 g/l, élévation des gammaglobulines à 16g/l d’allure monoclonale IEPS : anomalie monoclonale migrant en gamma, de nature IgG kappa mesurée à 5,3g/l Dosage pondéral des Ig : ↑ IgG 6g/l, ↓ IgA 1g/l, ↓ IgM 0,9g/l (répression clonale) Dosage sériques chaînes légères: chaînes қ 3N, chaînes λ N, ratio kappa /lambda augmenté PBJ : positive EPU: présence d’une anomalie monoclonale, protéinurie mixte à prédominance tubulaire IEPU: présence de chaînes légères kappa monoclonales Dosage chaînes légères U

Exemple de bilan d’un patient avec un MM GR 3,7 M, Hb 10,2, GB 6700, Plaquettes 340 000 Na 139, K 4, Cl 102, Prot 82, Bicar 23, Urée 15, Créatinine 170, Calcémie 2, 72, Phosphorémie 1,6 Phosphatases alcalines 290, gamma GT 60, bilirubine 5, TGO 25, TGP 35, LDH 580 EPS : Protidémie 82g/l, Albuminémie 38 g/l, élévation des gammaglobulines à 16g/l d’allure monoclonale = PIC +gamma IEPS : anomalie monoclonale migrant en gamma, de nature IgG kappa mesurée à 5,3g/l = PIC Dosage pondéral des Ig : ↑ IgG 6g/l, ↓ IgA 1g/l, ↓ IgM 0,9g/l pas un élément de surveillance Dosage sériques chaînes légères: chaînes қ 3N, chaînes λ N, ratio kappa /lambda augmenté PBJ : 5g/l EPU protéinurie mixte à prédominance tubulaire, présence d’une anomalie monoclonale IEPU: présence de chaînes légères kappa monoclonales Dosage chaînes légères urinaires:chaînes қ 4N, chaînes λ N, ratio kappa /lambda augmenté

MGUS = Monoclonal Gammapathy of Undetermined Signification Plasmocytose < 10% Ø lésions osseuses Pic modeste Évolution vers MM = 10%

Maladie de Waldenström Prolifération lympho-plasmocytaire clonale Synthèse IgM monoclonale Hyperprotidémie sévère fréquente avec pfs Sd d’hyperviscosité (troubles visuels, confusion, coma, Sd hémorragique…)

Types de néphropathies associées au dysprotéinémies Tubulopathie myélomateuse +++ Insuffisance rénale fonctionnelle / Hypercalcémie Syndrome de Fanconi Amylose AL MIDD = Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease = M.de Randall GN immunotactoïde Cryoglobulinémie type 1 Infiltration rénale par cellules plasmocytaires ou lymphoplasmocytaires Sd de lyse (rare)

Juste une mise au point…. La protéine de Tamm Horsfall est une protéine synthétisée dans la branche ascendante l’anse de Henlé Son rôle est notamment l’inhibition de la formation de cristaux Quand elle se polymérise la protéine de TH forme alors des cylindres qui englobent les GR, GB, ….et les ch. Légères La polymérisation de TH est favorisée par un pH urinaire acide, une hypercalcémie ou des urines concentrées

Tubulopathie myélomateuse  Atteinte Tube contourné distal et collecteur par chaînes légères filtrées librement (PM 22 kDa) : Précipitation intra-tubulaire de cylindres associant les ch. légères et la protéine de Tamm-Horsfall 2. Toxicité tubulaire propre des ch légères Conséquences Obstruction tubulaire liés aux cylindres + réaction inflammatoire tubulaire giganto-cellulaire Nécrose tubulaire Néphrite interstitielle  I rénale aigue tubulo-interstielle secondaire à toxicité ch légères

Granulome giganto- cellulaire Cylindres et cristaux Intra luminaux

Tubulopathie myélomateuse Favorisée par : Nature de la ch. Légères affinité pour protéine Tamm-Horsefall point isoélectique (fixation à TH si point iso > 5,1) λ > κ concentration de ch légères dans tube distal (dépend du pic) Déshydratation +++ pH urinaire acide I rénale ( ↓ DFG = ↓débit tubulaire donc ↑concentration), Hypercalcémie iode, aminosides, médocs modifiant hémodynamique intra-rénale (AINS, IEC, ARA2)

Traitement de la Tubulopathie Traitement symptomatique : éviter conséquence de la filtration des ch légères Hydratation Alcalinisation Éviter diurétiques de l’anse +++ (acidification des U d’où précipitation de Tamm Horsfall) Echanges plasmatiques : aphérèse des ch légères (indication et efficacité en cours d’étude) Traitement spécifique : diminution de la production de chaînes légères (chimiothérapie…) Diurèse abondante, pH U >7

Juste une mise au point…. Le labstix détecte la présence d’albumine dans les urines Il sera donc négatif dans un MM avec tubulopathie myélomateuse isolée L’existence d’une protéinurie au labstix doit vous faire rechercher une autre atteinte rénale (glomérulaire)!

Hypercalcémie Secondaire à l’Ostéolyse Fréquente (30%) I rénale fonctionnelle par vasoconstriction rénale secondaire à l’hyper Ca Par déshydratation hypercalcémie hypercalciurie  ↑ natriurèse diabète insipide néphrogénique I rénale organique par dépôts calciques dans l’interstitium (nephrocalcinose), lithiases Favorise toxicité des chaînes légères en TTT symptomatique : réhydratation , CI diurétiques thiazidiques TTT de l’hypercalcémie : Biphosphonates, Corticoïdes  TTT spécifique du MM

Néphropathies liées à des dépôts d’Ig Dépôts organisés Fibrilles Amylose (GN fibrillaire non amyloïde) Microtubules Immunotactoïde = GOMMID (Glomerulonephritis with Organized Microtubular Monoclonal Immunoglobulin Deposits) Cryoglobulinémie type 1 Cristaux Sd de Fanconi Dépôts non organisés = granuleux = MIDD (Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease) Chaînes légères = LCDD Chaînes lourdes = HCDD

Néphropathies liées à des dépôts d’Ig Dépôts organisés Fibrilles Amylose (GN fibrillaire non amyloïde) Microtubules Immunotactoïde = GOMMID (Glomerulonephritis with Organized Microtubular Monoclonal Immunoglobulin Deposits) Cryoglobulinémie type 1 ou 2 Cristaux Sd de Fanconi Dépôts non organisés = granuleux = MIDD (Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease) Chaînes légères = LCDD Chaînes lourdes = HCDD

Amylose AL Quelques rappels sur l’amylose…. Amylose = dépôts de protéines sous forme organisée,fibrillaire, en feuillets β-plissés Protéines déposée peut être normale mais en quantité excessive, anormale (mutation)…. Amylose AL : dépôts de ch Légères = amylose Primitive AA : dépôts de protéine SAA = protéine impliquée dans l’inflammation = amylose secondaire étiologies : Rhumatismes inflammatoires (PR), MICI (Crohn), infections chroniques à pyogène (DDB, ostéite chronique), … ATTR : mutation de la transthyrétrine = familial Amylose à β-2 microglobuline : amylose du dialysé Caractéristiques histologique : rouge congo +, biréfringent en lumière polarisée

Aspect de feuillet β-plissés Biréfringence jaune-vert en lumière polarisée Rouge congo

Amylose AL 80% des amyloses Dépôts tissulaires de ch. Légères , le plus souvent de type λ Associé à dyscrasie plasmocytaire modérée (MGUS), LNH, Waldenström, rarement à MM vrai (10 -15%) Dépôts = systémiques Rein +++ SNP : canal carpien, neuropathie MI SNA : hypoTA orthostatique, gastroparésie, impuissance… S Digestif : hépatomégalie, splénomégalie, ulcères , malabsorption, macroglossie (pathognomonique) Peau : hématomes périorbitaires (en lunettes), infiltrat du derme Muscles : deltoïde (aspect pseudo athlétique) Poumon : épanchements pleuraux, arbre bronchique Cardiaques : cardiopathie restrictive par infiltration myocytaire, troubles conductifs par infiltration nodale… = Facteur de mortalité +++ (survie médiane sans TTT = 6 mois)

Amylose AL et REIN Organe le plus Fréquemment atteint (mais inconstant) Atteinte possible de touts les composants du néphron : Vaisseaux = constant épaississement de la média : ischémie rénale Glomérule = inconstant mésangium, membrane basale Protéinurie abondante (albuminurie), pfs Sd néphrotique Pas d’hématurie Tubules = rare acidose tubulaire distale, diabète insipide Interstitium = rare fibrose interstitielle

Amylose AL et REIN IRCT = 50% à 16 mois d’évolution sans TTT Atteinte rénale = facteur pronostique de survie Aspect échographique de  gros reins , hyperéchogènes =IRC à reins de taille conservée

Biopsie glandes salivaires accessoires

Biopsie rénale

Néphropathies liées à des dépôts d’Ig Dépôts organisés Fibrilles Amylose (GN fibrillaire non amyloïde) Microtubules Immunotactoïde = GOMMID (Glomerulonephritis with Organized Microtubular Monoclonal Immunoglobulin Deposits) Cryoglobulinémie type 1 Cristaux Sd de Fanconi Dépôts non organisés = granuleux = MIDD (Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease) Chaînes légères = LCDD Chaînes lourdes = HCDD

Cryoglobulinémie…quelques rappels Cryoglobulines = Immunoglobulines qui précipitent au froid Type 1 : Ig monoclonale (MM, Waldenström) Type 2 : IgM monoclonale dirigée contre une IgG polyclonale (Hépatite C) = cryo mixte essentielle Type 3 Ig M et IgG polyclonales (maladies inflammatoires chroniques, VHC, lymphomes,…) Cryoglobulinémie = Dépôts de complexes immuns circulants composés de la cryoglobuline dans vaisseaux de petit et moyen calibre = vascularite AEG PEAU (purpura, ulcères) NERFS (mononévrites) ARTICULATIONS (arthralgies/arthrites) T DIGESTIF(hémorragies digestives) REIN: GN membrano-proliférative avec thrombi intra capillaires de cryo

Micro-thrombi capillaire de cryoglobuline

Néphropathies liées à des dépôts d’Ig Dépôts organisés Fibrilles Amylose (GN fibrillaire non amyloïde) Microtubules Immunotactoïde = GOMMID (Glomerulonephritis with Organized Microtubular Monoclonal Immunoglobulin Deposits) Cryoglobulinémie type 1 ou 2 Cristaux Sd de Fanconi Dépôts non organisés = granuleux = MIDD (Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease) Chaînes légères = LCDD Chaînes lourdes = HCDD

Syndrome de Fanconi Tubulopathie proximale associée au MM Secondaire à réabsorption des ch légères filtrées absence de dégradation lysosomiale = Accumulation intra-cellulaire sous formes de cristaux Entraîne une dysfonction tubulaire proximale ± sévère Glycosurie normoglycémique Phosphaturie (csq osseuse = ostéomalacie) Amino-acidurie Acidose tubulaire proximale/ bicarbonaturie Hypokaliémie Peut précéder de x années les autres atteintes du MM Peut aggraver tubulopathie myélomateuse distale en ↓réabsorption ch filtrées

Néphropathies liées à des dépôts d’Ig Dépôts organisés Fibrilles Amylose (GN fibrillaire non amyloïde) Microtubules Immunotactoïde = GOMMID (Glomerulonephritis with Organized Microtubular Monoclonal Immunoglobulin Deposits) Cryoglobulinémie type 1 ou 2 Cristaux Sd de Fanconi Dépôts non organisés = granuleux = MIDD (Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease) Chaînes légères = LCDD Chaînes lourdes = HCDD

MIDD = monoclonal Ig deposition disease Dépôts de ch légères (LCDD ) ou lourdes (HCDD) ou les 2 Non organisés, Non fibrillaire Associé à MM dans 50% des cas (≠ amylose), MGUS, LNH Atteinte rénale = constante (≠ amylose) Protéinurie Hématurie (≠ amylose) IRénale parfois rapidement progressive Histologie : dépôts tubulaires ≈ 100% et glomérulaires Ifluo avec AC anti λ,қ (ch légères) ou μ,α,γ (ch lourdes) Atteinte extra rénale = cœur, foie, SN

GLOMERULES

TUBES

Autres causes d’IRénale… Infiltration rénale par cellules tumorale Sd de lyse secondaire à chimiothérapie avec Hyperuricémie hyperphosphatémie avec hypocalcémie augmentation du taux des LDH hyper kaliémie insuffisance rénale aiguë par précipitation de cristaux (urates, phosphates de calcium) responsable d’une obstruction tubulaire

PAUSE